回顾陶瓷在医学上的应用.docx

回顾陶瓷在医学上的应用Maria Vallet-Regi2006年7月17日收稿, 2006年9月12日接收了第一次出版是在一种进步的文章网站2006年10月3日DOI: 10.1039/b610219k非常重要的生物材料需要提供给大量的临床治疗病人这已经成为一个现实。寻找可能的解决方案生产大量的适合骨修复或更换的材料。钙磷酸盐,生物玻璃, 生物玻璃陶瓷,以及有序的二氧化硅介孔材料,其他类型的材料,将从不同的角度回顾和研究他们作为替代材料，在骨修复和再生组织工程领域的潜在应用,以及作为药物输送系统的应用。概述了目前的成就,以及欠缺和不足。摘要：在20世纪末期，在临床应用上最流行的陶瓷材料是钙磷酸盐，玻璃和玻璃陶瓷,以及氧化铝、锆-碳合成的生物活性用途的惰性材料。在21世纪的头五年里,这个现状发生了显著变化。二氧化硅介孔材料的潜在用途使陶瓷基体对药物的吸附和随后的释放得以控制,总和上述二氧化硅基体的生物活性运行状况，开发这些材料在生物学领域的预期前景。另一方面,研究混合有机-无机材料的生物活性功能,也是最近的一项科学趋势，应该召回脊椎动物硬组织天然复合材料。 因此在实验室模拟实验，这样来模仿自然,尝试从不同的角度和尺度,即纳米结构、微观结构和宏观结构研究。同时，在一定范围内的陶瓷临床应用上可以设计和拟定成千上万的变化，一些陶瓷的临床应用他们已经广为人知,然而另一些相对较新的技术在临床领域却鲜为人知。例如,它是由疏松组织和有序的多孔介孔材料组成的有出色生物活性的玻璃，这样得到的一流玻璃结构是以表明活性剂为介质构成的，这些在实验室合成的玻璃就是“模板化玻璃”。还可以搜索合理的方法，结合最佳力学性能构成有机-无机杂化材料和出色生物活性的一流玻璃。所有这些创新只是开始。有很多方法,化学开辟了许多路径来探索在寻求更有效的骨头替代材料。关于陶瓷材料的临床应用,在某些情况下, 执业外科医生会要求它是密集的块,而在其他情况下更可取的是一块多孔的固体,在其他情况下, 又必需是一种粒状的,虽然这是最不可能。另一方面,当使用金属植入物时，在假肢表面覆盖一层陶瓷外套来改进假肢的性能，停止或者至少减少金属离子由金属植入物释放到人体内成为一种趋势，由于陶瓷层作为障碍物的影响。还应该提及的陶瓷材料，以注射形式进行, 应用于非侵入性手术。然而,无论外科医生怎么选择材料和应用方法,其植入总是导致炎症反应,且经常感染。因此,潜在的某些制药生物陶瓷基体用于骨骼和牙齿修复无疑是一个有价值的，值得考虑。陶瓷基体的另一个重要用途是用于生产组织工程的基质。陶瓷显然是最好的生物相容性功能材料，他们非常类似于许多自然界的硬组织。在骨头再生的各种可能性中,组织工程是一个很好的选择,骨头在体外修复,然后植入病人体内。组织工程技术一般需要使用支架,它作为初始细胞三维模板附件和随后的组织形成。在骨头再生的时候,支架必须促进成骨细胞增殖,它必须容易与骨头结合，且在降解过程开始前应该具有良好的力学性能。天然硬组织:骨骼和牙齿所有脊椎动物的骨骼和牙齿是天然的复合材料,其中一个无机固体成分是碳酸羟基磷灰石。它占总骨量的65%,剩下的质量由有机物和水。脊椎动物的骨头可以视为“活生物矿物”因为里面有细胞永久活动。成骨细胞的骨形成过程首先由特殊细胞合成和释放的类骨质蛋白质混合物,以I型胶原蛋白为主。随后控制磷酸钙的的沉积使类骨质矿化。成骨细胞仍然在被矿化阶段,向骨细胞发展不断维持骨头的形成活动。与此同时,另一种类型的细胞,破骨细胞,分解代谢骨头,破坏它。这个动态过程中骨头的形成和破坏占身体的发展阶段,保留其形状和一致性,万一骨折了可使其再生。它也构成了存储和搬运磷和钙的两个基本要素,这主要是储存在骨头里。牙齿骨骼表现出相似的特征,除了其外部表面涂层,牙釉质。牙釉质具有比骨头更多的无机物成分,达到90%,并且由很多大小和方向一样的柱状晶体生成。简单的说在骨骼，牙和牙釉质(有类似特征)之间结晶度和碳酸盐含量存在差异。所有这些特性用于不同的机械性能。事实上,在生物世界里牙釉质被认为是最耐药和最硬的材料。然而,与骨头相比,成年人的体内釉质没有细胞,因此无法再生;任何退化可能会变得不可逆转。没有修复或分解牙釉质的生物过程,证明需要生物相容性牙釉质材料修复腐烂牙齿。人造陶瓷钙磷酸盐,玻璃和玻璃陶瓷三个家庭取得了几个生物活性陶瓷材料的产品,将两个或更多的原料混合从而获得机械等级高的组件,比如在较短的时间内实现生物活性反应。尤其是钙磷酸盐与其他无机盐产生磷酸钙骨结合剂。这些类型的陶瓷的研究定义塑造方法和获得一个允许植入体所需的形状和大小,与给定的孔隙度,根据每个陶瓷植入的特定作用决定的。因此,如果验证的主要要求是在最短的时间内化学反应形成的纳米磷灰石的前身新形成的骨,有必要设计高度多孔的碎片,还必须包括一定程度的大孔隙,确保骨骼氧化和血管生成。然而,当设计陶瓷片时这些需求通常被丢弃。结果,化学反应只发生在外部表面的生物活性陶瓷制成的(如果)或它只是不会发生如果一件是一种惰性材料制成的,在这两种情况下,里面的部分仍然是一个坚实的庞然大物能够实现骨替换功能,但没有相关生物活性陶瓷再生的作用。惰性陶瓷通常是符合固体和密集的部分,因为没有再生功能可以期望从他们;这是,例如,氧化铝和氧化锆生产股骨头移植使用。可替代的磷灰石HA的生物活性行为可以通过引入一些替换结构来提高。磷灰石结构可以包含各种各样的离子,影响其阳离子和阴离子的型格。比如：生物磷灰石中的CO32-很有可能可以用PO43-（B型）或者OH-（A型）替换。在b型碳酸磷灰石中，通常以钙离子进入中立性一价阳离子（钠离子或钾离子）合并的位置。卡莱尔所进行的研究表明了硅在骨形成和矿化作用的重要性。作者报道在年轻小鼠和大鼠活体的骨头未钙化类骨质区域(活跃的钙化区域)中发现了硅元素。在这些领域发现硅含量0.5 wt %,表明硅在骨骼钙化过程中是一个重要的角色。此外,最高的硅基玻璃和生物活性玻璃陶瓷(和生物活性机制运行状况)显示硅并入磷灰石将会提高体内生物活性的性能。在模拟体液几小时后新磷灰石层表面形成生物活性硅基玻璃和玻璃陶瓷。硅烷醇基(颗粒)的形成以磷灰石的成核阶段作为催化剂，在这个动力学过程中硅元素的溶解率被认为是一个重要的角色。这些事件表明了将硅元素或硅酸盐与HA结构合并的想法。用硅元素取代羟磷灰石(SiHA)做有趣的生物陶瓷是生物活性的观点。在体外和体内实验证明改进生物活性行为不是替换磷灰石。生物活性的过程是一个表面的过程,这是由物质反应性增强。一种惰性材料生物相容性,但表面不反应将不会导致化学键与骨组织的结合。当硅元素或硅酸盐替代磷或磷酸盐的数量介于0.1和5%w时HA的反应性增加。体外模拟体液的研究中清楚地表明,在缺乏任何有机细胞成分,SiHA在其表面发展成一个新的类磷酸盐,其矿物成分与骨头非常相似。这种增强反应,发生在无机媒体,将导致一系列生理反应在细胞和组织的水平。不同的因素证明了无机反应性合理。从晶体结构的角度,硅四面体屈服变形和扭曲占据了羟基的位置,这可能降低磷灰石结构的稳定性,因此,增加反应性。从微观结构的角度来看,变化更加明显。晶界缺陷的起点是在体内条件下溶解。这和硅溶解率有密切的关系。特别是在SiHA三重连接处陶瓷与骨头的反应速率对重复反应和结果有重要作用。当合并SiO44离子进入晶格时硅元素屈服会有更好的生物活性。当有阴离子时，由于陶瓷表面电荷的减少了，因此SiO44的存在很重要。这种影响也可能部分由于生物反应的变更。衍射技术提供并入水晶硅晶格的证据,但硅效果明显表现为表面的过程。衍射研究表明SiO44并入晶格,由水沉淀的方法获得SiHA。另一方面,能谱分析研究显示边缘之间没有差异而且大量的微晶分布均匀。在多晶陶瓷中颗粒是由众多微晶组成。从水溶液SiHA降水过程中,钙磷酸盐微晶可能会成核第一没有SiO44离子进入晶格。硅主要是包含在随后的热处理,成立后的第一个核HA. 事实上, SiO44阴离子不容易融入HA结构,可以知道产量很低，可以在外面添加硅酸盐使其偏析。此外,当CO32阴离子作为中间体存在时，硅酸盐离子可取代磷灰石结构。在随后的热处理过程中,晶粒尺寸增加,将合并这些微晶硅颗粒表面。粉末衍射技术不能区分微晶的一粒一粒表面或体积。因此,当硅是合并时从多个微晶观察结构扭曲和障碍，统计收集结果和数据(体积和表面)。硅较高含量的表面区域将出现纹理成分梯度,并应考虑SiHA纹理的化学均匀性。在颗粒表面的硅微晶的解释重要的表面电荷减少,和大量的晶界缺陷由少量的硅。硅基有序介孔材料介孔材料构成的新一代材料表现出有序排列的不同几何形状的通道和空腔，由单位二氧化硅建立。孔隙大小是可变的(2nm Dp 50 nm),可以控制和修改,在合理的范围内,利用原位和非原位合成策略。著名的例子是2d-hexagonal(信号发生器p6毫米)MCM-41 SBA-15二氧化硅介孔材料和气孔大约2纳米到10纳米,分别和3维立方MCM-48密度(Ia3d)之间的孔隙大小2纳米和4纳米。通过组装分子获得不同范围的孔隙大小和几何形状的材料的可能性比那些表现出典型的微孔材料更高,如沸石。此外,吸收属性可以修改,因为毛孔壁,表现出高浓度的硅醇组的表面,可以携带不同的化学物种取决于分子的吸附(图1)。考虑到这些特点,自2001年以来介孔材料作为药物输送系统。图1：硅基介孔材料空隙的功能化,通过共缩合和快速合成。它是基于这些基质对分子的药理学的吸收,其次是一个潜在的控制释放。这项工作为医学研究打开了新的方向，来自一个介孔基对质药物释。介孔材料具有生物活性的行为。在这一点上,它值得回忆,在介孔材料和生物活性玻璃的表面有硅烷醇基(图2)。自1975年Hench等人的很多研究发现了生物玻璃,包括不同成分的玻璃和硅酸钙,显示体外生物活性。尽管磷灰石形成的机制尚未完全阐明,表面硅烷醇基团体的存在似乎是至关重要的。从这个意义上说,一些作者提出,硅醇组织作为成核点。然而,有更多的因素强制磷灰石形成,其中,有趣的是指出结构属性,即那些孔隙度。已经证明,孔隙的大小和体积之间与磷灰石的成核率存在直接关系。图2: 硅烷醇基组在硅基介孔材料壁上和硅玻璃表面。 考虑到上面的因素,似乎逻辑关注介孔二氧化硅,因为他们表现出较高的比表面积,高浓度的表面硅醇组、可行的孔隙大小(2 - 10 nm)和体积,也可以表现出生物活性的行为。从这个意义上讲,当生物活性测定三个众所周知的介孔材料,SBA-15 MCM-48 MCM-41,具有积极的响应。结构的作用和结构性能对于介孔材料在生物活性的行为是相当重要的。另外,磷灰石的形成可以修改和改进它的动力学性能。结合表面和气孔内成骨物质的引入，尽可能控制所需的时间积极响应 ,为设计新型介孔材料开辟新的期望，指向特定的医学应用(图3)。图三：磷灰石形成并分布在二氧化硅介孔材料的表面上。最终目标是在骨再生过程中的应用。有机-无机混合物骨头可以看作一种由一个有机组成部分胶原蛋白和一个无机纳米晶体碳酸羟基磷灰石组成的生物混合材料。两阶段集成在纳米尺度的微晶尺寸,纳米纤维取向,这两个组件之间的短程有序,等确定其纳米结构,因此决定每个类型的骨骼的功能和力学性能。骨再生的基础上,新的生物材料已经开发出来。这些材料刺激骨组织形成促进成骨细胞增殖和分化。其中一个最有前途的替代方案是应用类似天然骨组织的纳米结构材料。从这个意义上说,纳米技术和有机-无机杂化材料的发展为改善传统的骨植入提供优秀的可能性。近年来,有机-无机杂化材料的研究已经成为生物医学材料一个重要的研究课题。有机-无机杂化材料的概念出现在1980年代,软无机化学的发展过程。这些材料具有独特的特性，在纳米尺度上与传统材料的属性相结合,如陶瓷、有机聚合物。通常,混合材料的运行状况一般取决于自然无机和有机成分的相对含量,依赖实验条件。最终产品必须是一个致密的“混合物”,至少一个域(无机或有机)维度从几埃到几十纳米。当合成一个包含混合硅酸盐材料时其主要目标是它的用途,包括生物医学的,是利用两个领域的优势提高最终的属性。为了实现与自然骨骼相似的力学性能以及骨骼结合能力,研制了许多包含混合硅材料。高生物活性的硅酸盐玻璃表明硅酸盐作为无机成分的加入将通过混合材料合成的有机组成部分供应生物活性。尽管使用生物活性的玻璃和陶瓷在临床应用上成功,牙齿修和骨替有机-无机杂化材料的使用和代仍然是相当新。不管怎样,在过去的几年里这一研究领域的巨大潜力在吸引了许多研究人员。用溶胶-凝胶方法合成含硅酸盐混合物来准备生物活性植入体是一个新的路线,力学性能也有所改善。此外,这些材料可以通过身理环境分解,其中包括最终的骨骼定殖和完整的组织修复。然而,由于溶胶-凝胶法固有的化学过程,最终产品的机械性能肯定能得到改善。实际上,溶胶-凝胶方法导致内形成微孔结构,这使得它难以控制或改善混合物的机械强度。未来混合移植物必须是骨再生组织而不是骨替换。含硅酸盐的混合物必须促进类成骨细胞的成骨性能。它可以实现特定种类的释放。这些物种可以包含无机离子成分如Ca2 +、PO43，Si(OH)4等等,或者释放成骨药物,如生长因子的释放,激素或肽,预先编入混合矩阵内。通过这种方式,有机-无机混合物可以看作是潜在的药物输送系统。模板化玻璃使用表面活性剂作为结构导向剂，以类似的方式合成的二氧化硅介孔材料，就是所谓的“高度有序介孔生物活性玻璃”。通过比较熔体衍生的玻璃与溶胶-凝胶玻璃的生物活性行为，很容易理解，增加的表面面积和孔隙体积可改善的碳酸盐羟基磷灰石生长在他们的表面上，浸泡在模拟体液的体外实验。然而,与通过溶胶-凝胶法得到生物活性玻璃相比有序介孔二氧化硅材料的生物活性行为并不完全令人满意的。虽然高度有序的孔隙度方法的附加价值超过了传统生物活性溶胶-凝胶玻璃,可他们都没有改善后者的生物活性的行为。真正的挑战是获得具有生物活性的多组分溶胶-凝胶法玻璃,和结构特性的有序介孔二氧化硅。然而,一个多组分的玻璃系统非常复杂,主要由无定形氧化物组成。2004年,燕等人证明了高度有序的介孔生物活性玻璃是通过嵌段共聚物模板。这些作者进行SiO2-CaO-P2O5有序介孔眼玻璃的合成通过非离子三嵌段共聚物蒸发诱导自组装方法(EO20PO70EO20),得到六角p6 mm结构。最后材料显示的结构特性比传统的溶胶-凝胶方法获得的生物活性溶胶-凝胶玻璃好很多。由于CaO和P2O5连同他们的优秀的结构属性,在模拟体液这些材料在碳酸羟基磷灰石表面发育4小时后,观察到SiO2-CaO-P2O5系统到目前为止显示的最高的生物活性率。进一步研究证明,这些“模板化玻璃”比传统的生物活性玻璃在成分上更均匀。由于无机物均匀分布在硅纳米级别的网络里(壁厚 7纳米)即使在高温煅烧结构密度增加时这些无机物也不聚合或成为异构。其次,这些材料具有不同成分主要存在于非晶的状态,相比传统的溶胶-凝胶法生物玻璃,经常显示磷酸钙丰富的集群由与化学性质的不均一性。这些材料是骨移植和后续的材料吸收的最佳选择。在水中浸泡后2.5天,钙，磷，硅的质量损失,大约分别是35，6和48%,提出了对未来生物应用很重要体液降解。特别注意设计时前体必须采用有序介孔的生物玻璃。对于多组分的系统，比如SiO2CaOP2O5，氧化钙的加入通常添加Ca(NO3)24H2O。反应物的添加涉及两个因素，高度影响介孔材料:(a)合并网络修饰(Ca2 +)和(b)系统中额外的水分子。事实上,通过X射线衍射和透射电镜分析表明，介孔二氧化硅SiO2CaOP2O5生物活性玻璃的结构不仅取决于表面活性剂的种类和数量,而且与Ca(NO3)4H2O的量有关。一般情况下 “传统”SiO2-CaO-P2O5溶胶-凝胶玻璃,有助于磷灰石结晶的主要因素是其表面上氧化钙的含量:氧化钙含量越高碳酸羟基磷灰石结晶越快。不管怎样,模板化玻璃展现出特定的动力学性能。在这些材料中,主要因素似乎表面积。有的材料氧化钙含量减少但是有更高的表面积价,在模拟体液中浸泡较短的时间，观察到的碳酸盐羟磷灰石结晶。这是用于骨填充和再生一个非常有趣的材料属性,因为生物活性溶胶-凝胶玻璃的问题之一是他们的“过度”反应，由于Ca2 +释放的影响开始破裂。第一阶段的生物活性过程，强烈的离子交换导致局部pH值增加。根据该区域的渗透条件(主要是血液灌注)pH值增加对周围组织是有毒的。用这些材料我们可以设计钙离子含量较低的生物活性玻璃,从而保持一个很好的生物活性的行为。星凝胶1995年杜邦公司开发了星凝胶材料。星凝胶是一种具有独特结构的有机-无机杂化物，有机核心被柔韧性臂包围,终止烷氧基硅烷组成。宏观层面上,星凝胶在力学性能上展现出传统玻璃和高度交联橡胶之间的一个中间运行状况。目前,在混合材料领域星凝胶仍是最有趣的一个研究主题。合成的材料能与骨结合,同时保留星凝胶的力学性能,这将意味着在生物医学材料科学应用一个非常重要的进步。这些材料可以是人类骨骼组织再生很好的选择，如果满足几个条件:(a)为了适应任何类型的中型或大型骨缺损，星凝胶必须制得不同形状的整块材料; (b)星凝胶必须结构均匀,植入时可以安全地预测他们的生物活性和力学反应; (c)星凝胶必须能够开发一个类磷灰石阶段与生理体液接触,必须是生物活性；(d)星凝胶必须表现出力学性能明显优于传统生物活性玻璃具有的特征。生物活性星凝胶可以制得任何形状和大小的整块材料,当在模拟体液中浸泡时在其表面能够表现出磷灰石相,均匀,且从机械的角度大大优于传统的生物活性玻璃。因此,中型和大型骨缺损的骨再生，生物活性星凝胶可能是最好的选择。陶瓷基体药物释放制造陶瓷植入体的附加潜在的药物种类如抗生素、抗炎、抗癌药物,以渐进的方式获得释放。从这个意义上说,如果我们考虑髋关节假体感染的发生率在2%至4%,高达到45%以螺栓作为外固定。在这些情况下的一个主要问题是接近骨头受感染区域,为了给予适当的抗生素。如果上诉药品可以包含在植入物本身内,那么增加他的价值会很简单。图4描绘了一系列用于此目的矩阵。图4 矩阵用于药物输送系统,这样的矩阵和理想的属性描述的骨头已经植入药物陶瓷。然而,一个明显的事实:重要的是要找到方法,将药物纳入生物材料植入体,由于任何外科手术都有很高的感染风险。如果抗生素和/或消炎药物可以被添加到植入物内,它的功能是在主要区域增加其有效性,同时避免不良反应影响身体的其他地方。陶瓷材料的构造不太复杂。陶瓷的技术已经开发了几种方法，一些他们相当传统，其他的相当新颖，要解决的问题是每个问题的技术性问题。高温热处理是最常见和最容易路线，且适用于陶瓷,但处理药物种类的分子时它是非常不方便的,如果与陶瓷处理的一般温度相比其分解温度非常低。它制备的疏松组织陶瓷材料将有巨大表面积和高程度的孔隙度。这种结构可以实现在传统陶瓷如磷酸盐、玻璃、水泥或任何两相的组合,使用适当的程序,或合成完全由二氧化硅为支架的通道和空腔有序分布的不同的几何体有序介孔材料。这些陶瓷,表现出许多适当大小的气孔可以满足宿主分子药物的需要适合用于控制药物输送系统的设计。首先,药物必须填充陶瓷矩阵空孔中;第二阶段,控释将从这些被占领了气孔开始。因此,第一步设计陶瓷材料气孔,适当控制他们的数量,大小、形状、分布、连通性和潜在功能的壁,这取决于使用的药物。让我们首先考虑一些药物分子的尺寸,植入物的临床应用,布洛芬的最长尺寸分子,例如,是1纳米,庆大霉素分子在0.9 纳米和顺铂0.5纳米。一般来说,药物分子的尺寸在一个纳米的范围。因此,任何材料的孔径大于纳米这些分子应该容易进入。陶瓷矩阵的孔隙度可以有序或无序。很明显,一个孔隙有序分布陶瓷基体有利于吸附和阶段性释放;此外,在这些发布的研究结果中有序孔隙基体带来的优势是可再生的,且是一个无序结构不能提供的。但是药物的吸附和随后的释放不仅取决于基质孔隙度的设计。一旦选择加载医药分子,基体孔隙与药物分子之间的的尺寸比例必须计算,研究药物溶解度与气孔壁及其交互。最后一个方面是至关重要的,调节药物释放需要动力学的特殊设计应用。事实上,孔壁陶瓷基体可以功能化大范围的化学物种,为了修改他们的吸附特性。这些特性使它们适合于不同的药物种类宿主，以外部介质，在适当的条件下，长时间持续的释放药物。已经观察到在有序介孔材料的影响因素主要是吸附和释放机制的功能化。生物活性玻璃内的抗生素正如前面提到的,随后的过程包括抗生素植入物的制造阶段，必须有力的实现温度总是低于药物分解值。当处理陶瓷块和抗生素时这个限制尤为复杂,因为传统陶瓷的身体构造方法需要高温。然而,对于这个问题有一些替代品,比如结合单轴分子和等压条件; 该解决方案可以不改变抗生素在整个块中均匀的分布。为了说明这个构造方法,我们可以选择一个生物活性玻璃陶瓷基体; 这些玻璃展现出优秀的生物相容性和生物活性属性,并能与骨组织紧密结合形成一个中间纤维组织,从而促进骨再生过程。这些玻璃通常以颗粒的形式应用,构成了一个额外的手术治疗并发症:材料在其应用期间可以很容易扩散,块状将是更好的操纵。但接下来的问题是如何抗生素合并到表面温度很高的块中。为了探索零件完全由一个生物活性玻璃和抗生素合成的可能性,没有任何添加聚合物,一个适当的构造过程是必需的。目的是准备的零件能够施加控制和局部抗生素长时间释放的同时,玻璃刺激骨组织再生; 因为所有块的化学成分在中期内是可吸收的,不需要后续的取出过程。冷的生物活性玻璃和庆大霉素的构造方法寻找一个有效的方法来获得生物活性植入体对抗生素的临时控释,对于有两个选择生物活性玻璃材料和庆大霉素作为通用抗生素的系统,只要植入体的制造可以在室温下进行。因此,一个稳定的混合生物活性玻璃与庆大霉素产生一个均匀的固体,必须用于制造植入体。交替单轴分子和均衡的压力在室温下可以符合部分应用于骨科手术作为骨缺损填充剂的设计。图5描述了这个过程的示意图。图5 构象过程示意图描述含有抗生素的生物活性玻璃碎片。块被植入在新西兰兔体内股骨中进行研究，获得了在1、4和12周研究的生物反应。骨骼反应了植入体展现出很好的骨结合性,松质骨和骨皮质缺损终于恢复了增长,同时部分吸收植入物(图6)。硅介孔基体内的药物种类在这个领域尽管仍有大量的工作要做,一些主要参数已知,如孔隙大小的影响,介孔的结构矩阵和功能化孔壁以动力学释放不同的药物。额外的因素,如壁厚和粒子的形态是目前研究。该药物由注入加载到介孔矩阵。加载后,进行体外释放研究。几个选项可用于研究。由于这个系统是植入体释放之前引入的药物,即一个生物材料在人体内部应执行其功能,一个不错的选择可以在模拟体液浸泡植入体模仿人类的等离子体,或者使用其他更简单的离子解决方案以简化检测系统。最后,药物浓度分解方案和分散过程所需的总时间必须确定(图7)。在加载过程中硅烷醇基组出现在孔壁和某些药物分子群体之间的相互作用。图8展示了硅醇组在中孔壁和布洛芬酸组分子之间的相互作用,硅醇组和磷酸基分子和磷酸基分子之间的交互。图9描述了两个MCM-41矩阵对布洛芬和阿仑膦酸钠的加载。药物释放是一个扩散的过程。一般来说,正确的功能化孔壁可以增加药物吸附和减缓其扩散过程,但由于存在很强相互作用,妨碍运动。图6说明抗生素玻璃块的植入,和上述植入物的放射学图像。图7 药物的负载阶段和释放过程。图8分别说明了硅醇组与酸根和磷酸酸在布洛芬和阿仑膦酸钠之间的相互作用。事实上,功能化孔隙壁似乎是控制药物释放的主要因素。当MCM-41基体加载功能化壁与氨基酸组时布洛芬的释放周期增加。当分别比较释放阿仑膦酸钠MCM-41和MCM-41 功能化氨基酸组时获得了类似的结果。图9MCM41基体分别加载布洛芬和阿仑膦酸钠。图10 图形表示未来植入用硅基介孔材料制作的含有肽;当接触生活的组织,它将理想表现为骨再生器和肽释放系统,增强了这一过程。孔隙大小和矩阵结构因素也要考虑,事实上,可以修改药物释放的动力学; 但结果通常不像那些观察到显著的适当的功能化。在任何情况下,仍然有尚未采取重要步骤可以与这些矩阵设计智能药物输送系统。介孔材料的双潜在作用,作为药物控制释放系统和骨骼植入物再生,可以同时结合矩阵是否含有肽、蛋白质或生长因子来改善骨组织再生的动力。图10显示了这个未来的可能。鸣谢我想表达我最深的谢意,我所有的同事和其他同事们贡献了多年来的努力和思考这些研究。非常感谢西班牙技术委员会Mat 2005-01486 和 CAM P-Mat-000324-0505 的财政支持。参考文献1 The Chemistry and Biology of Mineralized Connective Tissues, ed.A. Veis, Elsevier, Amsterdam, 1981, p. 618.2 M. Vallet-Reg and J. Gonzalez-Calbet, Prog. Solid State Chem., 2004,32, 1.3 D. Arcos, J. Rodriguez-Carvajal and M. Vallet-Reg, Solid State Sci.,2004, 6, 987.4 F. Balas, J. Perez-Pariente and M. Vallet-Reg, J. Biomed. Mater. Res.,2003, 66A, 364.5 D. Arcos, J. Rodrguez-Carvajal and M. Vallet Reg, Physica B, 2004,350, e607.6 E. M. Carlisle, Science, 1970, 167, 179.7 L. L. Hench and G. P. LaTorre, in Bioceramics 5, ed. T. Yamamuro,T. Kokubo and T. Nakamura, Kobunshi Kankokai, Inc., Kyoto, 1993,pp. 6774.8 C. Ohtsuki, T. Kokubo and T. Yamamuro, J. Non-Cryst. Solids, 1992,143, 84.9 D. Arcos, D. C. Greenspan and M. Vallet-Reg, Chem. Mater., 2002,14, 1515.10 D. Arcos, D. C. Greenspan and M. Vallet-Reg, J. Biomed. Mater. Res.,2003, 65A, 344.11 I. R. Gibson, J. Huang, S.M. Best andW. Bonfield, in Bioceramics 12,ed. H. Ohgushi, G. W. Hastings and T. Yoshikawa, World Scientific,Singapore, 1999, pp. 191194.12 K. A. Hing, S. Saeed, B. Annaz, T. Buckland and P. A. Revell,Transactions 7th World Biomaterials Congress, Australian Society forBiomaterials, Brunswick Lower, Victoria, 2004, p. 108.13 M. Vallet-Reg and D. Arcos, J. Mater. Chem., 2005, 15, 15091516.14 I. R. Gibson, S. M. Best andW. Bonfield, J. Biomed. Mater. Res., 1999,44, 422.15 D. Arcos, J. Rodrguez-Carvajal and M. Vallet-Reg, Chem. Mater.,2004, 16, 2300.16 Th. Leventouri, C. E. Bunaciu and V. Perdikatsis, Biomaterials, 2003,24, 4205.17 S. R. Kim, J. H. Lee, Y. T. Kim, D. H. Riu, S. J. Jung, Y. J. Lee, S. C.Chung and Y. H. Kim, Biomaterials, 2003, 24, 1389.18 D. Arcos, J. Rodrguez-Carvajal and M. Vallet-Reg, Chem. Mater.,2004, 16, 2300.19 J. S. Beck, J.C.Vartuli,W. J.Roth,M. E. Leonowicz,C. T.Kresge, K.D.Schmitt, C. T.-W. Chu, D. H. Olson, E.W. Sheppard, S. B. Higgins andJ. L. Schlenker, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 10834.20 X. Song Zhao, G. Q. Lu and X. Hu, Chem. Commun., 1999, 1391.21 M. Vallet-Reg, A. Ramila, R. P. del Real and J. Perez-Pariente, Chem.Mater., 2001, 13, 308.22 B. Munoz, A. Ramila, I. Daz, J. Perez-Pariente and M. Vallet-Reg,Chem. Mater., 2003, 15, 500.23 A. Ramila, B.Munoz, J. Perez-Pariente and M. Vallet-Reg, J. SolGelSci. Technol., 2003, 26, 1199.24 A. L. Doadrio, E. M. B. Sousa, J. C. Doadrio, J. Perez-Pariente, I.Izquierdo-Barba and M. Vallet-Reg, J. Controlled Release, 2004, 97,125.25 M. Vallet-Reg, J. C. Doadrio, A. L. Doadrio, I. Izquierdo-Barba andJ. Perez-Pariente, Solid State Ionics, 2004, 172, 435.26 C. Charnay, S. Begu, C. Tourne-Peteilh, L. Nicole, D. A. Lerner andJ. M. Devoisselle, Eur. J. Pharm. Biopharm., 2004, 57, 533.27 P. Horcajada, A. Ramila, J. Perez-Pariente and M. Vallet-Reg,Microporous Mesoporous Mater., 2004, 68, 105.28 J. Anderson, J. Resenholm, S. Arev and M. Linden, Chem. Mater.,2004, 16, 4160.29 B. G. Trewyn, C. M. Whitman and V. S.-Y. Lin, Nano Lett., 2004, 4,2139.30 C. Y. Lai, B. G. Trewyn, D.M. Jeftinifa, K. Jeftinifa, S. Xu, S. Jeftinifaand V. Lin, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 4451.31 W. Zeng, X. F. Qian, Y. B. Zhang, J. Yin and Z. K. Zhu, Mater. Res.Bull., 2005, 40, 766.32 M. Vallet-Reg, L. Ruiz-Gonzalez, I. Izquierdo and J. M. Gonzalez-Calbet, J. Mater. Chem., 2006, 16, 26.33 I. Izquierdo-Barba, L. Ruiz-Gonzalez, J. C. Doadrio, J. M. Gonzalez-Calbet and M. Vallet-Reg, Solid State Sci., 2005, 7, 983.34 M. Vallet-Reg, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2001, 363, 254.35 L. L. Hench and J. M. Pollack, Science, 2002, 295, 1014.36 L. L. Hench, R. J. Splinter,W. C. Allen and T. K. Greenlee, J. Biomed.Mater. Res., 1971, 2, 117.37 M. Vallet-Reg, C. V.Ragel and A. J. Salinas, Eur. J. Inorg. Chem., 2003,1029.38 S. B. Cho, K. Nakanishi, T. Kokubo and N. Soga, J. Am. Ceram. Soc.,1995, 78, 1769.39 D. Arcos, D. C. Greenspan and M. Vallet-Reg, Chem. Mater., 2002,14, 1515.40 Y. Sakamoto, M. Kaneda, O. Terasaki, D. Y. Zhao, J. M. Kim, G.Stucky, H. J. Shin and R. Ryoo, Nature, 2000, 408, 449.41 M. Vallet-Reg, I. Izquierdo-Barba, A. Ramila, J. Perez-Pariente,F. Babonneau and J. Gonzalez-Calbet, Solid State Sci., 2005, 7,233.42 P. Horcajada, A. Ramila, K. Boulahya, J. Gonzalez-Calbet and M.Vallet-Reg, Solid State Sci., 2004, 6, 1295.43 D. Avnir, D. Levy and R. Reisfeld, J. Phys. Chem., 1984, 88, 5956.44 U. Schubert, N. Husing and A. Lorenz, Chem. Mater., 1995, 7, 2010.45 C. Ohtsuki, T. Kokubo and T. Yamamuro, J. Non-Cryst. Solids, 1992,143, 84.46 M. Vallet-Reg and D. Arcos, Curr. Nanosci., 2006, 2(3), 1.47 X. Yan, C. Z. Yu, X. F. Zhou, J. W. Tang and D. Y. Zhao, Angew.Chem., Int. Ed., 2004, 43, 5980.48 C. J. Brinker, Y. F. Lu, A. Sellinger and H. Y. Fan, Adv. Mater., 1999,11, 579.49 X. X. Yan, H. X. Den, X. H. Huang, G. Q. Lu, S. Z. Qiao, D. Y. Zhaoand C. Z. Yu, J. Non-Cryst. Solids, 2005, 351, 3209.50 A. Lopez-Noriega, D. Arcos, I. Izquierdo-Barba, Y. Sakamoto,O. Terasaki and M. Vallet-Reg, Chem. Mater., 2006,DOI: 10.1021/cm060488o.51 M. Vallet-Reg and D. Arcos, Mesoporous materials for biomedicalapplications, in Trends in BiomaterialsResearch, ed. Patrick J. Pannone,Nova Publishers, New York, 2006.52 M. J. Michalczyk and K. G. Sharp, US Patent 5378790, 1995.53 K. G. Sharp, J. Mater. Chem., 2005, 15, 3812.54 R. P. del Real, J. G. C. Wolke, M. Vallet-Reg and J. A. Jansen,Biomaterials, 2002, 23, 3673.55 J. S. Beck, C. T. W. Chu, I. D. Johnson, Ct. Kresge, M. E. Leonowicz,W. J. Roth and J. C. Vartuli, WO, Patent 91:11390, 1991.56 J. Zhong and D. C. Greenspan, US Pat. No 6, 171, 986, 2001.57 L. Meseguer-Olmo, M. J. Ros-Nicolas, M. Clavel-Sainz, V. Vicente-Ortega, M. Alcaraz Banos, A. Lax-Perez, D. Arcos, C. V. Ragel andM.Vallet-Reg, J. Biomed. Mater. Res., 2002, 61, 458.58 F. Balas, M. Manzano, P. Horcajada andM. Vallet-Reg, J. Am. Chem.Soc., 2006, 128, 8116.59 M. Vallet-Reg, Chem.Eur. J., 2006, 12, 1.60 M. Vallet-Reg, Mat.-wiss. u. Werkstofftech., 2006, 37, 6.5220