CT和MRI对慢性肝纤维化的研究进展4.doc

CT和MRI诊断肝纤维化的研究进展 2013届宁波进修班 俞建强肝纤维化是继发于各种慢性肝损害之后的组织修复反应。虽然发生机制各不相同，但肝纤维化形成的病理过程大致相仿，即慢性损伤引发持续性炎症反应，组织异常修复，胶原纤维沉积及纤维化形成。随着对肝纤维化机制的研究深入，目前有学者证实部分肝纤维化是可逆的1-3。肝纤维化精确的评估、分期以及临床早期诊断，对指导慢性肝病临床治疗及预后具有重要意义4。根据纤维化对肝结构破坏范围、程度和对肝微循环影响的大小划分为0-4期（S0S4）5：S0 期无纤维化；S1 期为汇管区纤维化扩大、局限窦周及小叶内纤维化；S2 期为汇管区周围纤维化、纤维间隔形成，小叶间隔保留；S3 期为纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4 期为早期肝硬化，肝内广泛纤维化致肝小叶结构紊乱6。肝活检组织病理学是临床诊断肝纤维化的金标准，但其是有创检查并有并发症的风险，患者不易接受；且不利于动态监测和疗效观察。因此无创性评估肝纤维化和肝硬化程度一直是医学界研究的热点。本文就CT、MRI 诊断肝纤维化的研究进展做一综述。 1 C T1.1 常规CT 一般通过肝脏形态学改变来对肝纤维化进行诊断，内容包括肝脏轮廓不规整、肝脏体积变化、肝叶比例失调、肝裂增宽、肝实质粗糙、密度不均匀及脾脏体积增大、门静脉或肝静脉系管径增宽等。上海市肝纤维化课题协作组7对肝纤维化肝脏形态改变研究结果表明，肝纤维化时肝表面呈波浪状改变、肝裂增宽、肝左叶上下径及体积指数增大，并见脾脏前后径或厚度增大、脾门胃底静脉曲张及腹水等；但其不能对早期肝纤维化进行准确分期，局限于区别最早期和晚期肝纤维化。关于肝脏体积及肝叶比例，多数研究结果8-14趋向于，肝左外叶及尾叶在肝纤维化早期绝对增大，晚期为相对增大；而肝右叶及方叶表现为早期轻度增大晚期明显缩小；总肝体积先增大后缩小。CT平扫能显示晚期肝硬化的形态学改变，如肝脏边缘呈波浪状、肝叶比例失调、肝裂增宽、肝实质密度不均匀、脾肿大、门静脉增粗及扩张等征象，同时也可显示脾门胃底静脉曲张、腹水等门静脉高压( portal hypertension，PHT) 的改变。但是CT平扫仅能在肝硬化肝脏大体形态发生变化后进行诊断，不能对肝纤维化程度进行分期，而且对早期肝硬化不敏感。Romero-Gomez等15建立了FibroCT定量评估肝纤维化的方法，采用计算机光学分析非对比剂增强CT图像定量评估了141例慢性丙型肝炎患者肝纤维化的程度。结果表明，FibroCT定量评估肝纤维化与病理有很高的相关性( r=0.69，P0.001) ，但随着肝纤维化分级增加，其准确性有待提高。CT增强扫描可观察肝脏密度变化和血管情况以及其他继发的改变，包括脾大、腹水、门静脉高压、侧支循环形成等，为临床诊断及治疗方案的制订提供较多的信息。Taura 等16发现肝纤维化分期越高则肝实质不均强化比例越高，4期肝纤维化与1、2、3 期以及正常肝实质密度之间有显著性差异，13期与正常肝之间无显著差异。PHT是慢性肝病重要的并发症且与慢性肝病的严重程度密切相关，因其早期影像学征象不典型而容易漏诊，如何及时发现PHT并加以干预非常重要。采用256排螺旋CT使用低对比剂剂量和低辐射剂量的扫描方案进行腹部动态增强扫描，在80kVp时门静脉显示效果明显优于120kVp，能够很好的评估门静脉高压及其侧支循环情况17，但CT增强扫描难以对早期肝纤维化进行定量测定。1.2 CT 灌注成像 近年来，CT灌注成像( CT perfusion，CTP) 正成为影像医学研究的热点。肝纤维化进程中存在明显的病理性血管生成与窦状间隙的重构，窦状内皮细胞功能失调，窦状间隙的毛细血管化，肝内血管阻力增加，门静脉高压形成，阻碍了肝纤维化的逆转与恢复18。肝脏血流灌注减少，可引起血流与肝细胞间的交换减少并最终导致肝损害，所以肝脏的血流动力学参数是判断其功能的重要指标之一。如何定量测量肝内血流的灌注量，对于准确了解肝脏的生理功能、病理变化及药物的代谢等具有重要意义。CTP能同时提供组织器官形态学和功能学方面的信息，使我们有可能在形态学变化之前发现肝脏弥漫性病变，在肝血流的研究与临床应用中已显示出独特的优势19。近年来的进一步研究20、21证实，肝脏CTP可以很好地反映肝脏血流动力学变化。CTP对肝纤维化研究的内容包括计算肝动脉灌注量（HAP）、门静脉灌注量（HPP）、总肝血流量（TLP）、肝脏灌注指数（HPI）、血流量（BF）、血容量（BV）及平均通过时间（MTT）等。杨保智等20通过64层螺旋CT灌注成像对肝纤维化进行研究,结果表明,64层螺旋CT灌注成像可以反映肝纤维化阶段的血流动力学改变，肝脏血流灌注的变化与病变的严重程度有关。Ronot 等22认为CTP能够鉴别轻度肝纤维化（S1）与中度肝纤维化（S2-S3），其中MTT 是最敏感的指标。但CTP也有其局限性:（1）检查范围不够大；(2)患者配合欠佳会造成灌注结果出现误差，甚至扫描失败；(3)放射性损伤。1.3 能谱CT 能谱CT是利用同一种物质在不同X线能量下具有不同的吸收能力来提供比常规CT更多的成像参数和信息，它不仅能显示形态学的改变,而且可以量化反映组织在能量学范畴的差异，提供诸多病灶的量化指标，丰富了诊断手段23，为CT研究肝纤维化提供了量化的手段。采用能谱CT对肝硬化的患者进行增强扫描后发现，肝硬化患者的标准碘浓度同健康人之间有明显差异，碘浓度的测定有望成为肝纤维化定量新参数24。能谱CT可行单能量成像更好地显示门静脉，从而有利于准确评估门静脉高压。目前关于能谱CT研究肝纤维化还很少，除了根据碘浓度图的数据可以鉴别肝纤维化外，其他的参数，如能谱曲线、有效原子序数等是否也能够定量研究肝纤维化，以及在能谱模式下，是否可以不借助对比剂即可检出肝纤维化等问题有待进一步研究。2MRIMRI由于无放射线损伤、高对比软组织分辨率及多种功能成像等优势，使其在临床诊断肝纤维化方面的应用价值越来越大25。 2.1 常规MRI 从肝脏形态学方面诊断肝纤维化与CT相似，但是与CT相比，MRI还可以显示肝实质形态呈网格状改变26。增强磁共振成像(MRI)主要通过引入不同类型的对比剂来增大病灶与背景的差异以显示病灶。目前常用对比剂主要有2种: 一种是非特异性细胞外液间隙对比剂，如钆喷酸葡胺( GdDTPA) ，它积聚于细胞外间隙，引起组织T1时间缩短，纤维化成分可表现为延迟强化;另一种是特异性对比剂，其中网状内皮细胞特异性对比剂如超顺磁性氧化铁( superparama ghetic ironoxide nanoparticles，SPIO) ，它可被肝组织中的巨噬细胞吞噬，造成局部磁场不均匀，使T2时间缩短，表现为正常肝组织信号显著降低，而纤维化的肝组织巨噬细胞数量减少，功能下降，因此肝实质的信号下降程度低于正常肝脏。有学者将上述两种对比剂联合运用，进行双增强MR成像( double contrasted MRI，DCMRI)，以区分正常肝脏与纤维化组织。Macarini 等27分别用MRI平扫、SPIO增强MRI、双增强MRI来检测肝损害，其敏感度分别为57.3%、67.6%和75%，特异度分别为20.5%、63.2%和73.5%。Aguirre 等28用DC-MRI检测出重度肝纤维化，并与正常肝脏或轻度肝纤维化鉴别的准确性达93%。但是SPIO因临床应用价值有限，而双增强成像操作复杂，不易被患者接受。2.2 DWI MR扩散加权成像(DWI)是对分子布朗运动非常敏感、能够无创性地反映活体组织生理、病理特点的一种影像技术，早期主要用于中枢神经系统29、30。随着相关技术及软件的开发，MR-DWI逐渐应用于肝纤维化及肝硬化的诊断中。张铁亮等30通过对不同b值下肝纤维化及正常组肝脏表观扩散系数(ADC)的测量，发现肝硬化时肝脏ADC值会减低，b=500s/mm2时诊断肝硬化的敏感性和特异性较b=1000s/mm2和800s/mm2时高。Lewin 等31研究发现，中重度纤维化患者肝脏ADC值低于轻度纤维化患者,以ADC值25kPa则肝纤维化已达到的F2或更高级，并发现剪切弹性模量31kPa可作为肝纤维化与肝硬化的分界。研究还发现，对于肝纤维化分级，剪切黏性的准确性不如剪切弹性模量。多数研究38、39认为，早期纤维化(F0F2)患者之间的硬度差别很小，并且组间有重叠，但是较晚期(F2F4)组间的硬度差别很大,而且组间的重叠很少。 和超声弹性成像相比，MRE有独特的技术优势,不受观察窗限制,不受患者体质影响，可以全方位观察整个肝脏的情况，没有操作者依赖性，显示出了良好的应用前景40，应用MRE评估肝纤维化较DWI 的可靠性更高41。2.5 磁共振灌注成像（PWI）能够提供肝脏不同病理状态的血流动力学信息，进行全肝灌注成像。Hagiwara 等42发现在严重肝纤维化( F3) 患者中，动脉血流量、动脉分数、分布容积和平均通过时间比轻、中度患者明显增加，而门静脉灌注随肝纤维化程度的增加而减少。分布容积指数对重度肝纤维化预测有较高的敏感度和特异度。PWI受到以下几方面因素影响: 心搏量、禁食状态、肝淤血、肝脏炎症、门静脉血流等。肝脏拥有复杂的双重血供和特殊的微循环结构，现有的MR肝脏灌注序列及分析软件均有不足之处，导致目前在临床的应用还不普遍。2.6 MR分子影像学 分子成像可对活体状态下的细胞和分子水平的变化进行定性和定量研究，其关键是找出疾病过程中的特定细胞或分子。在肝纤维化过程中，肝星状细胞( HSC) 受炎症刺激会转变为成胶原细胞，分泌大量胶原促进疾病进展。如果能标记胶原，就能定量诊断肝纤维化，如果能标记HSC并且对HSC细胞进行特异性干预，肝纤维化的治疗将成为可能。Polasek 等43采用胶原特异性探针( EP3533) 成功识别了肝纤维化动物模型的肝纤维化胶原成分。有学者44采用靶向纤连蛋白纤维蛋白复合体的十肽菌素环肽( CLT1) 标记纳米微球进行肝纤维化动物模型的靶向显像，研究得出该靶向对比剂能够精确检出肝纤维化并且对肝纤维化进行分期。目前肝纤维化的M 分子影像尚处于动物实验阶段，寻找肝纤维化时高度表达的特异性的分子将有利于提高显像的靶向性。总之，肝纤维化的早期诊断一直是MR的研究热点，诸多MR新技术如磁敏感成像(SWI) 、T1等也用于肝纤维化的定量诊断45。MR同CT相比能够发现更早期的肝纤维化。MR肝纤维化定量分析，很少采用对比剂，可以用于肾功能不全或者碘过敏者的检查。MR具有无辐射性，可以进行动态检测。3. 展 望综上所述，CT、MR以其无创性和可重复性好的特点，在评估肝纤维化方面的作用越来越受到重视。了解这些新技术的优缺点，有利于为不同情况的肝病患者选择最优的影像诊断方法。随着CT、MRI设备及技术的不断发展，将对肝纤维化及早期肝硬化的诊断发挥越来越重要的作用，为临床早诊断、早治疗提供更有价值的帮助。参考文献1.DESMET VJ ，OSKAMS T Cirrhosis reversal: a duel between dogmaand mythJ J Hepatol，2004，40( 5) : 860 867 2. 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