他汀的肝脏安全性及其在肝病治疗中的应用.doc

他汀的肝脏安全性及其在肝病治疗中的应用来源: 中国医学前沿网（电子版） 作者：范建高，朱永湘（上海交通大学医学院附属新华医院）单位：入站时间：2009-09-18 11:07:00摘要 动脉硬化性心脏和血管疾病是发达国家和地区成人死亡的首要原因，他汀类药物是目前降低血液低密度脂蛋白胆固醇最为有效的药物，可显著降低动脉硬化性心血管疾病的发病率及其相关死亡率。然而，高脂血症患者通常合并肝病和肝酶异常，我们对他汀类药物在已有肝脏疾病患者中长期应用的安全性至今仍知之甚少。近来有研究表明，他汀对肝酶持续异常、非酒精性脂肪性肝病、丙型肝炎、肝硬化、肝移植以及原发性肝细胞癌等疾病有一定治疗效果且无明显不良反应。为此，肝病患者似可以安全使用他汀类药物治疗，但其确切疗效及安全性有待前瞻性临床试验证实。关键词他汀；肝脏疾病；非酒精性脂肪性肝病；丙型肝炎；肝细胞癌?他汀是降低血清低密度脂蛋白-胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）最有效的治疗药物，在动脉硬化性心脑血管疾病的防治中起着重要作用。随着“早期干预、强化降脂、长期用药”理论的提出，他汀的安全性问题也倍受关注。当前，对他汀肝脏毒性的过分担忧已影响到高脂血症的常规治疗，而对安全性的正确评价则有利于风险管理和心脑血管获益 111 。虽然横纹肌溶解和肝毒性很少见，但美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）认证的所有他汀类药物可能都有潜在的严重不良反应。在他汀类药物的随机对照试验中并无暴发性肝功能衰竭的相关报道。研究者对不良事件数据库汇总分析发现，他汀治疗组急性肝衰竭的发病率与普通人群相近。美国国家脂质协会肝病专家组所起草的系统综述亦未发现他汀与肝衰竭之间有因果关系。尽管血清转氨酶增高与他汀治疗相关，但不伴有血清胆红素升高的孤立性转氨酶异常与肝损伤之间并无临床或组织学上的必然联系，他汀治疗过程中监测肝功能的有效性现在已经受到广泛质疑。然而，FDA认证商标的他汀类药物至今仍被禁止用于肝病活动期和不明原因转氨酶持续升高的患者，而这些患者合并高LDL-C血症者并不少见，为此，这种“陈见”可能限制已确诊具有心血管疾病危险因素的患者使用他汀类药物。近来愈来愈多的研究表明，他汀对肝酶持续异常、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、丙型肝炎、肝硬化、肝移植以及原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）等患者均有一定治疗作用且至今未发现明显不良反应3,4,5,10,11。为此，慢性肝病患者似乎可以安全使用他汀且有可能从他汀治疗中获益，但他汀治疗慢性肝病的确切疗效及其安全性仍待前瞻性临床试验证实。1非酒精性脂肪性肝病NAFLD是一种与内脏性肥胖和胰岛素抵抗密切相关的慢性肝病，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化三大类型。随着肥胖、高脂血症和糖尿病的增多，NAFLD已成为发达国家和地区慢性肝病和肝功能检查 (liver function tests，LFTs) 异常的首要病因，普通成人累及高达14%30%。尽管有关NAFLD患者应用他汀安全性的文章很少，但是，现有资料显示他汀可安全用于NAFLD患者，因为NAFLD与高脂血症通常合并存在而现有临床试验入选前并没有剔除肝酶正常的NAFLD患者，NAFLD和NASH患者可以安全使用他汀1,6,10。 有7项开放性前瞻性队列研究评估了他汀联合其他药物以及改变生活方式治疗NAFLD的效果，入选者基线血清天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高至23倍正常值上限（upper level of normal range，ULN）。肝活检显示大多数患者有脂肪性肝炎伴轻度纤维化。一些治疗试验包括糖尿病患者，其他研究则除外这一亚群。这些研究比较了他汀和其他药物，和/或对比了他汀治疗前后的血清AST和ALT的变化。三项研究共包括302名NAFLD患者（其中108名接受他汀治疗），评估他汀、熊去氧胆酸、omega-3脂肪酸、奥利司他和/或非诺贝特的疗效，疗程2454周。所有研究均报道他汀治疗后ALT和AST水平显著下降，并且他汀组AST和ALT复常的比例显著高于熊去氧胆酸组，他汀治疗在改善NAFLD生化指标和肝脏超声显像方面的效果显著优于非诺贝特组(67%比42%)。非诺贝特和他汀联用的疗效并不优于单纯应用他汀组。他汀、omega-3脂肪酸和奥利司他单用均可改善LFTs，但各组间的差异未能进行统计学比较。59%78%的他汀治疗患者AST和ALT值正常化；61%的患者超声下肝脏回声表现复常。有4名患者因使用他汀或他汀+贝特治疗后发生不良反应而中止治疗，其中1名患者停药后ALT值逐渐增高至大于3倍ULN。另外4项开放性前瞻性试验共入选57例NAFLD，经他汀治疗621月后复查生化和/或肝脏超声。除了一项有7名患者的小型研究（以摘要形式发表）疗效不好外，其他研究均显示他汀治疗后血清转氨酶水平显著降低或完全正常化，肝活检复查组织学指标改善。2不明原因的血清转氨酶持续异常大量随机对照试验报道，他汀治疗后可出现无症状孤立性转氨酶轻度增高。然而，只有一项汇总分析和两项回顾性分析述及他汀用于非特异性转氨酶（ALT和/或AST）持续升高者（绝大多数为NAFLD）的安全性。三项随机对照试验对ALT基础值大于1倍ULN的579名患者进行研究，其中317名口服普伐他汀，262名使用安慰剂。对两组进行汇总分析。5年后，两组患者ALT水平超过3倍ULN的人数相近（分别为5%和7.3%）。在一项记录他汀治疗者的健康维护组织的数据库中，211名患者基线时LFTs异常，1 736名患者LFTs正常，465名患者未做LFTs。原先LFTs异常者随访中转氨酶升高1倍ULN 以上的比例显著高于其他两组（36%比6%和8%），43%基线LFTs异常者随访时肝酶复常，但有21%基线时LFTs异常者治疗中未随访肝功能。基线肝酶异常者随访中肝酶大于3倍ULN的比例亦高于LFTs正常组（3.6%比0.5%）。27例基线肝酶在3倍ULN以上患者随访中20例停用他汀，其中10例重新接受他汀治疗，90%的患者随访LFTs复常，另10名患者未再做LFTs；7名继续使用他汀治疗的患者只有1名在随访期间肝酶持续异常。另一项回顾性研究分析2 587名转氨酶大于1倍ULN的患者，其中342名接受他汀治疗。他汀治疗者肝酶从轻度到中度升高的人数显著高于另一队列研究（1 437名肝功能正常的患者）以及本研究中未接受他汀治疗者(4.7%比2.0%)。但基线时肝酶增高组和肝酶正常组在他汀治疗6月期间肝酶大于10倍ULN和/或胆红素大于3 mg/dl的发生率并无显著差异（0.6%比0.2%）。 他汀治疗过程中肝酶增高者，暂时停药后再次接受他汀治疗通常不再出现转氨酶升高以及肝酶显著升高。血清ALT和AST短暂升高可能与并存疾病以及使用他汀后肝细胞内胆固醇下降有关。临床上对肝酶升高3至10倍ULN的意义尚存在争论。3慢性丙型肝炎至今共有3项回顾性分析和一篇摘要报道慢性丙型肝炎患者应用他汀的安全性，原始数据均来自美国退伍军人管理局。一项包括830名患者的队列研究比较了经匹配的三组患者（两组为丙型肝炎，一组无丙型肝炎），其中一组丙肝患者和无丙肝组（共166名）接受他汀治疗。12个月后，他汀治疗的丙肝患者ALT和AST较基础值明显降低。经他汀治疗者不论是否伴有丙型肝炎，肝酶轻度到中度升高的情况比未接受治疗者多见。但重度肝酶升高则更常见于未接受他汀治疗的丙肝患者。值得注意的是未接受他汀治疗的丙型肝炎组有酗酒问题的人数多于接受他汀治疗的丙型肝炎组 (24.1%比12.7%)。该研究的缺点是没有报道其他不良反应或者心血管疾病的转归。一项回顾性研究报道146名使用辛伐他汀（20 mg/d或其他等效他汀）治疗丙型肝炎患者，经过平均22个月的随访，他汀治疗使22%的患者的血清LDL-C显著下降，而血清ALT的总体水平则无明显改变。96名ALT基础值小于3倍ULN的患者中，10名患者随访期间ALT值升高到3倍ULN以上；在12名基线ALT高于3倍ULN的患者中，6名患者治疗期间ALT降至3倍ULN以下，1名患者尽管ALT达到45倍的ULN，但仍继续用他汀，2名患者停止治疗（其中一名因过度饮酒），还有1名患者失访。另一项研究对219名丙型肝炎患者中的17名进行了回顾性表格复习。在272个月的治疗期间，5名患者的血清ALT和AST升高至1.5倍ULN。在最近的一项含14 021名丙型肝炎的回顾性病例对照研究中有不明数量的患者接受他汀治疗。调整年龄和肝炎活动程度后进行多元回归分析发现，使用他汀治疗的患者HCC的发病危险性显著下降，但该研究同样无不良反应和心血管疾病转归的报道。4肝硬化熊去氧胆酸是治疗原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）的首选用药，但一些小型的试验评估了他汀和贝特类药物治疗PBC的效果。两项开放性前瞻性队列研究中的12名入选患者，服用辛伐他汀（540 mg/d）1至2个月。结果显示，即使基线时转氨酶水平在4倍ULN以上的患者治疗过程中也未发现AST和ALT恶化现象，且无胆红素增高和其他不良反应，但随访中碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶分别升高了1.5倍和4倍。2008年欧洲肝病年会有学者报道辛伐他汀（20 mg/d）可显著降低肝硬化（丙型肝炎为主）门脉高压症患者肝静脉压力梯度，而且对体循环血液动力学无不良影响。此外，辛伐他汀还可改善肝脏淀青绿排泄能力，提示他汀可改善肝脏血液灌注11。尽管有研究表明他汀不会导致肝硬化患者肝功能恶化，但现有的证据非常有限。5肝移植尽管有大型临床试验支持他汀用于心脏移植和肾移植患者，但临床对肝移植患者他汀使用的安全性和有效性知之甚少，至今仅有一项开放性交叉试验和一项前瞻性研究涉及此问题。交叉试验包括肝移植术后2年病情稳定的16名患者，分为两组，连续6周分别服用西立伐他汀（0.1 mg/d）和普伐他汀（10 mg/d）。结果所有患者均顺利完成实验，治疗期间血清肌酸激酶或LFTs均无明显变化。前瞻性研究入选98名使用普伐他汀（20 mg/d）一年以上的患者，其中两例肌酸激酶轻度增高。16名患者因主观原因（肌痉挛、恶心、胃肠疼痛、瘙痒，或由初诊医师停药等）而中止治疗。随访期间没有患者发生横纹肌溶解或肝脏毒性。提示肝移植患者可安全使用他汀，但需要注意的是目前可引用的证据有限，并且这两项研究均无肝移植后排斥反应或移植后预后的随访结果。6原发性肝细胞癌一项随机对照试验和一项前瞻队列研究评估了他汀用于晚期HCC的姑息疗效。开放性随机对照试验入选83例非手术治疗的晚期HCC患者，其中41例在常规治疗的基础上加用普伐他汀（40 mg/d）。研究终点包括死亡或肝功能显著异常。实验开始的两个月内每周检测肝酶、凝血酶原时间、总胆固醇和白蛋白水平，每月检测肌酸激酶。结果在5年随访期内所有患者均死亡，普伐他汀组生存期中位数显著高于常规治疗组(分别为18个月和9个月)，伴血清总胆红素显著降低和白蛋白增高。普伐他汀组治疗前后ALT水平均小于150 U/L。一项队列分析比较57例不能手术的HCC患者分别服用普伐他汀（4080 mg/d）、奥曲肽或健择，结果普伐他汀组和奥曲肽组平均生存期分别为7个月和5个月，而健择组只有3.5 个月。两名患者因横纹肌溶解伴肌炎而中止治疗。这些研究结果提示普伐他汀可作为HCC患者姑息性治疗的安全选择。总之，尽管他汀是具有心血管疾病危险因素患者的标准化治疗，但其对并存肝病者的作用尚不十分清楚。当前，虽然缺乏肝病患者他汀安全性的足够数据，但不明原因性血清转氨酶持续增高者以及NAFLD和NASH患者可安全使用他汀，他汀对NAFLD本身可能还有治疗作用。丙型肝炎、PBC、肝移植患者使用他汀类药物同样也是安全的，通常并不伴有肝功能恶化。他汀甚至还可延长不能手术或选择其他治疗的HCC患者的生存期。目前，需要前瞻性临床研究进一步阐明他汀用于肝病患者的安全性和疗效以及治疗过程中肝功能监测的必要性，至今没有证据显示代偿期肝硬化患者是他汀治疗的禁忌证。