资源描述
1单元生产的药品其生产或出身不同药剂可以分为三类：1。完全（合成纤维）合成材料，。天然产物，和。产品从（半合成产品）的部分合成。本书的重点是团体的最重要的化合物和一所以药物合成。这并不意味着，但是，天然产品或其他代理人并不太重要。它们可以作为有价值的领导结构，他们常常为原料，或作为重要的合成中间体产品的需要。表1给出了获取药剂的不同方法的概述。 表1对药物的可能性准备方法举例1。全合成，超过75的药剂（合成纤维）2。分离（天然产物）天然来源：2.1植物-生物碱;酶;心甙，多糖，维生素E;类固醇的前体（薯蓣皂素，sitosterin），柠檬醛（中间产品维生素A，E和K）2.2动物器官一酶;肽激素;胆酸从胆;胰岛素）从胰脏;血清和疫苗2。从角蛋白和明胶L -氨基酸;三一胆固醇从羊毛油脂的其他来源水解3。一抗生素发酵;L -氨基酸，葡聚糖，对类固醇有针对性的修改，例如11 -羟基化;也胰岛素，干扰素，抗体，肽激素，酶，疫苗4。部分合成修改（半合成剂）天然产品：一生物碱化合物;半合成/ 3-内酰胺类抗生素;类固醇;人胰岛素其中几个重要的治疗作用最初是从天然产品天然来源获得更有效的今天，我。大肠杆菌更经济的准备.由全合成。这样的例子包括L-氨基酸，氯霉素，咖啡因，多巴胺，肾上腺素，左旋多巴，肽类激素，前列腺素，D -青霉胺，长春胺，以及几乎所有的维生素。在过去的几年里发酵-岛大肠杆菌微生物过程变得极其重要。通过现代技术和基因选择的结果导致了突变体的微生物创造高性能，发酵，已成为首选方法各种各样的物质。这两个Eukaryonts（酵母菌和霉菌）和Prokaryonts（单细胞细菌，放线菌和）用于微生物。下列产品类型可以得到：1。细胞的物质（单细胞蛋白），2。酶，3。主要降解产物（主要代谢物），4。二级降解产物（次生代谢物）。 不顾来自某些微生物，大肠杆菌粘膜生产的葡聚糖克明串珠mesenteroides，2和3级是毒品有关的准备工作。葡聚糖本身5万10万分子量，是用作血浆代用品。其中主要来自谷氨酸棒杆菌代谢产物和黄色短杆菌突变体的L -氨基酸特别有趣。从这些味精约35万吨L -谷氨酸（食品添加剂）生物体和L -赖氨酸（用于植物蛋白补充）约70,000吨的生产。此外重要的初级代谢产物的普瑞纳核苷酸，有机酸，乳酸，柠檬酸和维生素，例如维生素B，从丙酸shermanii 2。其中次生代谢产物的抗生素必须首先提到。以下五组代表了美国每年170亿美元的全球价值： 青霉素（青霉）头孢菌素（头孢枝顶）四环素（金色链霉菌）erythromycins（链霉菌）氨基糖苷类（如链霉素从灰色链霉菌）。关于5000抗生素已经分离出的微生物，但其中只有不到100有些治疗使用。必须记住，但是，许多衍生工具已被用于治疗使用部分合成修改;约50,000剂已被semisynthetically取得户内酰胺在过去十年孤独。发酵都是在不锈钢发酵罐出来的量高达400立方米。为了避免与噬菌体等微生物污染的全过程都必须在无菌条件下进行。由于更重要的发酵只发生在有氧条件下的氧气或空气好电源（无菌）是必要的。二氧化碳的来源包括碳水化合物，大肠杆菌克糖蜜，糖和葡萄糖。另外必须提供的微生物在与含氮如硫酸铵，氨水或尿素化合物生长介质，以及与无机磷酸盐。此外，不断最适pH和温度是必需的。在青霉素G的情况下，发酵完成200小时后，细胞的质量是由过滤分离。所需的活性剂是隔离的滤液吸收或提取工艺。大规模的细胞，如果不理想的产品，可进一步用作动物，由于其蛋白质含量高的饲料。 利用现代微生物重组技术已获得这也让其中不是在原来的基因编码多肽的生产。改性大肠杆菌从而使可能产生A型和B -人胰岛素或胰岛素原类似物链。二硫键形成的选择性分离后，最终由色谱净化工序的影响。通过这种方式获得的人类胰岛素完全独立采取任何从动物胰腺材料。其他重要肽，激素和酶，如人类生长激素（hGH），神经活性肽，生长抑素，干扰素，组织型纤溶酶原激活物（tPA），淋巴因子，如钙调节钙调蛋白，蛋白疫苗，以及作为诊断用单克隆抗体是合成了这种方式。 这些酶或微生物在一个单一的酶系统，目前可用于立体定向和regiospecific化学反应。这个原则是有用的，尤其是在化学类固醇。在这里，我们只能引用的微生物十一水电黄体酮xylation至11人羟，一个关键的产品在可的松合成。隔离酶是重要的，不仅因为淀粉的酶法糖化技术重要性的今天，和葡萄糖异构果糖，他们也都在无数次试验在诊断疾病所用的程序显着，在酶的分析，在使用监测治疗。数量的酶本身作为活性成分。因此，含有蛋白酶制剂（如糜蛋白酶，胃蛋白酶和胰蛋白酶），淀粉酶和脂肪酶的合成主要是在与抗酸药相结合，促进消化。链激酶和尿激酶溶栓是重要的，是天冬酰胺酶在治疗白血病细胞生长剂。 最后必须提到的，作为他们在那里biocatalystsin化学stereospecificity和选择性反应的酶可用于制造重要的用途。著名的例子是对N -乙酰- D，L -氨基酸消旋给予L -氨基酸酶裂解，从青霉素生产8 -氨基青霉烷酸的penicillinamidase手段和天冬氨酸酶，催化氨立体除了富马酸为了酸生产L -天门冬氨酸。 在这些酶可以在固定的形式使用的应用程序，在某种程度上势必运营商 - 等为异构催化剂。这是有利的，因为他们可以很容易地分离反应介质和回收再利用。另一个重要进程的具体行动蛋白酶是根据申请的半合成人胰岛素的生产。与猪胰岛素这将启动，其中在30的B链的位置被替换为丙氨酸苏氨酸叔丁基由胰蛋白酶选择性作用酯。胰岛素酯分离，水解为人体胰岛素和程序，最后由色谱纯化。对酶的来源不仅包括微生物，而且蔬菜和动物材料。在表1，已经显示，有超过75是由药剂全合成获得。因此，合成路线的知识是有用的。认识也使我们能够认识到污染。按中间体和副产品代理。为了有效的质量控制在许多国家的登记要领对生产过程的完整的文档要求登记机关的原因。药物合成知识提供了宝贵的刺激研发化学家以及。有没有首选的所有药学活性化合物，也反应类型结构类型的首选。这意味着几乎全部领域的有机和有机金属化学中的一部分也被覆盖。不过，也有较大的起始原料和中间体数量较常用，所以它是非常有用的知道他们准备从初级品的可能性。基于这个原因，它是在适当的地方，说明这本书的重要中间体，尤其是树。后面这些中间体领导到数目庞大的代理商合成工艺中的关键化合物。对于大多数的化学品是在涉及大量生产。以类似的方式，这也是对工业芳香族化合物甲苯，苯酚和氯苯中间体为基础的真实。另一个关键的化合物可能会显示在表格可在追踪syntheses.f交叉关系很有用除了实际的起始原料和中间体溶剂作为反应介质要求和通过再结晶纯化，两者。常用的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮，醋酸乙酯，苯，甲苯和二甲苯。在较小程度上乙醚，四氢呋喃，乙二醇醚，二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基亚砜（DMSO）的使用在特殊的反应。 在较大的数额使用的试剂，不仅酸（盐酸，硫酸，硝酸，醋酸），而且无机和有机碱（氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨，三乙胺，吡啶）。进一步的辅助化学品包括活性炭和催化剂。这些（如中间体）补充品都可以成为最终产品中杂质的来源。1969年，世界卫生组织发表了保障药品质量的论文中（WHO技术报告号418,1969，附录二，附录二是有关适当的做法的赔偿和保障药品质量。;号567,1975，附件1A）。这已成为在此期间为良好生产规范或GMP规则众所周知的，现在应在这些药品生产服从。它们构成的质量有关的药品生产证书互认的生产和检验的基础。设施。长期以来，美国药品管理局，美国食品和药物管理局（FDA）已发出的药品制剂类似于谁的规则规定，而且适用于这些严格。向美国药物如成品者外，出口由FDA要求的生产设施进行定期检查。5它可能只是在此指出，这种严格控制不仅适用于产品，而且对原材料（原辅料控制），同时还以中间体。清楚。对生产和储存方面的技术和设备必须符合卫生规定的条件。由于只有少数的化合物，如乙酰水杨酸，对乙酰氨基酚和维生素，是在大量的准备，在实际生产中最需要的多用途（多产品）设施的地方。特别小心，注意避免交叉通过什么可以按所使用的仪器良好的清洁影响其他产品的污染。经过仔细的描述和所有储存的中间体和产品的定义是必要的。选择从黄建忠罗斯和A. Kleemann，药物化学，卷。1，药物合成，埃利斯霍伍德有限公司，英国，1988年。6习题1、回答下列问题：（1）有多少组可以药剂成其生产或出身而定分裂？（2）你能说明所取得的全合成药剂任何重大的例子吗？（3）什么是之间的合成药物和传统中药的区别？2。把以下内容翻译成英语：3。把成中文如下：多糖肽类激素疫苗非均相催化剂青霉素类固醇代谢物污染血浆4。填写以下动词的单词填空：目前构成派生词区别核酸是超高分子量聚阴离子分子。这些聚合物的一个亚基或核苷酸，使整个通常是一个多核苷酸序列_。核酸是两个主要品种，核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）的。DNA是主要存在于细胞核内的染色质，而90是_的RNA在细胞的细胞质和细胞核中的10 0。核酸类_两对五碳糖或戊糖原子现有基础上小学。一般两个种基地发现，在所有核酸。一类是母体化合物嘌呤的衍生物。原理是鸟嘌呤和腺嘌呤的例子。在所有发现核酸碱基第二类是从母体化合物嘧啶_。13单元 无菌产品的无菌产品是可行的微生物属于免费治疗药物剂型。主要是，这些包括胃肠，眼科以及灌溉准备。其中，肠外产品深受毒品剂型独一无二的，因为他们是通过皮肤或粘膜进入人体内部隔间膜注入。因此，因为他们有规避的体魄，对皮肤和粘膜高效的第一线，他们必须从微生物污染和有毒成份，以及拥有的纯度极高的水平。所有组件及这些产品的筹备工作进程，必须选择和设计，以消除，尽可能，所有类型的污染，无论是物理，化学或微生物的起源。虽然不是筹备工作进入体腔内部引入了眼睛，）被放置在与组织的联系是非常敏感的污染。因此，类似的标准都需要眼科制剂）。冲洗液（男，现在也需要，因为在灌溉过程肠外解决方案以满足相同的标准，这些解决方案可以大量通过伤口进入血管或磨损开放粘膜的血液直接。因此，呈现的特点和标准在这个大批量生产章肠外解决方案同样适用于灌溉的解决方案。无菌产品是最常见的解决方案或暂停，但甚至可能用于组织植入固体颗粒。一个过程的控制，尽量减少对此类产品少量可相对容易地实现了污染。由于产品的增加，过程控制，以防止污染的问题，乘以数量。因此，无菌产品的制备已成为一个高度专业化的制药加工区。该标准建立，人员的态度，和过程控制必须是一个高水准。车辆到目前为止，最常用的无菌产品汽车是水，因为它是所有自然体液车辆。优质的使用需要的是这样描述的水专着在美国药典注射。要求可能更严格的一些产品，但是。在对水的质量最具包容性的测试之一是总固形物含量，是游离的和未解离有机和无机物质在水中的重量评价。然而，耗时少试验，水的电导率elevtrolytic测量，是一个最常用的。瞬时测量可以得到132浸泡在水中的电极和电导率测量，测量，关于水的离子含量而定。电导可表示，作为每百万（百万分之一）的C氯化钠“部分，至于在micromhos电导率，电阻兆欧，或离子含量米的规模。作为水的纯净度适应症这种测量的有效性推理在生产高纯度水的方法。如蒸馏和反渗透，可以预料，随着除去那些游离未解离的物质。未解离如热原物质，然而，可存在于离子的情况下，不被披露的考验。因此比其他离子污染物，应进行更多的测试。在水质允许的限度与注射额外的测试中描述了美国药典专着。当允许使用比较水与注射用无菌水注射液总固体，人会注意到，相当值越高，无菌注射用水许可。这是必要的，因为后者的产品已消毒，通常由热法在一个完全溶解在水中的一些程度的容器。因此，固形物含量会比在nonsterilized产品更大。另一方面，10 ppm的总固形物正式允许使用注射用水可能过于高时，作为车用许多产品。在实践中。注射用的水通常应该不会有更多的韩一micromho（我兆欧，约0。1 ppm的氯化钠）导电。新增物质。物质添加到产品，以提高其稳定性是几乎每一个产品的关键。这些物质包括增溶剂，抗氧剂，螯合剂，缓冲器，强壮贡献者，抗菌剂，抗菌剂，水解剂，消泡剂，以及许多其他专门用途的物质。与此同时，这些药物必须防止产生不利影响的产品。一般而言，增加物质，必须在管理，以病人的数量无毒。他们不应该干预治疗效果，也不符合化合物的积极治疗法。他们也必须存在和活跃的时候整个产品的使用寿命需要。因此，这些药物必须选择与greatcare，他们必须就其对整个制定.-一种产品所使用的赋形剂肠外广泛的审查和调整这些产品的pH值影响评价手段已出版，并应转介到更详细的信息。配方一个parente.ral产品配方涉及到一个或多个代理药用成分的组合，以提高便利性，可接受性，或产品effectieness。很少是preferabl6免除无菌干粉作为单独的药物，除非在一个稳定的液体制剂配方是不可能的。另一方面，一个治疗剂是一种化学化合物受到物理和化学反应的化合物类的特性在它所属。因此，仔细评估必须由两个或两个以上的每133成分的组合，以确定是否发生不良的相互作用，如果他们做，如何修改，以便消除或尽量减少的反应是制定。无菌产品的配方是具有挑战性，因此，对知识和责任人的聪明才智。的信息提供给有关的配方治疗剂的物理和化学性能，尤其是当它是一种新的化合物，金额往往是相当贫乏。有关信息的基本属性得到灵感，包括分子量，溶解度，纯度，依数性质，化学反应，在一个聪明的办法，就可以开始制定。在配方改进是一种持续的过程，因为一种药物或总配方可能不会明显重要的属性，直到该产品已被储存或使用时间过久：然而，由于广泛的测试文件要求由美国食品和药物管理局（FDA），只有优秀的配方可以说得过去持续到一个maketed产品的状态。生产生产过程包括所有从积累的步骤公式的成分，结合到产品的封闭在分配个别货柜。与这些进程密切相关的人员是谁的贯彻落实和执行中，他们的设施。最完美的计划过程可以失效的人员谁不有正确的态度或培训，或设施，没有提供一个有效的控制环境。为了提高成功的制造运作的保证，所有工艺步骤必须小心以书面记录后，证明是有效的。这些书面处理步骤通常称为标准。作业程序（SOP）没有即席更改允许在这些程序的，任何改变必须经过书面正本为SOP的批准步骤相同。此外，广泛的记录必须保存给在生产过程结束时保证，所有的步骤已经按照规定，这方面强调，在FDA的良好生产规范。这就是必须保证产品的质量，因为这些保证是从产品甚至比那些显着的发行测试过程控制。生产各种。高质量的产品是一个连续的，质量保证，一生产，并在植物的质量控制人员在开发，实施和确认有效的SOP专用努力的结果。选自拉克曼莱昂等。的理论与实践工业制药，第三版。，Lea和Febiger，费城，1986年。练习1。回答下列问题：（1）你能告诉之间，口服片剂和无菌产品质量控制的不同注射。135（2）如何是无菌产品的质量保证在进程？（3）什么是标准作业程序（SOP）的？（4）如何准备通常是注射用水？2。通过完成如下：无菌产品是治疗药物剂型是可行的_自由，其中包括_和_的，因为他们是通过将人体内部的_或_膜注射，注射产品必须是自由和从_。无菌产品是最常见的_或_,为无菌产品，是最常用的_的注射用水（WFI的）质量是由药典的要求，这是优越的质量要求，一般的天然水含有游离和_和_undissciated他们基本上必须拆除，并设置许可限制,_物质是微生物matabolism产品，_搬迁是非常重要的注射用水。注射用水制备了_或_。3。把成中文如下：肠外眼科灌溉microoganisms污染专门导电pycogens4。把以下内容翻译成英语5。为什么pycogens注射用水(WFI)去除是非常重要的？第2部分生化制药6单元-分离从茶叶中的咖啡因在这个实验中，咖啡因会被孤立于茶叶。在的主要问题：隔离是，咖啡因不会出现在茶叶单，而是由其他的，它必须伴随着分离的天然物质。对茶叶的主要成分是纤维素，这是所有植物细胞的主要结构材料。纤维素是葡萄糖的聚合物。由于纤维素几乎不溶于水，它提出了在隔离程序没有问题。咖啡因，另一方面，易溶于水，是提取到解决方案的主要物质之一，被称为“茶”。咖啡因包括高达5通过在茶树叶片材料的重量百分比。鞣质也溶于热水用于提取茶叶。单宁一词不是指为一个单一的化合物，甚至有相似的化学物质的结构。它是指一种化合物具有某些共同属性的类。单宁分子量之间有酚类化合物500和3000。它们被广泛用于“晒黑”皮革。他们从水溶液中沉淀alkaloidsz和蛋白质。单宁通常分为两类：那些可以水解，哪些不能。第一种类型的单宁是茶中通常会产生葡萄糖和没食子酸水解时，。这些单宁是没食子酸和葡萄糖酯。它们代表，其中在一些葡萄糖的羟基被酯化digalloyl群体结构。非水解性单宁是茶中的儿茶素缩合聚合物。这些聚合物的结构不统一，但儿茶素分子在环通常与位置4和8在一起。当单宁分为热水提取，部分水解水解的是，这意味着自由没食子酸也发现茶叶中。凭借他们的酚羟基，单宁酸，没食子酸的羧基凭借其，都是酸性的。如果碳酸钙，一个基地，被添加到茶水，这些酸的钙盐的形成。咖啡因可以用氯仿提取茶叶基本解决方案，但没食子酸的钙盐和单宁酸不溶于氯仿，并保持在水溶液中落后。一个茶解褐色是由于黄酮类色素，叶绿素，以及他们各自的氧化产物。叶绿素虽然有点溶于氯仿，茶叶中的其它物质大多数都不是。因此，基本解决氯仿萃取去除茶几乎纯咖啡因。氯仿很容易去除蒸馏（由61C）离开原油咖啡因。咖啡因可能是重结晶纯化或升华。68儿茶素没食子酸在本次实验的第二部分，咖啡因会被转换为衍生工具。衍生的一种化合物是第二个化合物，已知熔点，从一个简单的化学反应形成的原始化合物。在努力做一个积极的鉴定一种有机化合物，它往往是习惯性地转换成一个派生它。如果第一个化合物，咖啡因在这种情况下，它的衍生物都有匹配熔点在化学文献（例如，一本手册），这是假设是没有巧合，报道的第一个化合物，咖啡因身份已绝对成立。咖啡因是一种基础，并将与酸反应，让盐。使用水杨酸，盐衍生物的咖啡因，咖啡因水杨酸，将在以确定身份的咖啡因从茶叶孤立。特别说明时要小心处理氯仿。它是一种有毒溶剂，你不应该过分或吸到它洒在自己身上。当丢弃花茶叶，不要放在水槽里，因为他们会阻塞排水管。他们掷入垃圾容器。程序放在一个500毫升三颈圆底与一个装有回流冷凝器的烧瓶干茶叶25克，25克碳酸钙粉，水250毫升。塞烧瓶中加热回流20分钟左右的混合物未使用的开口。使用本生灯加热。虽然解决办法仍然是热的，它靠重力过滤槽过滤器通过使用快速滤纸，如ED第617和SS的第595号。您可能需要更改滤纸如果木屐。冷却过滤（过滤液体）到室温，用分液漏斗中，用25毫升氯仿提取部分两次。结合氯仿中的两个100毫升的圆底烧瓶部分，组建一个简单的蒸馏设备和蒸馏除去氯仿。使用热蒸汽浴室。蒸馏烧瓶中的残留物含有咖啡因和被提纯如下（结晶）中所述。这是保存蒸馏氯仿。您将在下一步中使用了一些。其余应放置在一个集合容器。69结晶（净化）解散的茶溶液对氯仿，您从氯仿萃取蒸馏保存10m1取得的残留物。它可能需要加热的混合物上的蒸气浴。转移到一个50毫升的烧杯的解决方案。冲洗用一个额外的5m1瓶氯仿，并结合在烧杯这一点。蒸发现在浅绿色溶液加热罩在它干燥蒸气浴。对氯仿蒸发残渣是未来获得的结晶的混合溶剂法。溶解在少量的热苯（约2至4毫升），并添加刚够highboiling（60C至90C）石油醚（或ligroin）转多云微弱的解决方案。另外，丙酮，可用于简单的结晶，没有第二个溶剂。冷却液通过真空收集在赫氏漏斗过滤用的结晶产品。结晶产品相同的方式秒时间，如果有必要，并允许该产品通过允许它干站在吸入漏斗一段时间。称重产品。沉重的百分比计算的基础上茶叶产量，并确定熔点。如果需要，该产品可进一步纯化，下一次实验中所描述的升华。衍生溶解0。20克的咖啡因和0。在一个小烧杯中水杨酸苯15毫升15克的变暖对蒸汽浴室的混合物。添加5毫升左右高沸点（60C至90C）石油醚，让混合物冷却和结晶。它可能需要冷却水在冰浴烧杯或添加额外的少量石油醚诱导结晶。采用真空收集在赫氏漏斗过滤用结晶的产物。干燥的立场，允许它在空气中，并确定其熔点的产品。对在检查文献价值。提交的样品在一个标有小瓶教练。从帕维亚唐纳德L.介绍到Organtc实验室技术选择：当代方法。瓦特二桑德斯公司，1976。练习1。回答下列问题：（1）你能列出的几种植物中含有的咖啡因？（2）什么样的方法可以用来隔离茶叶咖啡因？（3）人们如何在日常生活中使用咖啡因？2。竞争的下段。然后从每个答案通过不超过三个字。其中的有效成分，使茶叶和咖啡有价值的人是_。咖啡因是一种_，是天然化合物含有氮，有机胺具有相应的属性的类。茶叶和咖啡中的咖啡因是不是唯一植物来源。其他包括：可乐果，茶树叶，瓜种子，并在smaall金额，可可豆。35克的咖啡粉放在沸腾的石头，到500毫升圆底_与_配备了回流瓶125毫升的水。_烧瓶中的热_下约20 minutes.Use ato热混合物未开口。在采暖期，组装真空filtrationapparatus。当沸腾的行动已经停止，咖啡已经解决一些，但同时还是热的解决办法是，通过一个过滤器，真空过滤_解决方案。3。把成中文如下：纤维素葡萄糖氯仿烧杯结晶净化装置过滤纸羟基羧基苯丙酮不溶于冷凝蒸发残渣1561316
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