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心内科重要研究 1971年 Cochrane首次提出循证医学理念 苏格兰流行病学家Cochrane 由于资源终将有限 因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施 新视角看待循证证据与临床实践 RCT循证 指南 实践 循证医学与临床实践 临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程 循证医学 循证医学 Evidence BasedMedicine EBM 通过科学的前瞻性 大规模 随机对照的长期观察 记录临床表现或实验室指标 而且发展到预防和降低严重事件的发生率 延长病人寿命 提高生活质量 以此来评定新疗法和新药物的疗效 真理存在于简单的事实当中 循证医学证据已成为临床决策的金标准 http library downstate edu EBM2 2100 htm MOSTevidence LEASTevidence 证据金字塔EvidencePyramid 循证证据指导临床实践价值的力度 A1级 数个同质的RCT 随机对照试验 的荟萃分析或系统评价A2级 单个的随机 对照试验 纳入病例数恰当B级 单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级 开放性临床试验D级 专家意见和文献综述 OxfordCentreforEvidence basedMedicine LevelsofEvidence May2001 WangJL EvidenceBasedMedicine 2001pp 197 200 循证医学评价疗效的等级水平 强 弱 RCT硬终点最具指导价值 最受关注的硬终点 ALLIANCEASCOT LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA 1RECAPTUREGREACEPROVEIT 他汀预防冠心病 替代终点可以提供有价值的信息 但临床终点是指导临床实践的金标准 Althoughinformationonsurrogateendpointsinthesedefinitivephase3trialscanprovidefurthervaluableinsightintotheintervention smechanismsofaction theprimarygoalshouldbetoobtaindirectevidenceabouttheintervention seffectonsafetymeasuresandtrueclinicaloutcomes 虽然以替代终点为评估指标的临床试验 能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息 但是 我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性 Fleming T R et al AnnInternMed1996 125 605 613 SurrogateEndPointsinClinicalTrials AreWeBeingMisled AnnalsofInternalMedicine 1996 125 605 613 循证医学的核心 循证证据在循证证据的金字塔中 RCT和荟萃分析地位最高 证据等级A2和A1评价疗效的指标中临床终点是指导临床实践的金标准 他汀的循证之路 针对特定的高危患者群 使他汀应用范围更广泛 ACS 老年人 糖尿病 高血压不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比 证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率 19944S1995WOSCOPS1996CAREAFCAPS TexCAPS LIPIDGREACE 2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT LLA2004PROVEITALLIANCECARDS AtoZ 2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 2006 SPARCL 证实了他汀在卒中二级预防的作用 他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新 2007 2010 DUAAL 证实了他汀的抗缺血作用 2009 ARMYDA ACS ARMYDA RECAPTUREL PCI围术期强化他汀治疗的意义得到证实 主要他汀类药物针对慢病管理人群的重要硬终点RCT 主要他汀类药物的斑块研究 立普妥 六项研究推动指南修改 6项研究分别是ASCOT LLA CARDS TNT IDEAL PROVEIT和SPARCL 影响了NCEP AHA ACC ADA NKF和AHA ASA指南的更新 1 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 2392 SmithSC etal Circulation 2006 113 2363 23723 AMERICANDIABETESASSOCIATION DiabetesCare 2007 30 S1 S4 S414 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 S2 S12 S1545 AdamsRJ etal Stroke 2008 39 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 的循证之路 LDL C斑块CV事件 链 LDL C动脉粥样硬化的启动因子之一 斑块一切心血管事件的根源 CV事件 内皮功能失调 炎症 氧化 斑块形成 不稳定斑块破裂和血栓形成 LDL C 斑块 事件 立普妥 证据链 贯穿生化 病理和临床 生化指标 病理指标 临床 立普妥 临床疗效研究立普妥 临床终点研究立普妥 替代临床终点 斑块研究 立普妥 与辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的剂量疗效比较研究 CURVES研究 ComparativeDoseEfficacyStudyofAtorvastatinVersusSimvastatin Pravastatin Lovastatin andFluvastatininPatientsWithHypercholesterolemia TheCURVESStudy 多中心 随机 开放 平行对照 CURVES研究设计 立普妥 10 80mg 辛伐他汀10 40mg 普伐他汀10 40mg 洛伐他汀20 80mg 氟伐他汀20 40mg 主要疗效指标 血浆LDL C较基线值的下降血浆LDL C TG和HDL C较基线值的变化百分比 8周 534例患者 男性和女性高胆固醇血症LDL C 160mg dLTG 400mg dL LawMR BMJ2003 326 1 7瑞舒伐他汀中文产品说明书 2006年12月版 164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比 治疗组24 000人 安慰剂组14 000人 根据瑞舒伐他汀中文产品说明书 中国批准最大使用剂量为20mg 天 现有中国上市他汀降LDL C幅度 立普妥降LDL C疗效最强 立普妥 临床疗效研究立普妥 临床终点研究立普妥 替代临床终点 斑块研究 立普妥 研究的患者群广泛 注 平均剂量24mg 日 红色所示为阳性药物对照研究SPARCL是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究6 稳定型冠心病患者立普妥 强化降脂治疗TNTIDEALGREACE 希腊萨洛尼卡Aristotelian大学 Hippocration医院内科学系二部 心脏科 动脉硬化研究室 独立 前瞻 随机 开放 以治疗为目的 使用立普妥 进行冠心病二级预防的研究 GREACE研究是一项不受任何资助影响的独立研究 不涉及制药行业 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 首席研究者VasiliosAthyros MD TheGREekAtorvastatinandCoronaryheart diseaseEvaluation 研究目的 比较冠心病二级预防的两种治疗方案 标准化治疗 使用立普妥 并达到NCEP目标 和常规治疗 评价立普妥 降低LDL C至NCEP ATPII 目标值 100mg dL 2 59mmol L 对预防再发冠脉事件的效果 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 开始入选患者1998年1月 停止入选患者1999年11月 结束研究2001年12月 平均随访3年 标准化治疗 n 800 立普妥 10 80mg d目标 LDL C 100mg dL 常规治疗 n 800 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228资料备查 VGAthyros 研究设计 入选标准 既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄 70 患者年龄100mg dL 2 59mmol L 且甘油三酯 400mg dL 4 52mmol L 排除标准 肝肾功能不全既往使用降脂药物 1600名冠心病患者 研究终点 主要终点总死亡率冠脉死亡率冠脉致残率 非致死性心肌梗死 不稳定心绞痛 PTCA CABG 充血性心力衰竭 卒中次级终点立普妥 对血脂的长期作用立普妥 治疗的不良事件立普妥 的成本效益比 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 血脂的平均百分比变化 P 0 0001 P 0 0028 平均立普妥 剂量 24mg 天 与基础值相比的平均变化 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 4 36 5 46 3 31 2 7 3 32 6 44 60 50 40 30 20 10 0 10 总胆固醇 LDL C TG HDL C VLDL C 非HDL C 常规治疗 标准化治疗 标准化治疗组 95 患者达到NCEPLDL C目标97 达到NCEP非HDL C目标98 在整个研究过程中坚持立普妥 治疗平均立普妥 剂量 24mg d常规治疗组 3 患者达到NCEPLDL C目标无患者达到NCEP非HDL C目标14 在整个研究过程中坚持降脂治疗 达到NCEP目标的情况 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 主要终点相对危险的降低 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 降低 P 0 0021 P 0 0017 P 0 0011 P 0 034 P 0 0001 P 0 0032 P 0 021 43 59 52 51 50 47 47 60 50 40 30 20 10 0 总死亡率 冠脉死亡率 非致死性心梗 不稳定心绞痛 PTCA CABG 充血性心衰 卒中 研究结论 立普妥 标准化治疗 积极治疗 平均剂量24mg 天 有助于达标 伴高胆固醇血症的冠心病患者95 达到NCEP治疗目标 并显著降低心血管发病率 冠脉死亡率 中风和总死亡的危险 43 59 立普妥 治疗耐受性好 成本效益比高 提示临床医生应常规给予冠心病患者他汀药物 并应调整剂量以达到治疗目标 thyrosVGetal CurrMedResOpin 2002 18 220 228 GREACE要点 立普妥 冠心病二级预防研究 平均剂量24mg 随访3年显著降低总死亡率 心血管死亡率和各主要心血管事件冠心病患者降脂达标可显著获益 TreatingtoNewTargets 稳定型冠心病患者立普妥 强化降脂治疗TNT研究 TNT 研究目的 TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性 随机临床研究旨在评估 将稳定型冠心病患者的LDL C降至远低于100mg dL 2 6mmol L 时的疗效和安全性 TNT TreatingtoNewTargets n 5006 入选患者有CHD病史LDL C 130 250mg dL 3 4 6 5mmol L TG 600mg dL 6 8mmol L 主要疗效分析到首次发生严重心血管事件的时间 冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中 立普妥 10mg 立普妥 10mgLDL C目标 100mg dL 2 6mmol L 立普妥 80mgLDL C目标 75mg dL 1 9mmol L 双盲期n 10 001 筛选和洗脱期n 18 469 开放导入期n 15 464 基线 1 8周 8周 中位随访时间 4 9年 n 4995 LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 结束 筛查 0 3 12 24 36 48 60 40 60 80 100 120 140 160 月 LDL C mg dL 20 0 立普妥 10mg n 5006 立普妥 80mg n 4995 TNT研究LDL C的降低 101vs 77 LaRosaNEJM2005 352 22 TNT主要终点降低22 LaRosaNEJM2005352 0 15 0 10 0 05 0 00 主要心血管事件 0 1 2 3 4 5 6 HR 0 78 0 69 0 89 P 0 001 10mg立普妥 80mg立普妥 年 致死或非致死性脑卒中 年 TNT 致死和非致死性卒中降低25 LaRosaNEJM2005 0 04 0 03 0 01 0 00 0 1 2 3 4 5 6 HR 0 75 0 59 0 96 P 0 002 0 02 80mg立普妥 10mg立普妥 25 主要疗效分析和次要疗效分析 主要疗效分析 主要心血管事件冠心病死亡非致死性 非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性卒中 次要疗效分析 任何心血管事件主要冠脉事件任何冠脉事件脑血管事件因充血性心衰住院治疗外周动脉疾病全因死亡率 0 5 1 1 5 立普妥 80mg更好 立普妥 10mg更好 HR0 780 800 780 960 75 P值 0 0010 090 0040 890 02 0 810 800 790 770 740 971 01 0 0010 002 0 0010 0070 010 760 92 LaRosaJC etal NEnglJMed 2005 352 要点 TNT研究是第一个用于评估稳定性冠心病患者将LDL C降至远低于100mg dL 2 6mmol L 时的临床获益的随机化试验在大多数CHD相关疾病的终点上 立普妥 80mg都显示出比10mg更显著的临床获益 20 主要终点 次要终点均取得阳性结果主要心血管事件的联合终点上 立普妥 80mg组比10mg组显著降低22 立普妥 80mg组比10mg组的脑卒中危险显著降低25 增加了立普妥 80mg安全性的证据 将LDL C降至远低于100mg dL 2 6mmol L 仍可显著获益 4S P CARE P LIPID P 4S S LIPID S CARE S HPS S HPS P 2520151050 S 他汀治疗P 安慰剂治疗 发生CHD事件的患者比例 TNT 立普妥 80mg TNT 立普妥 10mg 辛伐他汀普伐他汀立普妥 Screening TNT LDL C mg dL mmol L 90 2 3 110 2 8 130 3 4 150 3 9 170 4 4 190 4 9 210 5 4 70 1 8 强化降脂终点事件降低更多IDEAL研究 IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidLowering 125mg dL 从4S到IDEAL IDEAL基线LDL C水平与4S研究的终点水平一致 5 4年 辛伐他汀20 40mg 安慰剂 4 444名CHD患者未接受他汀治疗 190mg dL LDL C TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 4S研究 4S LDL C的下降对冠脉事件和总死亡的作用 4SGroup Lancet 1994 344 1383 1389 P 0 00001 95 CI 27to 54 P 0 003 25 35 8 42 30 34 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 病例 4 444 81 男性 19 女性年龄 35 70岁TC平均基线 261mg dLLDL C平均基线 188mg dL研究期限 5年治疗 舒降之20 40mg 天 TC LDL C HDL C 非致死性心梗和冠心病死亡 冠心病死亡 全因死亡 LDL C降低1 7mmol L 主要血管事件下降1 3 生存率 根据第1年治疗达到的LDL值 0 00 0 80 0 85 0 90 0 95 1 00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 随访年期 第1年的LDL 100mg dl 第1年的LDL100 125mg dl 第1年的LDL 125mg dl 安慰剂 舒降之 辛伐他汀 生存率 125mg dL IDEAL 从4S到IDEAL IDEAL基线LDL C水平与4S研究的终点水平一致 5 5年 辛伐他汀20 40mg 立普妥 80mg 8 888名患者77 已接受他汀治疗 mg dL LDL C 5 4年 辛伐他汀20 40mg 安慰剂 4 444名患者未接受他汀治疗 190mg dL LDL C TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 4S 122mg dL 8 888名患者 计划随访5 5年 立普妥 80mg 天 辛伐他汀20mg 天 需要时剂量可调到40mg IDEAL 强化降脂进一步降低终点事件 来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院 并适合他汀治疗 主要终点主要冠心病事件 冠心病死亡 非致死性心肌梗死 心脏骤停复苏 次要终点主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 前瞻性随机开放盲终点 PROBE 两组LDL C变化104mg dLvs 81mg dL PedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 0 70 80 90 100 110 120 130 12 1 2 3 4 5 立普妥 辛伐他汀 0 1 8 2 0 2 3 2 6 2 8 3 1 3 4 年 周 1年后平均LDL C 102mg dL 2 6mmol L 治疗期间平均LDL C 104mg dL 2 7mmol L 1年后平均LDL C 79mg dL 2 0mmol L 治疗期间平均LDL C 81mg dL 2 1mmol L 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 辛伐他汀 立普妥 HR 0 89 P 0 07 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 主要终点 主要冠脉事件有进一步降低的趋势 P 0 07 11 P 0 07 主要冠脉事件 冠心病死亡 非致死性心肌梗死 或心脏骤停复苏 时间 年 累积风险 0 1 2 3 4 5 0 2 4 6 8 10 HR 0 83 P 0 02 辛伐他汀 立普妥 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 非致死性心肌梗死显著降低 P 0 02 17 时间 年 累积危险 P 0 02 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 HR 0 87 P 0 02 辛伐他汀 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 主要心血管事件显著降低 P 0 02 13 累积危险 主要心血管事件 主要冠脉事件 脑卒中 时间 年 P 0 02 立普妥 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 HR 0 84 P 001 辛伐他汀 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 所有冠心病事件显著降低 P 0 001 16 累积危险 时间 年 所有冠心病事件 主要冠脉事件 冠脉血运重建 不稳定心绞痛住院 P 0 001 立普妥 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 HR 0 84 P 001 辛伐他汀 ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 次要终点 所有心血管事件显著降低 P 0 001 16 累积危险 时间 年 所有心血管事件 所有冠心病事件 脑卒中 充血性心衰住院 外周动脉疾病 P 0 001 立普妥 IDEAL是第一个更接近 临床实践 的他汀研究 前瞻 随机 开放 盲终点 PROBE 设计与临床实践更相似 研究的结果更适用于临床工作唯一没有导入 洗脱期的他汀二级预防研究更少的排除标准 90 参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL研究中随机化前 更高的他汀服用率 77 更多的患者同时服用心血管活性药物 如阿司匹林 阻滞剂以及其它抗高血压药物反映了4S研究发表后的10余年 CHD的治疗已明显改善 PedersenTRetal AmJCardiol 2004 94 720 724 近期强化他汀治疗研究主要终点的对比 如果采用其他他汀强化治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果 如采用TNT研究的主要终点 纳入卒中 则降低13 P 0 02 如采用PROVEIT研究的终点 总心血管事件 包括血运重建 则降低16 P 0 001 与PROVEIT的结果完全一致 CannonCP JAMA 2005 294 2492 2494 IDEAL结果与TNT一致 主要心血管事件 CHD死亡 非致死MI 心脏骤停复苏 致死和非致死脑卒中 年 主要心血管事件累积风险 0 1 2 3 4 5 0 4 8 12 16 HR 0 87 P 02 辛伐他汀20mgto40mg 立普妥 80mg HR 0 78 P 001 0 5 10 15 0123456年 AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD ReproducedfromLaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 withpermission ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 主要心血管事件累积风险 IDEAL次要终点 TNT主要终点 立普妥 80mg 立普妥 10mg IDEAL结果与PROVEIT一致 AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD ReproducedfromCannonCPetal NEnglJMed 2004 350 1495 1504 withpermission ReproducedfromPedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 withpermission 年 所有冠心病累积风险 0 1 2 3 4 5 0 10 20 30 40 HR 0 84 P 001 辛伐他汀20mgto40mg 30 0 5 10 15 20 25 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 月 0 HR 0 84 P 005 死亡或主要心血管事件 普伐他汀40mg 16 RRR 16 RRR 所有CHD事件 主要冠脉事件 血管重建术 不稳定心绞痛住院 总死亡率 MI 血管重建术 不稳定心绞痛住院 卒中 IDEAL次要终点 PROVETIT主要终点 立普妥 80mg 立普妥 80mg PedersenTRetal JAMA2005 294 2437 2444 非致死性MI 所有冠脉事件 主要冠脉事件 4S常规治疗vs 安慰剂 34 4S常规治疗vs 安慰剂 37 4S常规治疗vs 安慰剂 27 IDEAL 立普妥 强化治疗临床获益超越4S的常规治疗 所有心血管事件 4S常规治疗vs 安慰剂 26 血管重建术 4S常规治疗vs 安慰剂 37 立普妥 强化治疗vs 4S标准治疗 11 P 0 07 立普妥 强化治疗vs 4S标准治疗 17 P 0 02 立普妥 强化治疗vs 4S标准治疗 16 P 0 001 立普妥 强化治疗vs 4S标准治疗 16 P 0 001 立普妥 强化治疗vs 4S标准治疗 23 P 0 001 IDEAL 研究结论 在已有心肌梗死的患者 强化降低LDL C尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义 P 0 07 但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死 心血管死亡率和总死亡率无差异 已有心肌梗死患者强化降低LDL C可获益 同时不会增加非心血管死亡或其它严重不良反应 PedersenTRetal JAMA2005 294 2437 2444 IDEAL要点 IDEAL挑战经典成功IDEAL研究再次证实TNT PROVE IT的结论 立普妥 强化他汀治疗比 常规治疗 使冠心病患者获益更多IDEAL再次证实立普妥 最高剂量80mg的安全性IDEAL与TNT将进一步促进血脂指南的修订 立普妥 六项研究推动指南修改 6项研究分别是ASCOT LLA CARDS TNT IDEAL PROVEIT和SPARCL 影响了NCEP AHA ACC ADA NKF和AHA ASA指南的更新 1 GrundySM etal Circulation 2004 110 227 2392 SmithSC etal Circulation 2006 113 2363 23723 AMERICANDIABETESASSOCIATION DiabetesCare 2007 30 S1 S4 S414 NationalKidneyFoundation AmJKidneyDis 2007 49 S2 S12 S1545 AdamsRJ etal Stroke 2008 39 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 立普妥主要竞争产品研究 辛伐他汀 4SHPSAtoZ 4S LDL C的下降对冠脉事件和总死亡的作用 4SGroup Lancet 1994 344 1383 1389 P 0 00001 95 CI 27to 54 P 0 003 25 35 8 42 30 34 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 10 病例 4 444 81 男性 19 女性年龄 35 70岁TC平均基线 261mg dLLDL C平均基线 188mg dL研究期限 5年治疗 舒降之20 40mg 天 TC LDL C HDL C 非致死性心梗和冠心病死亡 冠心病死亡 全因死亡 LDL C降低1 7mmol L 主要血管事件下降1 3 生存率 根据第1年治疗达到的LDL值 0 00 0 80 0 85 0 90 0 95 1 00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 随访年期 第1年的LDL 100mg dl 第1年的LDL100 125mg dl 第1年的LDL100 125mg dl 安慰剂 舒降之 辛伐他汀 生存率 20 536名高危患者 摘自HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002 360 7 22 MRC BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999 20 725 741 HPSGroupcommunication 心脏保护研究 HPS 高危人群分布 冠心病7 414 糖尿病2 912 其它血管疾病3 168 1 981 1 070 3 991 治疗中的高血压患者 8 457 CHD 13 386 HPS入组病人更接近临床病人 AreasofthesymbolsareproportionaltotheamountofstatisticalinformationineachsubdivisionAdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002 360 7 22 HPS 心脏保护研究辛伐他汀治疗对特定原因死亡的作用 舒降之安慰剂更好更好 降低17 p 0 0001p NS降低13 p 0 0003 死亡原因血管事件冠脉其他血管非血管事件所有原因 危险性比值和95 可信区间 舒降之40mg降低总死亡13 冠脉死亡17 2004年8月ESC会议上公布了AtoZ研究Z部分的结果 支持高危患者强化降脂不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异 研究设计 主要终点 心血管死亡 非致死性心梗 ACS再次住院和卒中的联合终点 辛伐他汀40mg 日 安慰剂 4个月 辛伐他汀80mg 日 辛伐他汀20mg 日 deLemosJA etal JAMA 2004 292 1307 1316 非强化治疗组 N 2232 1个月 强化治疗组 N 2265 症状出现后平均3 7天随机分组 ACS患者N 4497 共随访6 24个月 主要终点未达显著性 但有趋势 降低11 0 15 20 10 5 0 4 8 12 16 20 24 累积事件发生率 HR 0 89 95 CI 0 76 1 04 P 0 14 安慰剂 辛伐他汀20mg 天 辛伐他汀40 80mg 天 deLemosJA etal JAMA 2004 292 1307 1316 时间 月 AtoZ研究中不良事件发生率 连续2次测量 CK 10倍ULN 同时有肌病相关症状 CK 10 000U L 且达到横纹肌溶解诊断标准 deLemosJA etal JAMA 2004 292 1307 1316 SEARCH SEARCH研究 辛伐他汀20mg 天对比辛伐他汀80mg 天 主要血管事件6 P 0 1 DataonMSDFile SEARCH 对急性冠脉综合征患者强化降脂研究的比较 随机分组后120天测量 随机分组后90天测量 研究结束时测量 CK升高超过10倍正常上限 NissenSE JAMA 2004 292 1365 1367 FDA关于舒降之的安全性声明 服用大剂量降胆固醇药物舒降之 辛伐他汀 80mg的患者与服用低剂量辛伐他汀和其它他汀类药物的患者相比 肌肉损伤风险增加 FDA药物安全委员安全性声明 2010 03 19 不同剂量他汀骨骼肌不良事件发生率 1JAmCollCardiol2007 49 1753 622DrugSaf2010 33 3 171 187 辛伐他汀80mg 日应用有肌病风险升高的报道 而阿托伐他汀80mg则没有 其他证据 新发他汀研究总结 4S研究 IDEAL的前身HPS研究 高危患者大集合AtoZ SEARCH 80mg辛伐他汀风险获益比堪忧 ACS 更早他汀治疗能否获益 更强治疗比常规治疗能否进一步获益 MIRACLPROVEITARMYDA ACS 在急性冠脉综合征中立普妥对早期再发缺血性事件的作用 MIRACL研究 EffectsofAtorvastatinonEarlyRecurrentIschemicEventsinAcuteCoronarySyndromesTheMIRACLStudy MIRACL研究目的 评估使用立普妥 80mg 天对不稳定型心绞痛或非Q波急性心梗的患者 进行早期 快速 强化的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发 MIRACL试验设计 立普妥 80mg 天 患者有不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24 96小时内随机分组 3086例患者 常规治疗及安慰剂 随访16周 主要终点 第一次出现心脏事件的时间 复合终点 致死 非致死MI 心绞痛加重住院 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 MIRACL研究结果 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 MIRACL研究结果 P 0 048 立普妥 80mg 安慰剂 0 5 10 15 0 4 8 12 16 时间 周 累积事件发生率 主要终点事件发生率 降低16 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 MIRACL研究要点 第一个显示ACS早期 强化他汀治疗显著获益的证据更早降低事件 立普妥 80mg早期 强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件 SchwartzGG ETAL JAMA 2001Apr4 285 13 1711 8 PRavastatinOratorVastatinEvaluationandInfectionTherapy TIMI22 普伐他汀或立普妥 疗效评估及抗感染治疗 TIMI22 CannonCPetal NEnglJMed2004 350 PROVEIT研究背景 使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性 但LDL C降低的最佳水平仍未有定论由施贵宝和三共公司赞助按照原设计 是非劣效 noninferiority 试验 目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差 第一项在临床终点上两个他汀直接对比 head to head 的研究 PROVEIT研究目的 急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗 是否降低心脏事件危险性 强效降脂 LDL C降至65mg dL 是否比标准治疗 LDL C降至95mg dL 带来更显著临床获益 PROVEIT试验设计 ACS稳定后10天内患者 N 4162 TC 240mg dl 2 2因子随机化 N 4000 普伐他汀每日40mg 立普妥 汀每日80mg 15 5天后随访调查 加替沙星400mg 天 10天 月 加替沙星400mg 天 10天 月 安慰剂 安慰剂 ASA 标准治疗 第30天随访调查 其后每四个月随访调查 平均随访两年 最少18个月 主要终点 全因死亡 心梗 需再次住院的不稳定性心绞痛 血管重建术和脑卒中的联合终点 ChristopherP Cannon etal AmJCardiol2002 89 860 1 49 22 120 100 PROVEIT研究结果 ChristopherP Cannon etal NEnglJMed2004 350 1 10 LDL C mg dl 随访时间 基线 30天 4个月 8个月 16个月 研究结束 立普妥 80mg平均降至62mg dL 普伐他汀40mg平均降至95mg dL P 0 001 80 60 40 20 PROVEIT研究结果 0 死亡或主要心血管事件 20 25 30 15 10 5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 随访月数 P 0 005 立普妥 80mg 普伐他汀40mg ChristopherP Cannon etal NENGLJMED350 15 主要终点事件发生率 降低16 PROVEIT研究结果 30天 90天 180天 随访结束 风险降低 RR 17 18 14 16 0 5 0 75 1 0 1 25 1 5 立普妥 80mg更好 普伐他汀40mg更好 ChristopherP Cannon etal NENGLJMED350 15 立普妥 强效降脂在30天时即可出现临床获益 强效降脂安全性同样出色 ChristopherP Cannon etal NEnglJMed2004 350 1 10 PROVEIT研究安全性 他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型 剂量增加 肝酶增高的比例增加 PasternakRC etal JACC2002 40 567 72 PROVEIT结论 与标准降脂治疗 普伐他汀40mg 日 相比 对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗 立普妥 80mg 日 能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生 早期 持续地降低LDL C至显著低于目前治疗目标值的水平 立普妥 组 LDL C中位数水平降至62mg dl 能使这些患者获益 立普妥 强效降脂在治疗早期 30天 即显示获益80mg立普妥 治疗将LDL C降至明显低于AVERT MIRACL和REVERSAL试验的水平 效果快而明显 且未见安全性问题 ACS研究要点 唯一性 只有立普妥 的研究得到了显著益处更早降低事件 曲线分离数月强化 40 立普妥 常用剂量20 40mg 日早期长期 如无不良反应 高剂量不用减量 立普妥 更早降低心血管事件MIRACL 立普妥 强化治疗ACS患者16周即可显著降低心血管事件 MIRACL A to Z 10 0 5 15 0 2 3 1 4 月 主要终点发生率 安慰剂 n 1548 立普妥 80mg n 1538 P 048 10 0 5 0 2 3 1 4 月 安慰剂 n 2232 辛伐他汀40mg 80mg n 2265 8 2 8 1 P NS 主要终点发生率 主要终点 死亡 急性心梗 卒中 不稳定心绞痛 主要终点 死亡 急性心梗 心脏停搏 不稳定心绞痛 SchwartzandOlsson AmJCardiol 2005 96 suppl 45F 16 他汀获益究竟能多早 RayKK etal AmJCardiol 2005 96 suppl 54F 60F 1月 在5个主要的ACS研究中 只有立普妥 MIRACL和PROVEIT 能显著降低ACS患者的心血管事件 LiemAHetal EurHeartJ 2002 23 1931 1937 ThompsonPLetal AmHeartJ 2004 148 e2 deLemosJAetal JAMA 2004 292 1307 1316 SchwartzGGetal JAMA 2001 285 1711 1718 CannonCPetal NEnglJMed 2004 350 1495 1504 RayKKetal AmJCardiol 2005 46 1405 1410 AtorvastatinPretreatmentImprovesOutcomesinPatientsWithAcuteCoronarySyndromesUndergoingEarlyPercutaneousCoronaryIntervention 立普妥 减少急性冠脉综合征血管成形术中的心肌损伤研究ARMYDA ACS ARMYDA ACS 术前应用他汀改善接受PCI的ACS患者的预后 入选患者 n 191 非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗 48小时 立普妥 80mg 天 40mg 天 n 96 安慰剂 n 95 PCI术 n 171 立普妥 40mg 天 立普妥 40mg 天 随机分组 主要终点 30天内发生主要心脏不良事件 死亡 心肌梗死或血运重建 术前12小时 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 随机 安慰剂对照研究 ARMYDA ACS结果 主要终点发生率 5 17 P 0 01 立普妥 安慰剂 P 0 01 PattiG etal JAmCollCardiol2007 49 1272 8 ARMYDA ACS PCI术前给予立普妥 显著降低主要心脏不良事件 1 2 3 7 14 21 30 PCI术后时间 天 0 20 40 60 80 100 无主要心脏不良事件的存活率 PCI 经皮冠脉介入术 95 83 无LDL C靶目标 PCI术前一天大剂量他汀能否获益 NAPLESIIARMYDA RECAPTURE 2009ACC两项他汀研究开创他汀循证新视角 NAPLESII 之前未服用他汀者 PCI术前单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响 前瞻性 随机 2中心 临床自发性研究 稳定型 SAP 或不稳定型 UAP 冠状动脉内新病灶 择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性 包括SAP和UAP 术前24h阿托伐他汀80mg 338名 术前24小时不服用阿托伐他汀 330名 阿司匹林氯吡格雷 术前300mg负荷量 择期PCI 术后6hrs和12hrsCKMB 3XULN 围手术期心梗 BriguoriC etal JAmCollCardiol2009 54 00 00 两治疗组的唯一差别 术前一天的剂量差别 cTnI 3UNL CKMB 3UNL 患者百分比 阿托伐他汀组 n 338 对照组 n 330 NAPLESII 之前未服用他汀者PCI术前负荷量阿托伐他汀显著减少围手术期心梗 P 0 014 P 0 001 BriguoriC etal JAmCollCardiol2009 54 00 00 ARMYDA RECAPTURE 评估长期接受他汀治疗的患者 PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗能否获益 造影前12小时阿托伐他汀80mg造影前2小时阿托伐他汀40mg 177例 PCI 造影前12hrs 2hrs安慰剂 175例 主要终点 30天心脏死亡 MI TVR 靶血管重建 发生率 30天 长期 30天 他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛或NSTE ACS患者 阿托伐他汀40mg d 两治疗组的唯一差别 术前一天的剂量差别 GermanoDiSciascio etal JAmCollCardiol2009 54 30天时主要联合终点显著降低 ARMYDA RECAPTURE 长期他汀治疗者PCI术前负荷量阿托伐他汀显著改善预后 P 0 037 GermanoDiSciascio etal JAmCollCardiol2009 54 ARMYDA RECAPTURE述评 再获奇迹PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗获益毋庸置疑 JACC2009 54 566 8 基于ARMYDA RECAPTURE研究结果所支持的大量证据 PCI术前他汀预治疗的获益已毋庸置疑 Baseduponthebodyofevidence supportedbytheARMYDA RECAPTUREstudyresults itwouldseemvirtuallyindisputablethatpre treatmentwithstatinsbenetspatientsundergoingPCI 术前一天负荷量他汀治疗获益机制何在 LDL C降低 多效性 or 他汀多效性 抗炎 抗栓 扩张冠脉微血管 改善内皮功能 1JAmCollCardiol2006 48 1560 6 2PosterinESC2009 P3175 3AmJCardiol2009 104 1618 1623 4AmJCardiol20055MolCellBiochem2003 246 45 50 6LabInvest2000 80 1095 1100 7CircRes 2003 93 e98 103 24小时以内 5 6 24小时以内 7 3 24小时 3 1小时以内 4 他汀在PCI围术期的获益机制 迅速出现的多效性 立普妥 临床疗效研究立普妥 临床终点研究立普妥 替代临床终点 斑块研究 立普妥 替代临床终点研究斑块稳定 逆转研究ESTABLISHREVERSALGAIN 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 通过多种途径稳定逆转斑块 稳定斑块 ShishehborMH etal Circulation 2003 108 426 431 立普妥 治疗 晶体型阿托伐他汀钙 降低LDL C抗炎症抗氧化 不稳定斑块 EarlyStatinTreatmentinPatientsWithAcuteCoronarySyndromeTheESTABLISHStudy 急性冠脉综合征患者早期应用他汀ESTABLISH研究 强化治疗组 立普妥 20mg ACS患者PCI后 常规治疗组 降脂饮食为主 如LDL C 150mg dL 加用胆固醇吸收抑制剂 6个月 IVUS 主要终点 通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数 IVUS OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 ESTABLISH 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 能够逆转冠脉斑块 70例患者 ESTABLISH 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 能够逆转冠脉斑块 OkazakiS etal Circulation 2004 110 1061 68 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 20mg 日治疗6个月显著逆转亚洲ACS患者冠脉斑块 p 0 0001 立普妥 20mg n 24 常规治疗组n 24 斑块体积变化百分比 与基线相比P 0 0001 与基线相比P 0 0276 13 1 8 7 15 10 5 0 5 10 UseofIntravascularUltrasoundtoCompareEffectsofDifferentStrategiesofLipid LoweringTherapyonPlaqueVolumeandCompositioninPatientsWithCoronaryArteryDisease 应用血管内超声比较不同降脂治疗法对冠心病患者动脉粥样硬化斑块体积和构成的影响GAIN研究 入选患者 n 131 GAIN 冠心病患者立普妥 32 5mg 日治疗稳定斑块 SchartlMetal Circulation2001 104 387 392 18 75岁已行冠状动脉成形术LDL C 160mg Dl 4 2mmol L 已接受降脂治疗者 LDL C 130mg Dl 3 4mmol L 随机 立普妥 20 80mg 天 平均32 5mg 天 n 65 常规治疗 n 65 随访12个月 双盲期 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变 而这种改变可能减少斑块破裂的风险 SchartleM Circulation 2001 104 387 392 斑块高回声指数变化百分比 立普妥 组 常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42 10 P 0 021 n 46 n 50 GAIN 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 能够稳定冠脉斑块 立普妥 晶体型阿托伐他汀钙 平均32 5mg 天稳定冠心病患者冠脉斑块 TheReversingAtherosclerosisWithAggressiveLipidLowering强化降脂逆转斑块REVERSAL研究 REVERSAL试验设计 立普妥 80mg 冠心病患者 普伐他汀40mg 18个月 阳性对照 主要终点 通过IVUS测定的斑块体积变化的百分数次要终点 斑块体积的平均变化 降脂疗效的比较 降低CRP疗效的比较 655例患者 进展 逆转 2 7 0 4 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 P 0 024 立普妥 80mg 普伐他汀40mg 与基线相比显著进展P 0 001 REVERSAL研究 立普妥 积极治疗能阻断斑块进展 LDL C降低到多少可以阻止斑块进展 降低到多少可以逆转斑块 虚线为平均值95 可信区间的上限和下限 StevenE Nissen etal JAMA 2004 291 1071 1080 LDL C降低幅度 50 方能阻断斑块进展 20 15 10 5 0 5 10 15 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 LDL C改变 动脉粥样硬化斑块改变 mm3 两个治疗组 立普妥 普伐他汀 N 502 20 斑块体积变化 mm3 15 10 5 0 5 15 20 普伐他汀组 n 249 立普妥 组 n 253 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 20 接受普伐他汀治疗患者LDL C降低 50 斑块仍在进展 60 虚线为平均值95 可信区间