人工绝经后雌激素补充治疗原则-张绍芬.docx

人工绝经后雌激素补充治疗原则 张绍芬 复旦大学附属妇产科医院 内容提要 无论是恶性肿瘤患者因根治性手术切除了卵巢或通过放、化疗导致卵巢组织破坏而功能衰竭；或者是良性疾病患者因疾病严重，病灶弥漫，卵巢被广泛破坏而不得已切除，所导致的人工绝经均严重影响妇女的生活质量。人工绝经后雌激素补充治疗可以改善血管舒缩症状与泌尿生殖道萎缩症状，预防骨质疏松和心血管疾病，从而提高生活质量。根据疾病的性质，合理掌握HRT适应证、禁忌证和慎用情况，权衡利弊、低剂量、个体化应用，采用多学科协作管理，注意随访及监护并与其他健康措施联合使用，人工绝经妇女可以从HRT中获得最大益处并使风险降到最低。单用雌激素是人工绝经患者HRT的核心环节；视个体特点，有时雌、孕激素连续联合应用也是一种必要的选择。 概论围绝经期妇女健康是重要的公共健康问题。据统计，在占我国总人口约11的40 59 岁的女性中，50以上存在绝经相关症状或疾病，包括潮热盗汗、失眠、烦躁、阴道干燥、性交疼痛及骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆等。已经认识到围绝经期与绝经后期激素补充治疗是此期综合治疗策略的重要组成部分，可明显改善此期患者的生活质量。除自然绝经的女性外，我国还有不少因妇科疾病尤其是妇科恶性肿瘤通过手术或放、化疗导致人工绝经的患者，其中不乏较年轻的女性，她们的绝经症状往往更加严重，她们的生活质量同样值得关注。如何对人工绝经的患者正确地个体化地行施雌激素补充治疗，改善其生活质量，且不增加疾病的复发，不降低肿瘤患者的总生存期，同样也是值得我们重视和深入研究的重要健康问题。一、 有关绝经名词的定义与人工绝经世界卫生组织人类生殖特别规划委员会于1994年6月14日-17日在日内瓦召开有关90年代绝经研究进展的会议，推荐有关绝经名词的定义：1.自然绝经(natural menopause)：指卵巢内卵泡用尽，或剩余的卵泡对促性腺激素丧失反应, 不再发育分泌雌激素而刺激内膜生长,月经永久停止来潮。绝经年龄取决于卵巢内的卵泡数。从胎儿晚期开始卵泡逐渐减少，经妇女生殖期到卵泡用尽或对促性腺激素丧失反应即绝经。追朔最终月经（ final menstrual period,FMP）确实发生在一年或更长的时间以前，方可认为是绝经。2.围绝经期(perimenopause)：指40岁左右任何时期开始出现接近绝经的内分泌学、生物学与临床特征时起至绝经后 12 个月内。 建议停用“更年期”避免混淆。3.绝经过渡期(menopause transition)：指月经开始改变至最终月经前的阶段。4.绝经前期(premenopause)：过去用于绝经前一或二年，现推荐为绝经前整个生育期。5.绝经后期(postmenopause)：指最终月经后的时期。6.过早绝经(premature menopause)：现一般均用40岁作为界限，40岁前绝经为过早绝经。判定过早绝经或闭经可测定FSH及雌二醇水平， FSH 40miu/ml及雌二醇150Pmol/l为绝经。7.人工绝经(induced menopause)：指手术切除双侧卵巢(同时切除或不切除子宫)或有其它停止卵巢功能的方法如化疗、放疗等。单独切除子宫而保留双侧卵巢者，不作为人工绝经；切除子宫而保留一侧卵巢者亦不能列为人工绝经，因一侧卵巢仍有功能。没有月经，什么时候算绝经，需要根据临床表现与激素测定。二、 人工绝经患者的内分泌变化与临床表现自然绝经是卵巢功能衰退走向衰竭，女性一般都经历由绝经过渡期至绝经的自然过程，即使在绝经后早期，卵巢间质细胞与肾上腺仍能分泌一定量的雄激素，绝经后晚期随增龄与衰老过程，雄激素水平下降。与自然绝经不同，人工绝经尤其是手术绝经，由于卵巢的切除，卵巢分泌性激素的功能完全丧失，往往在术后迅速产生绝经症状，对于较年轻的女性尤为突出。对于使用放、化疗导致人工绝经者也同样因卵巢功能的破坏而导致明显的绝经症状。测定FSH及雌二醇水平， FSH 40miu/ml及雌二醇150Pmol/l 。人工绝经导致卵巢及全身内分泌失衡和雌激素缺乏，可以产生一系列绝经相关的问题或疾病。主要包括血管舒缩症状如潮热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等；泌尿生殖道萎缩症状如尿频、尿痛、性交痛等，尤其当阴道经过放射治疗时，可产生阴部挛缩，使症状更加重；还有骨关节痛、骨量下降、骨质疏松等。远期主要是绝经后骨质疏松性骨折、心血管疾病及老年痴呆症风险增加。这些问题和疾病常比自然绝经引起者更严重。临床需要手术切除卵巢或需放、化疗治疗的主要为妇科恶性肿瘤患者，如卵巢癌、子宫内膜腺癌及子宫颈癌等。由于近年来妇科恶性肿瘤呈年轻化趋势，绝经前患者乃至绝经后早期的患者人工绝经后均会出现上述一系列症状，严重影响患者的生存质量。子宫内膜异位症虽然是一种良性疾病，但近来发病率增加，由于其复发率高，一些患者由于病情久治未缓解而最后作了根治性手术，对因内异症行手术绝经患者的生活质量同样值得我们关注。 三、人工绝经后雌激素补充治疗的益处与风险激素补充治疗（HRT）是当机体缺乏性激素，并因此发生或将会发生健康问题时外源性地给予具有性激素活性的药物，以纠正与性激素不足有关的健康问题。激素治疗（Hormone Treatment,HT）是针对与绝经（包括人工绝经）相关健康问题的必要医疗措施。“HT”这一术语包括了雌激素、孕激素、联合疗法和替勃龙等各种激素治疗。雌激素是HRT的中心环节。 HRT已有半个多世纪的国内外临床应用的历史，近年来国际上大规模随机对照的临床研究，更从循证医学方面丰富了人们的认识。随着对WHI临床研究资料分层再分析，近期国际绝经协会、亚太更年期协会及我国中华医学会妇产科分会绝经学组均相继发表了新的立场观点，为HRT的临床应用作出了原则性的建议和意见。 激素治疗的益处：更年期症状 HRT仍然是对血管舒缩症状和雌激素缺乏引起的泌尿生殖道症状最有效的治疗方法。生活质量和性功能是治疗衰老时考虑的最关键的因素。使用个体化的HT（包括在需要时使用雄激素）既可以改善性功能也可以改善总的生活质量。 绝经后骨质疏松 为静静的杀手，流行病学调查显示，约 1/3的50 岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松;约 1/3的50岁以上的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨折。如发生髋部骨折则有约30的患者可能因并发症如静脉栓塞、感染等原因死亡;约30的患者可能致残，需在轮椅上度过终生；只有约三分之一的人能恢复到原来的功能状态。 HT可以降低所有骨质疏松相关性骨折的发生率，包括椎骨、髋骨骨折，甚至对骨折低风险发生率的病人也有效。 根据关于疗效、花费和安全性的最新资料，对绝经后妇女特别是小于60岁的妇女，HT可以作为适合的一线治疗来防止骨折风险增加和阻止过早绝经的妇女骨质丢失。不推荐单纯为了预防骨折而在60岁以上的人群中开始使用HT。心血管疾病 心血管疾病是导致绝经后妇女患病和死亡的主要原因。主要的初级预防方法（除了戒烟和控制饮食）有：减轻体重、降低血压、控制血糖和血脂。有证据表明，如果从绝经前后就开始使用HT并且长期持续（经常作为“机会窗口”被提到），可能有心血管保护作用。HT可以显著降低糖尿病的风险，并且通过改善胰岛素抵抗状态，对其他心血管疾病的风险因素如高血脂和代谢征也有效。其他的益处 HT对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘都有益。HT可以减少结肠癌的风险。最近，体内随机对照神经显像实验表明，在年轻女性和中年女性，脑功能受到卵巢功能的正常的变化的调节；卵巢激素的急速丧失会增加神经元细胞膜的破裂；卵巢功能的急速抑制与对记忆至关重要的脑区的激活功能下降有关。在绝经前后或在比较年轻的绝经后妇女中使用HT，可以降低阿尔茨海默病的风险。激素治疗的风险：乳腺癌 不同国家乳腺癌的发病率也不同。因此，现有的资料不一定具有普遍性。乳腺癌和绝经后激素治疗的相关程度仍有争论。乳房摄片密度基础值和乳腺癌发病风险有关。这不一定适用于由激素治疗引起的乳房摄片密度增加。联合雌孕激素治疗会引起乳房摄片密度的增加，这可能会妨碍对乳房摄片作出诊断性的解释。WHI针对平均年龄63岁的老年妇女的研究证实雌孕激素联合应用可增加乳腺癌的发生率，并发现5 年以上对乳腺癌发生的负面影响增加；但单用雌激素达7年不会增加乳腺癌发生危险，甚至稍有下降。中华医学会妇产科学分会绝经学组2009年发表的关于绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南，以下简称指南2009，也指出，雌激素/孕激素治疗达35年不会显著增加患者终生乳腺癌的发生危险； WHI研究雌孕激素联合治疗组证实，即使增加风险，其危险也是很小的（小于每年0.1%）。国际绝经学会也指出 “与合成孕激素相比，微粒化黄体酮和地屈孕酮联合口服或经皮吸收雌激素治疗4年以上甚至8年并不增加乳腺癌风险或降低其风险”， 表明不同药物选择对乳腺的作用和影响是不全相同的。子宫内膜癌 使用无对抗的雌激素会对子宫内膜产生剂量依赖性的刺激。有子宫的妇女需补充使用孕激素。雌孕激素连续联合治疗可以使子宫内膜增生和内膜癌的发病率比普通人更低一些。采用直接的宫内释放系统可能有更多的优点。低/极低剂量的雌孕激素治疗方案可以使子宫内膜刺激更小，出血也更少。血栓栓塞和心血管事件 和HT相关的严重的静脉血栓栓塞风险随着年龄增加（尽管60岁以前很小），并与肥胖和血栓形成倾向正相关。较晚使用标准剂量HT的人可能冠状动脉事件的风险会有短暂的轻度增加。中风的风险和年龄有关。在60岁以后HT可能会增加中风的风险。总之，HRT的安全性很大程度上依赖于年龄，小于60岁者安全性较高。在有明确指征的情况下使用，有很多潜在益处，而且风险很小。人工绝经的较年轻患者多是因妇科肿瘤尤其是恶性肿瘤不得已通过手术、放疗或化疗造成人工早绝经状态。随着恶性肿瘤的治疗学的长足发展，许多年轻患者有可能长期生存。是否能通过合理应用HRT提高妇科恶性肿瘤患者术后生活质量已经成为一个具有挑战性的课题。根据疾病的性质与循证医学的证据，针对不同患者进行个体化利益和风险的评估，确定能否使用HRT并重视必要的HRT过程中的医疗监护。这将使人工绝经患者明显改善生存质量，不增加复发风险，没有降低无进展生存期和总生存期的危险，从而获得最大利益而使风险降至最小。四、人工绝经后雌激素补充治疗的决策：适应证、禁忌证、慎用情况中华医学会妇产科学分会绝经学组2009年指南通过的绝经后HRT适应证为：1、绝经相关症状（A级推荐）；2、泌尿生殖道萎缩相关的问题（A级推荐）；3、有骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症（A级推荐）。对照手术切除双侧卵巢或化疗、放疗等停止卵巢功能导致的人工绝经患者基本上均具有以上3条适应证。2009年指南通过的HRT禁忌证为：1、已知或怀疑妊娠；2、原因不明的阴道出血；3、已知或怀疑患有乳腺癌；4、已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；5、患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；6、严重肝肾功能障碍；7、血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮；8、脑膜瘤（禁用孕激素）。以上8条禁忌证的列出是为了规避HRT的风险，使HRT应用更为安全。乳腺癌是雌激素依赖性肿瘤，应列为HRT的禁忌证。而对于第4条“已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤”，2009年指南在需要关注的问题中又有了具体的阐述，从而对因某些妇科恶性肿瘤手术或放、化疗导致人工绝经的患者尤其是较年轻的患者行使HRT，改善生活质量有了可能性。子宫内膜腺癌、宫颈腺癌、透明细胞癌是雌激素依赖性的；宫颈鳞癌、外阴癌是非雌激素依赖性的；雌激素补充治疗是否会影响肿瘤患者术后的复发和存活时间？2009年指南指出：目前，对妇科恶性肿瘤患者术后的激素补充治疗尚缺乏多中心、随机的、大样本、前瞻性的循证医学研究证据。总体原则应该持慎重态度，与患者充分沟通，知情选择。现有的临床研究资料可得出下列结论：1、卵巢癌术后应用HRT，多数临床报道无降低上皮性卵巢癌的无进展生存期和总生存期的危险。对于绝经相关症状严重的，可以根据患者的情况，权衡利弊个体化应用，以提高患者的生活质量。2、宫颈鳞状细胞癌术后HRT，没有降低无进展生存期和总生存期的危险，同时可能降低放疗后直肠、膀胱、阴道的副反应，改善绝经相关症状，提高生活质量。对宫颈腺癌手术后HRT尚缺乏相关研究，目前认为可参照子宫内膜癌处理。3、子宫内膜癌术后HRT，目前一些研究结果认为不会增加、期子宫内膜癌患者复发和死亡的危险，但在临床使用时要慎重，应该根据患者的具体情况、权衡利弊、个体化的选择治疗药物，缓解绝经相关症状，提高生活质量。2009年指南通过的HRT慎用情况：1、子宫肌瘤；2、子宫内膜异位症；3、子宫内膜增生史；4、尚未控制的糖尿病及严重高血压；5、有血栓形成倾向；6、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；7、乳腺良性疾病；8、乳腺癌家族史。慎用情况不等于禁用，更应加强监护以及多科的协作管理。对于糖尿病及高血压、有血栓形成倾向患者可采用经皮肤途径的HRT，避免肝脏的首过效应。 五、人工绝经后雌激素补充治疗启动时机、期限与个体化应用HRT的应用时机指南2009建议，对具有上述适应证的妇女，在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT，包括绝经过渡期及绝经后期。目前比较受到关注的一个新理念是“时间窗”或称“潛力治疗窗”。护士健康研究和WHI研究结果相比较后显示，对于没有心血管疾病的妇女，绝经后5年内开始HRT其心肌梗死的风险降低52%55%。2006、2007年发表的新的研究结果显示，WHI的研究人群中60岁以下者经单纯雌激素补充治疗（ERT）后减少50%冠状动脉钙化、显著降低冠状动脉风险34%，并显著降低所有小于60岁患者的总死亡率30%。对已患有冠状动脉疾病或有亚临床动脉粥样硬化的老年女性，在开始激素治疗的第一年中，冠状动脉事件增多（被称为“早期危害”）；而大量基础研究及流行病学资料提示女性冠状动脉粥样硬化斑块形成及钙化在60岁后明显增加，因此从绝经早期开始HRT治疗将更为安全，风险更低，获益更多，特别是对女性冠心病的保护作用。对于从未使用过HRT的60岁以上妇女，一般不推荐启动HRT。对于人工绝经的女性，尤其是较年轻的患者，同样主张早期应用。在经过利益和风险的评估并认为可以使用雌激素补充治疗后，即应及早开始HRT。从而改善绝经症状、减少骨丢失、改善血脂并获得心血管疾病的保护作用。HRT的期限HERS和WHI研究结果发表后的一段时期，国内外学者基本不主张长期应用HRT，认为长期( 4年)应用必须考虑有关疾病发生的相对危险性。但有很多临床病例资料显示， 如果一味限制使用HRT的期限，可能对确实需要长期激素治疗的患者带来不便，有些应用HRT很好地控制了植物神经紊乱症状、泌尿生殖道萎缩及骨密度降低导致的骨痛患者在停用HRT后症状出现反复，需要重新开始治疗。因此，在国际绝经协会及指南2009中均提到，应用HRT时，应个体化用药，且在综合考虑治疗目的和危险的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量，没有必要限制HRT的期限。应用HRT应至少每年进行一次个体化危险/受益评估，应根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，在受益大于危险时，即可继续给予HRT。对于人工绝经的女性，尤其是较年轻的患者，如果生活质量良好，通过评估认为受益大于危险时，目前并没有充分的证据必须限制HRT的期限。但对于因妇科恶性肿瘤手术或放、化疗的人工绝经患者，尤其是雌激素依赖性肿瘤，还应重点评估雌激素补充治疗对疾病本身的影响，注意对疾病预后、复发的影响。目前我国此类人群使用HRT者不多，还需开展循证医学研究，积累较多的样本以观察此类患者适合的使用期限。目前对此类患者HRT的使用、及使用期限还应取审慎态度。HRT的个体化应用HRT必须个体化量身定制。HRT的使用应该同个体的治疗目标、利益及风险一致。考虑因素包括：是否有子宫；年龄；卵巢功能衰退情况；风险因素-包括心血管危险因子(高血压,糖尿病,左室肥大,脂代谢紊乱,吸烟等) 、一级亲属患乳癌者、骨密度,骨折危险程度和症状等。对于人工绝经患者尤其应了解其病因及通过何种方式：手术、放疗或化疗导致绝经。是否已行全子宫及双附件切除或还保留子宫与卵巢。根据每个妇女的不同情况，制定个体化用药方案。对于有完整子宫的妇女，在应用雌激素时，应同时加用适量的孕激素以保护子宫内膜，可采用雌孕激素连续联合的治疗方案。对已行手术绝经并已切除子宫的妇女可仅采用雌激素补充疗法。当情绪、性功能明显受影响时，也可使用替勃龙用于各种原因导致的人工绝经。至少每半年应进行一次个体化危险/受益的评估，内容应包括体格检查、盆腔检查、病史更新、全身实验室检查（尤其是肝、肾功能、血脂等以及与症状相关的检查）和影像学检查，以及生活方式的讨论。对于因妇科肿瘤尤其是激素依赖性肿瘤致人工绝经患者，更应密切随访监护，酌情3个月或更短的时间即应进行评估，尤其注意自身疾病的变化情况，以获得最大的安全性。六、人工绝经后雌激素补充治疗药物、途径、剂量、方案的选择 根据我国指南2009及国际绝经学会（IMS）原则观点，重点阐述如下。药物与途径的选择 1、常用雌激素药物有口服途径、经皮途径、经阴道途径： 口服途径 使用方便。天然雌激素有戊酸雌二醇片（补佳乐，每片1mg），从植物中提取，其药理作用靶器官为雌激素生理作用器官；有研究显示，补佳乐用于人工绝经后雌激素补充治疗可有效缓解绝经相关近期症状，预防远期危害，预防骨质疏松和心血管疾病，提高生活质量。临床应用广泛，可用于卵巢功能不全、闭经、生殖器官发育幼稚、宫腔粘连、功血、更年期综合征、退乳及前列腺癌、辅助生殖技术等，为妇产科常用药物，合成的有尼尔雌醇片（国产，维尼安，每片1mg、2mg、5mg），推荐应用天然雌激素。 经皮途径 雌二醇皮贴（松奇贴，每日释放17雌二醇50g，每周更换一次，推荐使用1/2贴），雌二醇凝胶（每日经皮涂抹1.25g，含17-雌二醇0.75mg）。口服雌激素减少纤维蛋白溶解，非口服的雌激素和孕激素避开了肝脏的首过效应，因而对肝脏刺激较小，对代谢的影响小，因此在降低心血管和静脉血栓形成的风险方面较为有利。 经阴道途径雌三醇乳膏（欧维婷，每克含雌三醇1mg）；普罗雌烯阴道胶囊（更宝芬胶囊，每粒含普罗雌烯10mg）；普罗雌烯乳膏（更宝芬乳膏，每克含普罗雌烯10mg）；氯喹那多一普罗雌烯阴道片（可宝净片，每粒含普罗雌烯10mg和氯喹那多200mg）。雌激素经阴道给药，多用于治疗下泌尿生殖道局部低雌激素症状。在仅用于治疗外阴阴道症状时，可首选阴道局部用药，此时短期应用可不加用孕激素。普罗雌烯的作用特点是具有严格的局部作用，仅作用于阴道粘膜而不被其吸收，无全身雌激素作用。雌激素经阴道局部给药尤其适用于放疗导致的人工绝经，伴有严重的阴道萎缩、膀胱与直肠反应患者。 2、常用孕激素药物： 天然孕激素有黄体酮胶丸（琪宁，100mg/粒）；黄体酮胶囊（益马欣，50mg/粒）。合成孕激素包括孕酮和17羟孕酮衍生物：其中最接近天然孕酮的是地屈孕酮(达芙通，每片10mg)；较接近天然孕酮的是醋甲羟孕酮(安宫黄体酮，每片2mg)和甲地孕酮（妇宁片，每片1mg）。指南2009指出：单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处，需要加用孕激素的女性，尽可能选用对心血管系统无不良作用的孕激素（天然孕酮、地屈孕酮、屈螺酮）。 剂量的选择：使用最低有效剂量使用低于标准剂量的制剂可以使很大比例的患者维持生活质量。目前还缺乏关于使用低剂量对骨折风险和心血管相关性的长期资料。尽管减少骨质丢失的量和雌激素的剂量有关，但是对大多数妇女来说，使用低于标准剂量的制剂也可以对骨指数产生积极的影响。低/极低剂量的雌孕激素治疗方案可以使子宫内膜刺激更小，出血也更少。对于观察性队列研究的分析表明雌激素剂量较低时中风风险较小，特别是当绝经后不久便开始使用较低剂量雌激素时。另外，使用非口服治疗其风险性可能会更低。妇女HOPE研究中的低剂量成分同样可以改善绝经症状，提供适当的子宫内膜保护作用，对脂质、脂蛋白、凝血因子、糖代谢的改变有良好的作用。 循环中较低水平的孕激素如果对乳腺癌发生的风险有任何不利影响的话，也被认为较少。对人工绝经由于恶性肿瘤尤其是激素依赖性肿瘤引起者，低/极低剂量的雌孕激素治疗方案如有影响也被认为会更小。指南2009建议：可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如每日口服结合雌激素0.30.45mg或戊酸雌二醇0.5 1 mg、替勃龙1.25 mg、经皮每日释放17-雌二醇25g或等量制剂。方案的选择单用雌激素： 适用于已切除子宫的妇女。凡是有子宫的妇女均需雌孕激素联合使用以保护子宫内膜。 雌、孕激素周期序贯法：在使用雌激素基础上，每月加用孕激素1014天。一般停药7天后再使用下周期药物。方法同周期性应用克龄蒙或芬吗通。每周期有预期的计划性出血。适用于围绝经期及绝经后早期、年龄相对较轻、希望月经样定期出血的有子宫的妇女。对人工绝经患者即使有子宫存在，一般不强调月经样出血，故较少应用序贯法。 雌、孕激素连续联合法：每日均联合应用雌、孕激素，不停顿。目前药物有雌二醇屈螺酮片（安今益）、复方雌孕片（）（倍美罗）。一般适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后期有子宫的妇女。但在用药早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药6个月内。替勃龙为7-甲基异炔诺酮，是一种组织选择性雌激素活性调节剂（Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators，STEARs），在不同的组织器官上通过受体活化、酶调节和组织特异性代谢等作用，分别代谢成具有雌、孕、雄三种激素样作用的活性产物，满足不同组织器官的需求。由于替勃龙特殊的代谢活性，绝经后妇女使用时不需要另外加用孕激素保护子宫内膜，且由于有雄激素活性对情绪与性功能改善更有益。替勃龙每片剂量2.5mg,每天口服1/2片-1片，由美国默沙东公司（进口药，又称利维爱）及北京紫竹药业（国产药，又称紫竹爱维）生产。人工绝经患者主要为两种情况，一种是由于恶性肿瘤进行根治性手术同时切除卵巢而绝经或通过放、化疗导致卵巢功能破坏而绝经。还有一种情况是由于良性疾病如严重生殖道炎症致卵巢脓肿形成，卵巢被广泛破坏而无法保留；或内异症反复发作，卵巢病变广泛而无法保留，不得已行全子宫及双附件切除术而手术绝经。凡手术绝经患者因已切除子宫与卵巢，一般仅需补充雌激素如补佳乐0.5 1 mg/日或经皮每日释放17-雌二醇25g或替勃龙1.25 mg/日等。内异症患者根治性手术绝经后，可以行HRT，以改善生活质量。激素治疗时应根据患者症状，进行个体化治疗。2007年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组关于子宫内膜异位症的诊断与治疗规范中指出：即使子宫已被切除，如有残存内异症病灶，建议在雌激素治疗的同时应用孕激素，无残存病灶者也可只应用雌激素进行治疗，有条件时应监测雌二醇水平，使雌激素水平符合“两高一低”的原则，即高到不出现内异症症状和不复发，低到不引起骨质丢失。应采用雌、孕激素连续联合法，其作用可使内膜萎缩。对于放疗导致人工绝经患者，此时卵巢功能衰竭，子宫内膜也被破坏，可仅补充雌激素治疗。对于化疗导致的卵巢功能破坏与衰竭，如子宫内膜仍有功能，仍对性激素有反应，此时仍需雌孕激素补充治疗。由于对象主要为恶性肿瘤患者，对她们主要是通过补充雌激素，改善生活质量，并不强调月经样出血；因此，一般可不需采用序贯法，可用雌、孕激素连续联合法如安今益、倍美罗或替勃龙治疗。对于不同类型及不同分期的恶性妇科肿瘤，还应针对疾病不同特点，个体化治疗。对人工绝经患者而言，单用雌激素是HRT的核心环节；视个体特点，有时雌、孕激素连续联合应用也是一种必要的选择。补佳乐（戊酸雌二醇片，拜耳公司产品）是天然雌二醇的戊酸盐，具有雌二醇的药理作用，能促进和调节女性生殖器官和副性征的正常发育。来源于大豆的加工，与人体自身雌激素的结构相同。通过独特的微粒化和脂化，使得溶解更为迅速，吸收更好，对肝脏影响小，副反应更少，患者依从性好。补佳乐进入人体后，立即转换为雌二醇和戊酸，雌二醇按照人体自身典型途径进行代谢；戊酸代谢为二氧化碳和水，排出体外。补佳乐是人体理想的雌激素制剂，自上市以来在临床得到了广泛的应用。补佳乐可明显改善绝经患者血管舒缩性疾病（潮热），生殖泌尿道营养性疾病（外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁），以及精神性疾病（睡眠障碍，衰弱），还可用于宫颈黏液的改善。研究显示，绝经后妇女每日口服戊酸雌二醇1 m g 可达到调节血脂代谢, 降低血液黏稠度的作用, 从而达到预防动脉硬化、预防冠心病的目的。倍美罗是目前结合雌激素与醋酸甲羥孕酮联合的最低有效剂量雌孕合剂，每日口服1片，每片含0.3mgCEE/1.5mg MPA，该药品为美国辉瑞公司产品、现由众佳公司代理。该制剂来源于著名的HOPE与PAM循证医学研究的证据。HOPE(The Womens Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study，1995,82000,10) 研究设计为一项美国多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组2805例，为期2年。主要评价药物对血管舒缩和阴道萎缩症状、 骨骼(骨密度与骨量)、 闭经与子宫内膜出血、 子宫内膜增生的影响。根据不同配伍与剂量，共分为8组：CEE 0.625mg、CEE 0.45mg、CEE 0.3mg、CEE 0.625mg/d+MPA 2.5mg/d、CEE 0.45mg/d+MPA 2.5mg/d、CEE 0.45mg/d+MPA 1.5mg/d、CEE 0.30mg/d+MPA1.5mg/d（此即为倍美罗组）、安慰剂组。该研究证实最低剂量配伍的倍美罗组与其它剂量组相比，可有效缓解血管舒缩和阴道萎缩症状、通过提高骨密度与骨量而改善骨骼、 闭经率最高、子宫出血率最低、对子宫内膜增生影响最小，对乳房胀痛发生率最低。在HOPE基础上，此后开展了PAM(The Pan-Asia Menopause)研究。PAM是一项亚洲多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，1028例患者参加，为期6月；评价倍美罗对血管舒缩和阴道萎缩症状、各种与绝经相关的症状、脂肪及脂蛋白的代谢等事件的影响。共分4组：CEE 0.625mg/d+MPA 2.5mg/d 、CEE 0.45mg/d+MPA 1.5mg/d、CEE 0.30mg/d+MPA1.5mg/d（此为倍美罗组）、安慰剂组。研究结论与上述HOPE研究是一致的：最低剂量配伍的倍美罗可有效改善患者绝经症状，并增加患者依从性。安今益是拜耳医药公司的产品，于2005年9月28日获美国FDA批准，是2003年后全球第一个获得FDA批准的HT品牌。它的组合含17雌二醇 1mg，来源天然，与人体自身分泌的雌激素完全相同；含屈螺酮 2mg，药理学特性接近人体自身分泌的孕激素，独具抗盐皮质激素活性与抗雄激素活性。安今益为连续联合HT产品，每日1片，应连续应用。所含屈螺酮为一种独特的孕激素：1）它具有一般孕酮作用的特点，对子宫内膜保护及周期控制作用；2）它具有抗盐皮质激素活性，从而降低了一般孕酮具有的一些不利作用如水钠潴留、乳房胀痛、水肿、体重增加、某些经前期 症状等，可能有潜在降低心血管疾病风险的益处。3）它具有抗雄激素活性（通过封闭雄激素受体），可以改善痤疮与脂溢性皮炎。屈螺酮是具有醛固酮受体拮抗作用的孕激素，有潜在降低血压的作用。已有研究指出血压降低对绝经后妇女的影响，收缩压下降 10-12 mmHg、舒张压下降5-6 mmHg，可使中风风险降低 40%，冠心病风险降低 25%。以上可见安今益由于具有独特的孕激素活性，使其具有潜在的降低血压、降低心血管疾病风险的益处。国际绝经学会（2007）及我国绝经指南（2009）也都指出：新型孕激素（例如：屈螺酮）可以通过抗雄激素和抗盐皮质激素作用将孕激素的副作用降到最低。已有体外实验研究发现屈螺酮对乳腺细胞增殖作用低于一般合成的孕激素。国内外多项临床研究已证实低剂量天然E2+屈螺酮合剂安今益 可以快速和有效缓解更年期症状、提供可靠的内膜保护、很少引起出血、可预防绝经后骨质疏松、控制体重和体脂分布、并具有降低血压和潜在的减低心血管疾病风险的益处。参考文献1、 中华医学会妇产科学分会绝经学组.绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南(2009版).中华妇产科杂志,2010,45(8):635-6382、中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组子宫内膜异位症的诊断与治疗规范 中华妇产科杂志2007；42（9）645-648）3、 Board of the International Manopause Society，Pines A，Sturdee DW，et al. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. CLIMACTERIC, 2007,10:181-1944、Sturdee D.W and Pines A on behalf of the International Menopause Society Writing Group,Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. CLIMACTERIC, 2011,14:302-3205、Grostein F,Manson J E,Stampfer M J. Hormone Therapy and Coronary Heart Disease: The Role of Time since Menopause and Age at Hormone InitiationJ. J Womens Health,2006,15(1):35-446、Manson J E, Allison M A, Rossouw J E, et al. Estrogen Therapy and Coronary-Artery Calcification. N Engl J Med, 2007,356:2591-26027、Hsia J,Langer R D,Manson J E, et al. Conjugated Equine Estrogens and Coronary Heart Disease. Arch Intern Med,2006;166:357-3658、Rossouw J E,Prentice R L,Manson J E,et al. Postmenopausal Hormone Therapy and Risk of Cardiovascular Disease by Age and Years Since Menopause. JAMA, 2007;297(13):1465-14779、Picker JH,Yeh IT,Wheelor JE et al.Endometrial effects of lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate:two year substudy results.Fertil Steril ,2003;80(5)1234-124010、MacMahon S. J Hypertens Suppl 1996;14:S39-S46章节测试题选择题（单选题、五选一）1、中华医学会妇产科学分会绝经学组2009年通过的激素治疗适应证为：（ 5 ）（1）绝经相关症状 （2）泌尿生殖道萎缩相关的问题 （3）有骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症（4）绝经相关症状、泌尿生殖道萎缩相关的问题（5）绝经相关症状、泌尿生殖道萎缩相关的问题、有骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症2、中华医学会妇产科学分会绝经学组2009年指南建议：HRT可以考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如（2）（1） 每日口服戊酸雌二醇0.25 mg0.5 mg（2） 每日口服戊酸雌二醇0.5 mg 1 mg（3） 每日口服戊酸雌二醇1 mg 1.5 mg（4） 每日口服戊酸雌二醇1.5 mg2.0mg（5） 每日口服戊酸雌二醇2.0 mg 2.5mg3、以下（5）可确定为人工绝经（1）手术切除次全子宫（2）手术切除全子宫（3）手术切除全子宫及一侧卵巢（4）手术切除全子宫及一侧附件（5）手术切除全子宫及双侧附件推荐参考书目1、中华妇产科学 曹泽毅主编2、实用妇科内分泌学 于传鑫 李诵炫主编3、绝经内分泌与临床 张绍芬主编 陆湘云副主编