托拉塞米心血管科内容.doc

1. 概述托拉塞米是新一代髓袢类利尿药，国家二类新药，独家剂型、医保乙类、国家专利产品。利尿剂是世界范围内临床应用很广的一种处方药。主要用于治疗心、肾和肝等疾病引起的各类水肿以及高血压等。托拉塞米是新一代髓袢类利尿药，也是美国FDA等欧美主流市场20年来唯一批准的利尿药新产品。托拉塞米的研发和推广，可谓是群星荟萃，巨头云集。最早开发托拉塞米的是挪威Hafslund Nycomed(奈科明的前身)，早在80年代就着手开发研制，于1990年在挪威本土上市。之后，托拉塞米进入了高速发展的黄金时期。1993年，通过专利授权的方式，德国Boehringer Mannheim（Boehringer Ingelheim勃林格殷格翰的前身）在德国上市（目前德国托拉塞米已经全面取代呋塞米）；1994年，Roche（罗氏）买断专利权，在美国上市。其后，托拉塞米在罗氏的强力推动下，先后在美国、英国、日本、韩国、意大利、英国、加拿大、香港、南非等40多个国家和地区上市。南京海辰药业有限公司成立于2003年，是一家专注生产托拉塞米产品的专业化药品生产厂家，拥有托拉塞米冻干粉针的发明专利。南京海辰药业有限公司依托中国药科大学，成立以来始终坚持生产与科研紧密结合的宗旨，跟踪国际医药前沿，灵活的创新能力保证了公司不断有新产品问世，以保证医生和患者的需求。公司设备先进，制造工艺一流，是一家达到GMP要求的生产厂家。南京海辰药业有限公司研制和生产的二类新药：泽通（注射用托拉塞米），在国内占据主要的市场份额。我公司愿以严谨、科学的精神为医生和患者提供专业化的服务。2药理作用托拉塞米为最新一代髓袢类利尿剂，不仅保留了传统髓袢升支粗段（速尿）的作用靶点，还开辟了对抗醛固酮活性（安体舒通）的新靶点。这是托拉塞米药理作用的亮点和新突破。托拉塞米的药理作用机制融合了速尿和安体舒通这两个经典“利尿伴侣”的药理作用，而且静脉给药克服了安体舒通口服起效慢的缺点，起效快、利尿作用强、持续时间长、使用剂量小、安全性高，是速尿的理想替代品，为临床应用提供了一个更好的选择。托拉塞米的药理作用作用部位作用机制主要作用强度髓袢升支粗段干扰管腔细胞膜的Na+-K+-2Cl-同向转动体系抑制Na+、K+和Cl-的重吸收+肾小球血管轻度抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中前列腺素E(PGE2)和前列环素(PGI2)浓度，竞争拮抗血栓A2(TXA2)和TXB2 的缩血管作用。扩张肾血管+远曲小管集合管抑制醛固酮分泌，抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性 抑制Na+的重吸收减少K+的排放+3. 药代特点双通道代谢：80%由肝脏P450酶系代谢，产生3种代谢物:没有活性的M5(44%)和有轻度利尿作用的M1（12%)、M3(11%)，20%以原形经肾脏排泄。消除: 健康成人半衰期约为3.5h。（健康老人为3 . 7 小时，严重肾衰者为4 . 9 小时，肝硬化者为8 小时，心力衰竭者为6 . 6 小时）托拉塞米优势总结：独特：托拉塞米的药理作用机制融合了速尿和安体舒通（螺内酯）这两个经典“利尿伴侣”的药理作用，而且静脉给药克服了安体舒通口服起效慢的缺点，起效更快。正是由于托拉塞米能够拮抗醛固酮，对抗醛固酮水钠潴留的生理效应，抑制RAAS系统的激动，充分动员组织间多余的水份排出，从而避免了长期使用利尿剂导致的RAAS系统亢奋的副作用。由此托拉塞米具有较好的心脏保护（延缓和逆转心肌纤维化、心重构）、肾脏保护（延缓肾脏纤维化进程）作用。托拉塞米能拮抗醛固酮的活性，对1、心功能不全2、肾功能不全3、老年人（组织间水容量增多）的患者，充分动员组织中的水分，结合安体舒通可加速水分排泄、促进物质排泄、减轻水肿，减轻心脏负荷 。强效：托拉塞米的双重排钠的利尿作用机制使本品利尿作用比速尿强（是速尿的2-4倍）。长效：持续时间6-8小时，一日使用1-2次即可，而速尿持续时间短暂，需一日多次持续给药，给临床治疗带来很大的不便。安全：使用剂量更小（使用量仅仅是速尿的1/2-1/5），主要通过肝脏代谢的双通道代谢，使大剂量使用利尿剂引起的继发性肾衰成为历史。而速尿基本全部依赖肾脏代谢，大量使用及肾功能不全病人可能带来肾脏蓄积而引起继发性肾衰。少排钾的利尿作用机制使K+等电解质排泄量明显减少，临床上对Mg2+、尿酸、糖和脂类无明显影响，长期应用不易产生利尿抵抗，患者耐受性好。由此可见，托拉塞米优异的品质和疗效，在急救、重症、多脏器衰竭等领域大大拓展了利尿剂的使用指证和范围，引发了利尿剂的革命！托拉塞米近20年来的临床使用和循证研究也充分佐证了以上优势，成为包括心衰治疗、高血压治疗、肾性水肿、肝硬化腹水在内的国内外各类指南经典用药，虽然本品目前的价格略为昂贵，但是已经成为临床医生的秘密武器，是速尿理想的替代品，为临床应用提供了一个更好的选择！4泽通临床研究4.1 ESC：急慢性心衰诊断和治疗指南 (2008修订)http:/www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/Pages/GuidelinesList.aspx （欧洲心脏病协会官方网站 历年心衰指南下载网址）【慢性心衰】利尿剂（表21）指征。当患者出现心衰、充血的症状和体征时推荐应用利尿剂。 类建议，B级证据要 点 利尿剂能有效缓解肺或全身性静脉淤血引起的心衰症状。 利尿剂能激活心衰症状轻微的患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，一般应与ACEI/ARB 联合应用。. 药物剂量要根据患者自身情况来定，而且需要临床检测。 一般情况下，袢利尿剂适用于中重度心衰。 噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂合用治疗顽固性水肿，但应特别留心避免出现脱水、低血容量、低钠血症或低钾血症。 在利尿过程中，监测血钾、钠、肌酐水平极其重要。利尿剂和ACEIs、ARBs、醛固酮拮抗剂 过度利尿引起容量不足和低钠血症时，联合ACEI 或ARB 治疗可能会增加出现低血压和肾功能障碍的风险。 如果利尿剂联合 ACEI、ARB 或醛固酮拮抗剂治疗，钾往往不需要补充。 当应用保钾利尿剂，包括醛固酮拮抗剂，联合ACEI 或是ARB 时，可能会发生严重高钾血症。应避免应用非醛固酮拮抗剂的保钾利尿剂。联合醛固酮拮抗剂和ACEI/ARB 应用时，必须严格检测血电解质。表 21 袢利尿剂治疗心衰的临床问题问题 采取的措施低钾、低镁血症 增加ACEI/ARB 剂量增加醛固酮拮抗剂剂量补钾补镁低钠血症 限制入液量停噻嗪类利尿剂，若可能，改用袢利尿剂袢利尿剂适当减量 ，若可能，停用若可能，加用AVP 拮抗剂，如托伐普坦静脉给予正性肌力药物超滤高尿酸血症/痛风 别嘌呤醇秋水仙碱缓解疼痛禁用非甾体类抗炎药低血容量/脱水 利尿剂减量反应差或利尿剂抵抗 检查血管顺应性和热量摄入利尿剂加量呋塞米调整为布美他尼 或托拉塞米加用醛固酮拮抗剂联合袢利尿剂和噻嗪类或美托拉宗袢利尿剂，每日2 次或空腹给药临时静脉输注袢利尿剂肾功能衰竭 检查是否血容量过低或脱水 (肌酐、尿素氮或尿酸过度升高) 禁用肾毒性药物如非甾体类消炎药， 甲氧苄啶禁用醛固酮拮抗剂当合用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，停噻嗪类将ACEI/ARB 减量超滤应用方法利尿疗法的起始 化验肾功能和电解质。 由于袢利尿剂的高效性，大多患者一开始就被给予袢利尿剂而不是噻嗪类利尿剂。利尿剂剂量 (表 22)表 22 利尿剂治疗心衰的剂量药物 起始剂量 日常剂量 髓袢利尿剂速尿 20-40mg 40-240mg布美他尼 0.5-1.0mg 1-5mg托拉塞米 5-10mg 10-20mg噻嗪类利尿剂氯噻酮 2.5mg 2.5-10mg氢氯噻嗪 2.5mg 2.5-100mg 美托拉宗 2.5mg 2.5-10mg吲达帕胺 2.5mg 2.5-5mg保钾利尿剂 +ACEI/ARB -ACEI/ARB +ACEI/ARB -ACEI/ARB螺内酯 12.5-25mg 50mg 50mg 100-200mg 阿米洛利 2.5mg 5mg 20mg 40mg氨苯喋啶 25mg 50mg 100mg 200mg*剂量可参照肥胖/体重进行调整；剂量过大可致耳毒性、肾损害。*GFR30ml/min时，不适用噻嗪类，除非与髓袢类联合运用时。 *醛固酮拮抗剂应与其他保钾利尿剂合用 从小剂量开始逐渐增加直至淤血症状和体征改善。 利尿剂必须调整剂量，尤其是在回复到干体重后，以避免出现肾衰和脱水。目标是以最低有效剂量维持“干体重”。 门诊保健服务中心应鼓励患者自己根据每日体重监测结果和其他一些反映液体滁留的指标调整利尿剂剂量。对患者进行健康教育是必要的。 表 21 已经列出针对利尿剂抵抗的处理措施。【急性心衰】袢利尿剂适应症静脉利尿剂建议在急性心衰患者存在继发充血或容量超负荷时应用（见表28）。（建议分类：I，证据等级：B）要点 利尿剂缓解症状的益处及其在临床上被广泛认可，无需再进行大规模的随机临床试验来评估。 低血压（收缩压90mmHg）、严重低钠血症或中毒患者对利尿剂治疗不敏感。 高剂量的利尿剂可能导致低血压低钠血症，并且增加起始使用ACEIs 或ARBs 治疗引起低血压的可能性。 替代治疗选择，如血管扩张剂可减少高剂量利尿剂治疗需求。如何在急性心衰中使用袢利尿剂 建议的初始剂量是注射速尿 20-40mg（0.5 - 1mg 剂量的布美他尼 ； 10-20mg 的托拉塞米）。在初始阶段应经常检测患者的排尿量。通常可采用安置尿管以监测尿量和快速评估治疗效果。 容量超负荷的患者，根据肾功能和长期口服利尿剂情况，静脉注射呋塞米的剂量可能会增加。在此类患者中，于最初剂量之后连续静脉注射也是应该考虑的。但总速尿剂量应保持在第一个6 小时内100mg，第一个24 小时内240mg。与其它利尿剂合用噻嗪类利尿剂结合髓袢利尿剂可能对于利尿剂抵抗的患者有效。对于急性心衰容量超负荷的患者，噻嗪类（氢氯噻嗪25mg 口服）及醛固酮拮抗剂（螺内酯，依钠普利25-50mg 口服）可与袢利尿剂合用。低剂量联合用药比使用高剂量的单一药物往往更有效且副作用较少。髓袢利尿剂的副作用 低钾血症，低钠血症，高尿酸血症 低血容量和脱水；应监测尿量 激活神经内分泌 在 ACEI/ARB 的起始治疗时增加低血压的风险表 28 急性心衰中利尿剂的剂量及应用液体潴留的严重性 利尿剂 剂量（mg） 注意事项中度 呋塞米 20-40 根据临床症状口服或静注 或布美他尼 0.5-1.0 根据临床反应调整剂量 或托拉塞米 10-20 监测K+、Na+、肌酐和血压 重度 呋塞米 40-100 静注 或呋塞米静点 5-40mg/h 较大剂量静推好 布美他尼 1-4 口服或静注 或托拉塞米 20-100 口服袢利尿剂抵抗 加用氢氯噻嗪 25-50 合用较单独用高剂量袢利尿剂好 或美托拉宗 2.5-10 肌酐清除率30ml/min更有效 或螺内酯 25-50 肾功能正常及血K+正常或低时最佳选择 碱中毒 乙酰唑胺 500 静注及对袢利尿剂 加用多巴胺扩张肾血管 和噻嗪类抵抗 或多巴酚丁胺为正性肌力药 合并肾衰应进行超滤过或血液透析 4.2ACC&AHA：成人心衰诊断和治疗指南（2009修订） http:/www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=3004542（AHA美国心脏协会官方网站 历年心衰指南下载网址）利尿剂在心力衰竭治疗中的作用 对照研究显示利尿剂可以增加尿钠排泄并减轻心力衰竭体液潴留病人的体征。在这些短期研究中，利尿剂可以降低颈静脉压、肺充血、外周水肿和体重，这些变化在开始治疗后数天即可出现。中程研究显示，利尿剂可以改善心脏功能、症状和心力衰竭病人的运动耐量。尚无利尿剂治疗心力衰竭的长期研究，其对发病率和死亡率的影响尚不清楚。 心力衰竭病人使用利尿剂时，以下几点应当注意：1. 利尿剂缓解心力衰竭症状较其它药物迅速。利尿剂可以在数小时或数天内缓解肺部和周围水肿，而洋地黄、ACEI或-受体阻滞剂的临床作用可能需要数周或数月才能变得明显。2. 在治疗心力衰竭的药物中，利尿剂是唯一可以控制液体潴留的药物。尽管洋地黄和低剂量的ACEI可以增加尿钠排出，很少有心力衰竭和液体潴留病史的病人可以不使用利尿剂而保持钠平衡。试图使用ACEI代替利尿剂治疗可导致肺和外周水肿。3. 利尿剂不能单独用于心力衰竭阶段C的治疗。即使利尿剂可有效的控制症状和体液潴留，单独使用利尿剂不可能长期保持心力衰竭病人的长期稳定。联合使用利尿剂、ACEI和-受体阻滞剂可降低临床失代偿的危险。4. 适当使用利尿剂是采用其它药物治疗心力衰竭的基础。利尿剂剂量太小可能引起体液潴留，这将削弱对ACEI的治疗反应并增加使用-受体阻滞剂的危险。相反，过量使用利尿剂将使体液过少，增加使用ACEI和血管扩张剂时发生低血压的危险。以及使用ACEI和ARBs时发生肾功能不全的危险。合理使用利尿剂是治疗心力衰竭的基石。利尿剂治疗的实践病人选择 利尿剂应当用于所有有体液潴留证据的病人以及大多数曾有体液潴留史的病人。利尿剂应当与ACEI和-受体阻滞剂联合应用。心力衰竭病人很少可以不使用利尿剂而维持干体重。起始和维持治疗 心力衰竭治疗最常用的袢利尿剂是速尿，但有些病人对该类利尿剂中其它药物反应较好（如托拉塞米），因为这些药物吸收更好，持续时间更长。在心力衰竭门诊病人中，利尿剂起始剂量通常较小，逐渐增加剂量直到尿量增加，体重减轻，通常为每天0.5-1.0kg。可能需要进一步增加利尿剂剂量或使用次数以维持利尿剂的疗效和体重下降。治疗的最终目标是消除体液潴留的体征，如：颈静脉压升高和外周水肿，利尿剂通常与中度饮食食盐（3-4g每日）控制相结合。如果出现电解质失平衡，应当进行纠正，并继续使用利尿剂。如果在达到治疗目标前出现低血压或氮质血症，应当减缓利尿速度，但在消除体液潴留前不能停药。只要病人没有症状，即使出现轻至中度的低血压或肾功能异常也不要停药。过分担心低血压和氮质血症可能导致利尿剂应用不足，水肿难以控制。持续的容量超负荷不仅造成症状难以控制，而且会影响其它治疗心力衰竭药物的疗效和安全性。一旦体液潴留得到缓解，应当使用利尿剂维持并预防容量超负荷的复发。可以使用固定剂量的利尿剂，但也需定期进行调整。多数情况下病人可以根据每日体重变化进行调整，体重增加或减少超过一定范围既可调整剂量。病人对利尿剂的反应与药物的浓度以及药物进入尿液的时间有关。轻度心衰病人对低剂量的利尿剂就反应良好，因为此时利尿剂可迅速从肠道吸收并分布到肾小管。然而，随着病情的进展，肠道水肿和低灌注会延缓药物的吸收，肾灌注和肾功能的降低会影响药物的分布和对药物的反应。结果，心衰的临床进展表现为所需利尿剂剂量的增加。如果病人摄入食盐量很大，或使用影响利尿剂疗效的药物（如非甾体抗炎药，包括环氧化酶-2抑制剂）或肾功能及肾灌注明显受损时，对大剂量的利尿剂也反应不好。病人出现利尿剂抵抗后可以使用静脉注射利尿剂（包括连续静脉输注），或联合使用两种或两种以上利尿剂（如速尿和美托拉宗），或同时使用利尿剂和增加肾血流的药物（如正性肌力药物）。治疗的危险性 利尿剂治疗的主要不良反应包括电解质和体液的丢失，以及低血压和氮质血症。利尿剂也可引起皮疹和听力障碍，但其通常发生在特异质的病人或使用剂量非常大时。利尿剂可引起重要离子（钾和镁）的丢失，引起病人严重的心律失常，特别是在应用洋地黄治疗时。两种利尿剂合用时可以增加电解质丢失的危险。电解质的丢失可增加钠向肾小管远端的输送及与其它离子的交换，这一过程主要受肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响。钾丢失可以通过短时间的补充钾制剂得到纠正，严重时尚需补充镁。同时使用ACEI或联合使用保钾制剂（如螺内酯）可防止大多数使用袢利尿剂治疗的心力衰竭病人的电解质丢失。当使用这些药物时，不需要长期口服补钾剂，否则还可能有害。过量使用利尿剂可降低血压并损害肾功能和运动耐量，但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的结果，此时若减少利尿剂的使用则可能加速心力衰竭的恶化。如果没有体液潴留的体征，低血压和氮质血症可能与容量不足有关，减少利尿剂可能缓解。如果有体液潴留的体征，低血压和氮质血症则可能与心力衰竭恶化和周围有效灌注压低有关，这是一种不良的临床预兆，其处理措施将在阶段D部分讨论。表4和表5介绍了慢性心衰治疗中口服及静脉利尿剂的使用建议。表4 慢性心力衰竭合并液体潴留治疗中推荐使用的口服利尿剂药物起始剂量（日）最大剂量（日）作用时间袢利尿剂布美他尼速尿托拉塞米0.5-1mg， 1-2次20-40mg，1-2次10-20mg，1次10mg600mg20mg4-6h6-8h12-16h噻嗪类利尿剂 氯噻嗪氯噻酮氢氯噻嗪 吲哒帕胺 美托拉宗250-500mg，1-2次12.5-25mg， 1次25mg， 1-2次2.5mg， 1次2.5mg， 1次1000mg100mg200mg5mg20mg6-12h24-72h6-12h36h12-24h保钾利尿剂阿米洛利螺内酯氨苯喋啶5mg， 1次12.5-25mg， 1次50-75mg， 2次20mg50mg200mg24h2-3天7-9h序列肾单位阻断剂 美托拉宗氢氯噻嗪氯噻嗪(IV)2.5mg-10mg， 1次， 加袢利尿剂25-100mg， 1-2次， 加袢利尿剂500-1000mg， 1次， 加袢利尿剂表5 重度心力衰竭治疗中静脉利尿剂的应用药物 起始剂量 最大单次剂量袢利尿剂布美他尼 1.0mg 4-8mg速尿 40mg 160-200mg 托拉塞米 10mg 100-200mg噻嗪类利尿剂 氯噻嗪 500mg 1000mg序列肾单位阻断剂 氯噻嗪 500-1000mg IV， 1-2次 加袢利尿剂一次； 每天可多次应用 美托拉宗 2.5-5mg PO， 1-2次/日，加袢利尿剂静脉注射 布美他尼 1mg IV 负荷量，继以0.5-2mg/h 静注 速尿 40mg IV 负荷量，继以10-40mg/h 静注 托拉塞米 20mg IV 负荷量，继以 5-20mg/h 静注住院心衰患者的诊疗建议类1.心衰的诊断主要依靠病史询问与体格检查所获取的症状与体征。临床医生应当确定以下情况：（证据级别：C）：a.足够的体循环灌注b.容量状态c.诱因和/或并发症的影响d.是否为新发心衰还是慢性心衰恶化；以及e.射血分数是否保持正常。胸片、心电图和超声心动图是评估中的关键检查项目。2.对于不清楚呼吸困难否是由心衰所致的患者，应该测定BNP或者NT-proBNP的浓度。最终诊断需要结合所有可获得的临床资料对所得结果进行阐释，而不应将其视为一项独立检查。（证据级别：A）3.应该通过心电图和肌钙蛋白测定快速识别由急性冠脉综合征诱发的心衰住院，并根据患者的整体状况和预后进行合理的治疗。（证据级别：C）4.识别以下引起急性心衰的常见潜在诱因及合并症对指导治疗是至关重要的。（证据级别：C）a.急性冠脉综合症/冠状动脉缺血b.重度高血压c.房性或室性心律失常d.感染e.肺栓塞f.肾衰；以及g.对药物治疗或饮食控制不顺从（即依从性不良）5.氧疗应用于缓解低氧血症的相关症状。（证据级别：C）6.不管是新发还是慢性心衰，出现迅速失代偿及低灌注（有尿量减少和其他休克征象）的患者属于重症，应立即进行干预以改善体循环灌注。（证据级别：C）7.存在显著液体超负荷的心衰住院患者应该静脉使用袢利尿剂（治疗）。（此种）治疗应在急诊室或门诊部及早进行，因为早期干预可改善失代偿性心衰住院患者的预后 。（证据水平：B）若患者已长期接受袢利尿剂治疗，则静脉起始剂量应等同于或超过每日口服剂量。应动态评估尿量、充血的症状和体征，并根据症状缓解和细胞外液体容量减少的情况来调整利尿剂用量。（证据水平：C）8.通过仔细记录液体出入量、生命体征、每日同一时间的体重以及体循环灌注和充血的临床体征（立卧位）和症状来评估心衰治疗疗效。在静脉应用利尿剂或频繁调整心衰药物期间，需每天监测血清电解质、尿素氮和肌酐浓度。（证据水平：C）9.当临床证据表明（目前的）利尿剂（方案和剂量）不足以改善充血症状时，利尿剂治疗方案可按如下调整：a.加大袢利尿剂的剂量；b.增加第二种利尿剂（如美托拉宗、螺内酯或静脉用氯噻嗪）；或c.持续静脉输注袢利尿剂。（证据水平：C）10.对存在低血压伴有低灌注临床证据和明显的心室充盈压增高征象（如颈静脉压力增高、PCWP增高）的患者，应静脉使用强心剂或血管加压药以维持体循环灌注和保护靶器官功能，同时考虑更加有效的措施方案。（证据水平：C）11.对于呼吸窘迫患者或存在灌注受损临床证据但临床评估不能确定心室充盈压足够或过高的患者，应进行有创性血流动力学监测以指导治疗。（证据水平：C）12.应对每个患者进行用药调整，在住院期间和出院时调至合适用量。（证据水平：C）13.对于EF值降低的心衰患者在长期口服已知能改善预后的药物（尤其是ACEI、ARB和-受体阻滞剂）期间出现心衰症状恶化而需要住院者，建议大多数患者在没有血流动力学不稳定或禁忌症的前提下维持原治疗。（证据水平：C）14.对于存在EF值降低而尚未口服已知能改善预后的药物（尤其是ACEI、ARB和-受体阻滞剂）的心衰住院患者，建议在出院前对病情稳定者开始这些治疗（证据水平：B）。15.推荐在最佳容量状态和成功停用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药之后开始-受体阻滞剂治疗。-受体阻滞剂应从小剂量开始，且只用于病情稳定者。对于住院期间需要正性肌力药物的患者，开始-受体阻滞剂治疗应格外小心（证据水平：B）。16.对于所有的心衰住院患者，无论射血分数正常或降低，应在注意口服利尿剂剂量变化和监测电解质的情况下，将利尿剂逐渐从静脉应用过渡到口服。用药调整期间，应监测体位性血压，肾功能恶化和心衰体征/症状（证据水平：C）。17.强烈建议向所有的心衰住院病人及其护理者提供综合性书面院外指导，特别强调以下6个方面：饮食；出院用药，尤其要重视治疗的依从性、持续性以及将 ACEI/ARB和-受体阻滞剂调整至推荐剂量；活动量；随访安排；每日测量体重；以及如心衰症状加重时应如何处理（证据水平：C）。18.如条件允许，心衰住院患者应接受院外保健体系以帮助他们过渡到有效的门诊治疗。（证据水平：C）。a类1.急性心衰患者因已知或可疑存在冠脉闭塞导致的急性心肌缺血所致时，尤其当存在体循环灌注不足的症状和体征时，应行急诊心导管检查和血运重建治疗，这有可能延长患者的存活期。（证据水平：C）2.对于存在重度液体超负荷而无体循环低血压的患者，在利尿剂基础上加用或者在单用利尿剂无效的患者中使用静脉用硝酸甘油、硝普钠或奈西利肽等血管扩张剂是有益的。（证据水平：C）3.有创血流动力学监测在谨慎选择后用于经过经验性调整标准治疗后症状仍持续存在并且合并以下情况的急性心衰患者是有益的：a.液体量和灌注状况、体循环或肺循环血管阻力不明确者；b.经初步治疗后收缩压仍较低或出现相关症状者；c.治疗后肾功能进一步恶化者；d.需要静脉使用血管活性药物者；或者e.需要考虑进一步的器械治疗或心脏移植者。（证据水平：C）4.药物治疗无效的顽固性充血性心衰患者宜行血液超滤治疗。（证据水平：B）b类1.对于有严重心脏收缩功能不全、低血压及低心输出量的患者，无论有无充血表现，静脉使用多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等正性肌力药物以维持体循环灌注及保护终末器官功能的做法可能是合理的。（证据：水平C) 类1.对于无脏器灌注不足证据的血压正常的急性失代偿性心衰患者，不推荐使用静脉正性肌力药物。（证据水平：B）2.对于利尿剂和血管扩张剂治疗能缓解充血症状并且血压正常的急性失代偿性心衰患者，不推荐常规进行有创性血流动力学监测。（证据水平：B）4.3中华医学会心血管病学分会慢性心力衰竭诊断治疗指南(2007年) 利尿剂（类，A级）利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收，遏制心衰时的钠潴留，减少静脉回流和降低前负荷，从而减轻肺淤血，提高运动耐量。（一）在心衰治疗中的地位在利尿剂开始治疗后数天内，就可降低颈静脉压，减轻肺淤血、腹水、外周水肿和体重，并改善心功能和运动耐量，但单一利尿剂治疗不能保持长期的临床稳定。至今尚无利尿剂治疗心衰的长期临床试验，不过多数心衰干预试验的患者均同时服用利尿剂。试图用ACEI替代利尿剂的试验皆导致肺和外周淤血。所有这些观察均证明，对有液体潴留的心衰患者，利尿剂是惟一能充分控制心衰患者液体潴留的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。如利尿剂用量不足造成液体潴留，会降低对ACEI的反应，增加使用受体阻滞剂的风险。另一方面，不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加ACEI和血管扩张剂发生低血压的危险，以及ACEI和ARB出现肾功能不全的风险。所有这些均充分说明，恰当使用利尿剂应看做是各种有效治疗心衰措施的基础。（二）临床应用1适应证：所有心衰患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂，且应在出现水钠潴留的早期应用。阶段B的患者因从无钠水潴留，不需应用利尿剂。2应用利尿剂后即使心衰症状得到控制，临床状态稳定，亦不能将利尿剂作为单一治疗。利尿剂一般应与ACEI和受体阻滞剂联合应用。3利尿剂缓解症状最为迅速，数小时或数天内即见效，而ACEI、b受体阻滞剂则需数周或数月，故利尿剂必需最早应用。4起始和维持：通常从小剂量开始，如呋塞米每日20mg，或托拉塞米每日10mg，氢氯噻嗪每日25mg，并逐渐增加剂量直至尿量增加，体重每日减轻0.51.0kg。一旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定），即以最小有效剂量长期维持。在长期维持期间，仍应根据液体潴留的情况随时调整剂量。每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。在利尿剂治疗的同时，应适当限制钠盐的摄入量。5制剂的选择：常用的利尿剂有襻利尿剂和噻嗪类。襻利尿剂增加尿钠排泄可达钠滤过负荷的20%25%，且能加强游离水的清除。相反，作用于远曲肾小管的噻嗪类增加尿钠排泄的分数仅为钠滤过负荷的5%10%，并减少游离水的清除，且在肾功能中度损害（肌酐清除率30ml/min）时就失效。因此，襻利尿剂如呋塞米或托拉塞米是多数心衰患者的首选药物，特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。呋塞米的剂量与效应呈线性关系，故剂量不受限制。噻嗪类仅适用于有轻度液体潴留、伴有高血压而肾功能正常的心衰患者。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应（剂量-效应曲线已达平台期），再增量亦无效。6对利尿剂的反应和利尿剂抵抗：对利尿剂的治疗反应取决于药物浓度和进入尿液的时间过程。轻度心衰患者即使小剂量利尿剂也反应良好，因为利尿剂从肠道吸收速度快，到达肾小管的速度也快。随着心衰的进展，因肠管水肿或小肠的低灌注，药物吸收延迟，且肾血流和肾功能减低，药物转运受到损害。因而当心衰进展和恶化时常需加大利尿剂剂量，最终则再大的剂量也无反应，即出现利尿剂抵抗。此时，可用以下方法克服：静脉应用利尿剂，如呋塞米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注（1040mg/h）；2种或2种以上利尿剂联合使用；应用增加肾血流的药物，如短期应用小剂量的多巴胺100250g/min。非甾体类抗炎剂吲哚美辛能抑制多数利尿剂的利钠作用，特别是襻利尿剂，并促进利尿剂的致氮质血症倾向，应避免使用。（三）不良反应1电解质丢失：利尿剂可引起低钾、低镁血症，而诱发心律紊乱，当RAAS高度激活时尤易发生。并用ACEI，或给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防钾盐、镁盐的丢失。RALES试验表明，小剂量螺内酯（25mg/d）与ACEI以及襻利尿剂合用是安全的。出现低钠血症时应注意区别缺钠性低钠血症和稀释性低钠血症，二者治疗原则不同。前者发生于大量利尿后，属容量减少性低钠血症，患者可有体位性低血压，尿少而比重高，治疗应予补充钠盐。后者又称难治性水肿，见于心衰进行性恶化者，此时钠、水有潴留，而水潴留多于钠潴留，故称高容量性低钠血症，患者尿少而比重低，治疗应严格限制入水量，并按利尿剂抵抗处理。2神经内分泌的激活：利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌系统，特别是RAAS。长期激活会促进疾病的发展，除非患者同时接受神经内分泌抑制剂的治疗。因而，利尿剂应与ACEI以及受体阻滞剂联合应用。3低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压，损伤肾功能，但低血压和氮质血症也可能是心衰恶化的表现。在后一种情况下如减少利尿剂用量反而可使病情加剧。心衰患者如无液体潴留，低血压和氮质血症可能与容量减少有关，应减少利尿剂用量；如果患者有持续液体潴留，则低血压和氮质血症有可能是心衰恶化和外周有效灌注量降低的反映，应继续维持所用的利尿剂，并短期使用能增加终末器官灌注的药物，如多巴胺。心衰时利尿剂应用要点 利尿剂是惟一能充分控制心衰患者液体潴留的药物，是标准治疗中必不可少的组成部分。 所有心衰患者有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，均应给予利尿剂（类，A级）。阶段B患者因从无液体潴留，不需应用利尿剂。 利尿剂必需最早应用。因利尿剂缓解症状最迅速，数小时或数天内即可发挥作用，而ACEI、b受体阻滞剂需数周或数月。 利尿剂应与ACEI和受体阻滞剂联合应用（类，C级）。 襻利尿剂应作为首选。噻嗪类仅适用于轻度液体潴留、伴高血压和肾功能正常的心衰患者（类，B级）。 利尿剂通常从小剂量开始（氢氯噻嗪25mg/d，呋塞米20mg/d，或托拉塞米10mg/d）逐渐加量。氢氯噻嗪100mg/d已达最大效应，呋塞米剂量不受限制（类，B级）。一旦病情控制（肺部啰音消失，水肿消退，体重稳定）即以最小有效量长期维持。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量（类，B级）。每日体重的变化是最可靠的检测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标（类，C级）。 长期服用利尿剂应严密观察不良反应的出现如电解质紊乱、症状性低血压，以及肾功能不全，特别在服用剂量大和联合用药时（类，B级）。 在应用利尿剂过程中，如出现低血压和氮质血症而患者已无液体潴留，则可能是利尿剂过量、血容量减少所致，应减少利尿剂剂量。如患者有持续液体潴留，则低血压和液体潴留很可能是心衰恶化，终末器官灌注不足的表现，应继续利尿，并短期使用能增加肾灌注的药物如多巴胺（类，C级）。 出现利尿剂抵抗时（常伴有心衰症状恶化）处理对策为呋塞米静脉注射40mg，继以持续静脉滴注（1040mg/h），2种或2种以上利尿剂联合使用，或短期应用小剂量的增加肾血流的药物如多巴胺100250g/min（类，A级）。4.4中华医学会心血管病学分会急性心力衰竭诊断治疗指南（2010年） 四、急性左心衰竭的药物治疗 （三）利尿剂（类，B级） 1.应用指征和作用机制：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者。作用于肾小管亨利氏襻的利尿剂如呋塞米、托拉塞米、布美他尼静脉应用可以在短时间里迅速降低容量负荷，应列为首选。噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂（阿米洛利、螺内酯）等仅作为攀利尿剂的辅助或替代药物，或在需要时作为联合用药。临床上利尿剂应用十分普遍，但并无大样本随机对照试验进行评估。 2.药物种类和用法：应采用静脉利尿制剂，首选呋塞米，先静脉注射2040mg，继以静脉滴注540mg./h，其总剂量在起初6h不超过80mg，起初24h不超过200mg。亦可应用利尿剂效果不佳、加大剂量仍未见良好反应以及容量负荷过重的急性心衰患者，应加用噻嗪类和（或）醛固酮受体拮抗剂：氢氯噻嗪2550mg、每日2次，或螺内酯2040mg/d。临床研究表明。利尿剂剂量联合应用，其疗效优于单一利尿剂的大剂量，且不良反应也更少。 3.注意事项：（1）伴低血压（收缩压90mmHg）、严重低钾血症或酸中毒患者不宜应用，且对利尿剂反应甚差；（2）大剂量和较长时间的应用可发生低血容量和低钾血症、低钠血症，且增加其他药物如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或血管扩张剂引起低血压的可能性；（3）应用过程中应检测尿量，并根据尿量和症状的改善状况调整剂量。4.5观察托拉塞米短期治疗充血性心力衰竭的疗效及对B 型钠尿肽的影响林桂珍1* 林国生2 郑民安1 韩斌11武汉市第三医院(武汉430060) 2武汉市卫生局(武汉430014)托拉塞米是磺酰脲吡啶类利尿药，主要作用于肾小管髓袢升支和远曲小管，抑制Na + 、K+ 、CI - 的重吸收，是一种强效利尿药。此外，还有抑制醛固酮的分泌，抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体结合，降低醛固酮活性的作用，而充血性心力衰竭患者常有肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS) 的激活，因此，托拉塞米在国外已广泛用于治疗采用托拉塞米治疗心力衰竭。关于其长期应用的效果及副作用均有报道 ，但短期应用托拉塞米治疗心衰的疗效及对BNP 的影响尚未见报道。我们结合射血分数、左室舒张末内径及B 型钠尿肽的测定，观察托拉塞米短期治疗对充血性心力衰竭的疗效，以期进一步拓展其临床应用价值。1 方法1.1 入选患者基本情况选取48 名充血性心力衰竭患者(心功能级，依据NYHA) ，男28 例，女20 例，平均年龄61.5 9.6 岁； 入院前一周未用利尿剂； 排除急性心肌梗死、尿毒症、脑卒中、怀孕及恶性肿瘤患者。随机分为两组，基本治疗相同；一组给予托拉塞米20 mg 静脉推注，每日1 次，连续3 d ；对照组用速尿。两组的基本情况见表1。患者根据NYHA 作心功能分级；疗效判断依据症状、体征、超声心动图的EF 值及BNP 进行。1.3 检测项目所有患者治疗前后，检测24 h 尿量、体重、血压及血钾浓度；用乙二胺四乙酸(EDTA) 试管收集2 ml全血标本，采用酶联免疫吸附法( ELISA) 检测BNP。试剂盒由美国ADR 公司生产，用Bio-Rad Model 550酶标仪测定A 值。采用超声心动图测左室射血分数(LVEF) 及左室舒张末内径(LVEDD) 。1.4 统计学处理实验数据以均数( s) 标准差表示，组间均数的比较用方差分析( q 检验) 。2 结果2.1 治疗前两组各项参数治疗前两组尿量、体重、血压、血钾、射血分数、左室舒张末内径及BNP。见表2。1.2 疗效标准2.2 治疗后两组各项参数治疗后两组尿量、体重、血压、血钾、射血分数、左室舒张末内径及BNP ，见表3。3 讨论心力衰竭的发病机制比较复杂，心衰患者往往存在水钠潴留，而水钠潴留与RAS 的激活直接相关。因此阻断RAS 系统，排钠利尿药物在心衰治疗中起着关键性作用。托拉塞米作用于肾小管髓袢升支和远曲小管，抑制水钠重吸收，具有强力的利水排钠作用，同时对RAS 系统也有拮抗作用，故在国外已广泛用于治疗心力衰竭，肾性、肝源性水肿及脑水肿等疾病。我们通过观察国产托拉塞米短期治疗对患者的尿量、体重、血压、血钾的影响，结合射血分数、左室舒张末内径及BNP 的测定，探讨其短期应用对心功能的影响。观察发现托拉塞米组当天尿量就达2210 ml ，以后每日尿量均在2000 ml 以上；对照组尿量也增多，但治疗后两组间仍然存在显著性差异( P 0.05) ，可能与用药时间短、且EF 值不能反映舒张功能障碍有关，故此指标不如BNP 敏感。两组的血钾均下降，但托拉塞米组的低血钾程度较对照组轻，未出现严重的低钾血症，而对照组有6 例发生低钾血症，需要补钾，说明托拉塞米低血钾的副作用较小。但因用药时间短，低血钾可能不明显，长期应用仍需监测血钾。BNP 是一种由心脏分泌和储存的神经内分泌激素，影响BNP 分泌的关键在于心室负荷及室壁张力的改变。因此，BNP是反映左室功能障碍的一个灵敏而特异的指标。心衰时，由于心室负荷增加，BNP的分泌相应增多，血浆BNP 浓度增高；心功能改善后，BNP 降低。本研究亦证实BNP随心功能好转而降低。治疗前两组BNP 无差异，治疗3 天后，两组BNP 均较治疗前明显下降，但托拉塞米组BNP下降较对照组明显( P 005)，排除标准：急性心肌梗死，急性肺水肿，重度狭窄性瓣膜疾病，尿毒症，严重的排尿异常，肿瘤，妊娠或哺乳期妇女者，已知对呋塞米或托拉塞米或其他磺酰脲类药物过敏或禁忌者等。12治疗方法 两组伴随治疗均有血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂、地高辛、硝酸盐等，使用率组间比较无统计学差异(P005)。观察组给予托拉塞米注射液(特苏尼南京新港医药有限公司生产)，20mgd，静推，连续3天。对照组给予呋塞米20mgd，静推，连续3天。13观察指标 观察两组治疗前后24h尿量、体重、血钾浓度、血浆肾素(PRA)、血管紧张素(Ag)。PRA和Ag试剂盒由北方免疫试剂研究所提供，依照药盒测定操作程序，用自动-免疫计数仪计数，测定治疗前及治疗结束后患者PRA和Ang水平，校正曲线及计算由计算机自动处理。14疗效评定标准 按照1993年国家卫生部药政局颁布的心力衰竭临床研究指导原则评定。显效：治疗后心功能恢复为I级，或心功能改善2级。有效：心功能改善l级，但未达到I级心功能。无效：用药前后心功能分级无变化。15统计学处理计量资料以( s)表示，两组计量资料比较采用t检验。两组间等级资料采用秩和检验。以P005为差异有显著性意义。2结果21两组疗效比较观察组显效23例，有效7例，无效0例，总有效率100。对照组显效15例，有效12例，无效3例，总有效率900。两组疗效比较，经秩和检验，有显著性差异(u=237， P0.05;两组治疗后比较，P0.05P0.013讨论心力衰竭的患者往往存在水钠潴留，而水钠潴留与RAS的激活直接相关。因此阻断RAS系统、排钠利尿的药物在心衰治疗中起着关键性作用。传统的袢利尿剂呋塞米，长期大量使用后易产生疗效降低、利尿抵抗及水电解质平衡紊乱，限制了其在临床的应用。托拉塞米是一种新型的利尿脱水剂，为磺酰脲啶类利尿药。1993年首次在比利时上市，2003年月进入我国。托拉塞米主要作用于肾小管髓袢升支，干扰管腔细膜的Na+-K+-2Cl-载体转运系统，抑制Na+，K+，Cl-的重吸收，使管腔液NaCl的浓度增加，肾髓质液的NaCl减少，渗透压梯度降低，从而干扰尿的浓缩过程，使尿Na+，Cl-和水的排泄增加。与呋塞米相比，利尿作用强，生物利用高，作用持久，不良反应较少，患者耐受性好。邹建洲等采用随机多中心研究发现。托拉塞米与呋塞米用药量1：2情况下。托拉塞组用药后尿量增加显著高于呋塞米组，而对肝肾功能电解质等指标的变化无显著影响。本文观察发现，观察组用托拉塞米24h尿量明显高于用呋塞米的对照组(P005)，说明托拉塞米利尿作用要强于呋塞米，因此体重下降也较对照组明显，这与文献报道一致。两组治疗后血钾均下降，但观察组血钾降低水平要显著低于对照组(P005)，说明托拉塞米低血钾的副作用较小。观察组治疗后PRA、Ag均较对照组低(P005或P001)，说明