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一、工艺设计阶段（一）、磺胺背景资料1、发展历程: 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到了控制。同时它的作用机制的阐明为药物研究提供了新的思路代谢拮抗。 早在1908年，磺胺就被合成，但当时仅作为合成偶氮染料的中间体，无人注意到它的医疗价值。直到1932年domagk发现了百浪多息，可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一病例，引起了世界范围的极大兴趣。 令人奇怪的是“百浪多息”只有在体内才能杀死链球菌，而在试管内则不能。而由于乙酰化是体内代谢的常见反应，因此推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用。然后证明磺胺在体内外均有抑菌作用。从此之后，磺胺名字很快在医疗界广泛传播开来；磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。 1937年制出“磺胺吡啶”，1939年制出“磺胺噻唑”，1941年制出了“磺胺嘧啶”至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物，并有20余种作为合成抗菌药在临床上使用。 磺胺类药物在细菌性传染的化学治疗上，有卓越的功效。它的发现以及随之而来的一系列新的磺胺药物合成上的研究成果，是医疗事业上一件有极重要意义的事。人类依靠了磺胺类药物，在与病菌作战中，取得过空前的胜利。许多严重的危机人们生命安全的疾病，诸如产褥热、丹毒、猩红热、败血症以及肺炎、骨髓炎、流行性脑膜炎、细菌性痢疾和各种创伤传染及眼耳鼻喉等的化脓性传染等，都纷纷低头；它的治疗功效，在化学治疗学上，写下了光辉的一页。2、磺胺（对氨基苯磺酰胺） 【结构式】： 【化学名】 对氨基苯磺酰胺 【中文通用名称】 磺胺 【英文通用名称】 Sulfanilamide 【其他名称】 磺酰胺、对苯胺磺酰胺、对磺酰胺苯胺。 【性状】 从乙醇水溶液中析出者为白色叶片状结晶或结晶性粉末，无臭，味先微苦而后甜，遇光变色。相对分子质量172.22。相对密度1.08。熔点165166。不溶于苯、乙醚、氯仿，溶于水(g/l)： 10时2.6、25时7.5、40时 17.0、60时40.0、100时477，也溶于乙 醇，每 37ml乙醇可溶1g，每5ml丙酮可溶1g，溶于甘油、丙二醇，溶于盐及氢氧化钠(钾)溶液，磺胺水溶液石蕊试纸呈中性。 【药物功效】 本品为磺胺类药物中毒性较低者，对婴儿、妊妇、产妇及月经期间均可应用，但不得大量服用。对溶血性链球菌感染(丹毒、产褥热、扁桃腺炎)、尿道感染(淋病)等均有效;也是合成其他磺胺类药物的中间体(如磺胺脒、磺胺甲嘧啶及磺胺甲氧嗪等)。现在磺胺药物用的很少，主要用于降糖和利尿。与抗菌增效剂联用制成复方新诺明，抗菌效果增强十倍至几十倍。 【药理作用】 属于广谱慢效抑菌药，通过干扰敏感的叶酸代谢而抑制其生长繁殖。该类药物与对氨苯甲酸发生竞增争性抑制所致，对氨苯甲酸是对磺胺类药物敏感的细菌合成叶酸的必须物质，有了叶酸才能逐步合成核酸，直至综合成核蛋白，以保证细菌的生长繁殖。细菌在利用对氨苯甲酸合成叶酸的过程中，对氨苯甲酸需要与细菌体内二氢叶酸合成酶相结合。磺胺类药物因化学结构与对氨苯甲酸相似，故亦能与细菌利用对氨苯甲酸的此种酶相结合，于是发生争夺细菌的这种酶，以致细菌不能利用对氨苯甲酸合成叶酸，导致核蛋白不能合成。菌在利用对氨苯甲酸合成叶酸的过程中，对氨苯甲酸需要与细菌体内二氢叶酸合成酶相结合。磺胺类药物因化学结构与对氨苯甲酸相似，故亦能与细菌利用对氨苯甲酸的此种酶相结合，于是发生争夺细菌的这种酶，以致细菌不能利用对氨苯甲酸合成叶酸，导致核蛋白不能合成。（二）、实验目的1、基本掌握制备磺胺药的原理和方法2、简要掌握药物合成中注意的问题和工艺考察3、综合考虑实验过程中的影响因素，优化实验4、学会从各方面查阅和收集资料，确立最佳方案5、锻炼自己的实验操作能力（三）、合成方案1、合成的工艺路线选择 路线1：由乙酰苯胺制得：经典反应以苯胺为原料，经过乙酰化、氯磺化、氨解、水解路线2：采用二苯脲作为起始原料的路线,该路线经氯磺化,氨化 ,水解三步反应制得 .2、 合成的工艺路线比较路线一路线二优点1.反应条件温和，能源消耗低；2.反应时间短。1.操作步骤少2.收率好（总收率45%-50%）3.原料易得，廉价。（尿素保护氨基）缺点1.酰化试剂为醋酸酐，属于易制毒用品，受管制2.操作步骤多1.第一步要通入氮气保护，对设备及操作要求较高。2.反应时间长，能耗高3、 合成的工艺路线确定及合成方案合成的工艺路线确定：根据上述对比，选择路线1。合成方案：（四）、工艺条件的考察1、影响因素、水平1）.确定工艺的影响因素、水平 根据已有工艺路线，在氯磺化过程中考察温度、原料配比（氯磺化反应过程中加入氯化钠有利于对乙酰氨基苯磺酰氯的生成）、反应时间 对该步反应的影响。2） .因素水平表 因素ABC原料配比n（乙酰苯胺）：n（氯磺酸）：n（氯化钠）反应温度（）反应时间（min）11:4.0:0.2752021:4.3:0.4804031:4.6:0.685602、 正交试验表3、 正交方案试验表 实验号水平组合原料配比n（乙酰苯胺）：n（氯磺酸）：n（氯化钠）反应温度（）反应时间（min）产率ABC1A1B1C11:4.0:0.275202A1B2C21:4.0:0.280403A1B3C31:4.0:0.285604A2B1C21: 4.3:0.475405A2B2C31: 4.3:0.480606A2B3C11: 4.3:0.485207A3B1C31:4.6:0.675608A3B2C11:4.6:0.680209A3B3C21:4.6:0.68540（5） 、试剂及装置1、主要试剂、中间产物及产物的物理常数1、硝基苯、苯胺遇明火、高热会燃烧、爆炸。醋酸酐易燃。有腐蚀性。勿接触皮肤或眼睛，以防引起损伤。有催泪性。2、乙酰苯胺遇明火、高热可燃。受高热分解，产生有毒的氮氧化物。3、氯磺酸 蒸气对粘膜和呼吸道有明显刺激作用，助燃，具强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。2、 装置 氯磺化装置 回流水解装置（6） 、注意事项1、苯胺极毒，谨防与皮肤接触或吸入蒸气。若不慎触及皮肤，应立即先用大量水冲洗，再用肥皂、温水洗涤。2、反应液冷却后，会立即析出固体，沾在瓶壁不易处理，故需趁热倒出。在不断搅拌下倒入冷水，可以防止结成大块，以利于除去过量的醋酸及未作用的苯胺（可以形成苯胺醋酸盐而溶于水） 3、氯磺酸与乙酰苯胺的反应相当激烈，将乙酰苯胺凝结成块状，可以使反应缓和进行。若在瓶壁上有水珠产生，需以滤纸将水珠吸去。 4、氯磺酸对皮肤和衣服有较强的腐蚀性，暴露在空气中会放出大量的氯化氢气体，故使用时需加小心，反应中仪器及药品需十分干燥，含氯磺酸的废液不可直接倒入水槽，而应倒入废液缸中。5、气体吸收装置的导气管末端与接受器水面接近，但绝不能插入水中，否则水倒吸后会与氯磺酸发生猛烈反应，造成爆炸事故！6、乙酰苯胺逐渐溶解，且有氯化氢放出。反应可能进行得很剧烈，必要时浸入冰浴中。 7、加入速度应该缓慢，同时搅拌，以免局部过热，而使乙酰氨基苯磺酰胺分解。8、 本实验中，溶液PH值的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。（七）、参考文献 1、河北师范大学学报（自然科学版）第29卷第1期，2005年1月（1.河北师范大学 化学学院，河北 石家庄 050091；2.石家庄职业技术学院 化工系，河北 石家庄 050081）。 二、试验阶段（一）、实验步骤时间实验步骤现象第一天称取5g干燥的乙酰苯胺于250ml干燥的三颈烧瓶中，再在分液漏斗中加入20ml氯磺酸，按图装好仪器。开启水泵，减压抽气。在冷水浴中将20ml氯磺酸慢慢加入烧瓶，产生大量HCL气体产生，滴加完毕，乙酰苯胺溶解消失，水浴加热1520min(80摄氏度）。乙酰苯胺溶解消失，有大量白烟生成第二天第三天第四天第一天打开安全阀，连通大气，依次用冷水、冰水冷却烧瓶。将冷却液转移到滴液漏斗，在烧瓶中加100g碎冰块，再按装置图装好仪器，烧瓶外用冰水冷却，开启水泵将反应液滴入烧瓶（约15分钟），抽滤产生大量沉淀第二天第三天第四天第一天将自制的对乙酰氨基苯磺酰氯转入50ml烧杯中，在搅拌下慢慢加入15ml浓氨水(28)，立即开始放热反应，氨水加完后继续搅拌10分钟，生成糊状物第二天第三天第四天第一天调节ph到1-2，在,70摄氏度加热回流10分钟并不断搅拌白色沉淀消失第二天第三天第四天第一天调节ph到8左右，冷却，抽滤，用冷水洗涤，抽干，得对乙酰氨基苯磺酰胺粗品有大量白色针状结晶生成第二天第三天第四天（二）、实验安排实验点水平组合原料配比n（乙酰苯胺）：n（氯磺酸）：n（氯化钠）反应温度（反应时间（min）产率1A1B1C11:4.0:0.275405A2B2C31: 4.3:0.480609A3B3C21:4.6:0.685404A2B1C21: 4.3:0.47540（三）、产物定性定量方法1.定性分析方法：紫外吸收光谱：紫外最大吸收波长在257nm和313nm处。 TLC：在氯仿、正丁醇、石油醚（1：1：1）系统为展开剂时，Rf值为0.34 2.定量分析方法：.亚硝酸钠滴定法：取药品约.，精密称定，根据永停滴定法，用亚硝酸钠滴定液（0.1l）滴定，每亚硝酸钠滴定液相当于17.22mg的磺胺。 2.高效液相色谱法：固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为乙腈-0.3%的醋酸铵（20:80），以自身为对照，利用外标法测其波长。3. 熔点测定 产品熔程159167
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