《狼疮性肾炎》PPT课件.ppt

狼疮性肾炎 北京协和医院 目录 狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 系统性红斑狼疮概述 SLE的人群发生率1 8 7 6 10万人 患病率为40 200 10万女性与男性之比为10 1男性与女性狼疮 肾炎发生比例相同发病15 45岁 85 以上的患者发病年龄在55岁以前 狼疮性肾炎概述 在未选择的病例大约有25 50 在SLE发病时就有临床肾脏疾病 病程中成人中的60 儿童中的80 的SLE患者会患狼疮性肾炎 LN累计患病率 亚裔为55 非裔51 西班牙裔43 高加索白人14 非裔 西班亚裔和亚裔往往有更为严重的病例儿童易合并严重的肾炎 而老年人则较少 StichwehD CurrOpinRheumatol200416 577 587BogdanovicRPediatrNephrol200419 36 44OrtegaLM etal Lupus 2010 19 557 574 InternationalSocietyofNephrology RenalPathologySociety 2003 ClassificationofLupusNephritis LN IMinimalmesangialLNIIMesangialproliferativeLNIIIFocalLN 50 ofglomeruli AA CCIVDiffuseLN 50 ofglomeruli Diffusesegmental IV S orglobal IV G LNAA CCVMembranousLN III VIV VVIAdvancedsclerosingLN 90 globallysclerosedglomeruliwithoutresidualactivity LupusnephritisclassII LupusnephritisclassII Thereismildglobalmesangialhypercellularity periodicacid Schiff 400 LupusnephritisclassII Electronmicrographshowingabundantmesangialelectron densedeposits 12 000 LupusnephritisclassIII LupusnephritisclassIII Thereisfocalsegmentalendocapillaryproliferation Jonesmethenaminesilver 100 Theglomerularendocapillaryproliferationisdiscretelysegmentalwithnecrotizingfeaturesandanearlycel lularcrescent Jonesmethenaminesilver 400 LupusnephritisclassIV LupusnephritisclassIV Electronmicrographshow ingalargesubendothelialelectron densedepositaswellasafewsmallsubepithelialdeposits arrow 1200 LupusnephritisclassIV Thereisglobalendocapillarypro liferationwithinfiltratingneutrophilsandsegmentalwireloopdeposits hematoxylinandeosin 320 LupusnephritisclassV LupusnephritisclassV Electronmicro graphshowingnumeroussubepithelialelectron densedepositsaswellasmesangialdeposits 5000 LupusnephritisclassV Silverstainhighlightsglomerularbasementmembranespikesprojectingoutwardfromtheglomerularbase mentmembranestowardtheurinaryspace Jonesmethenaminesilver 800 其他病理学改变 间质 小管性改变血管炎 非炎症性坏死性血管炎 类似于多血管炎 TMA足细胞病 微小病变 FSGS或塌陷性肾小球病的 11 狼疮性肾炎的临床表现 临床表现与肾小球病变相关 少数与血管炎及小管间质性损害有关 临床沉寂性狼疮性肾炎及隐匿性狼疮 目录 狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 增殖性与严重增殖性狼疮性肾炎 增殖性狼疮性肾炎 LupusNephritis LN 是指 型 型 型 型肾炎严重的增殖性狼疮性肾炎包括 型 型 型 型重叠广泛的新月体 TMA 或严重的间质性肾炎 确定狼疮性肾炎治疗策略的四原则 治疗的短期和长期目标了解该患者狼疮性肾炎的性质 病理类型 严重程度 可逆性 可能的反应 系统性疾病的肾外表现 累计的肾外器官按照所选择的战略 近期及远期的风险 个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂 MakAetal Rheumatology2009 48 944 952 要依患者 医生 疾病 相关的因素 如患者的性别 年龄 种族 合并症 经济能力 医生的经验 患者所关注的问题 尤其是副作用及生育问题 所有这些问题都要考虑并与患者讨论 并为他们提供最恰当的治疗策略 什么事个体化治疗 我们能个体化的治疗严重增殖性狼疮性肾炎吗 Approachestoindividualizethetherapiesofkidneydiseases Top Pharmacogenetic pharmacogenomic andpharacodynamicapproaches Bottom Biomarkerapproaches Itislikelythatbothapproacheswillbeusedincombinationtogeneratepersonalizedmedicinepanelstoindividualizetherapies 按照以下因素而改变治疗 药物激活或失活代谢途径的基因改变 遗传性或获得性药物摄取和转运途径的改变 遗传性或获得性药物作用靶点的改变 依据生物标志改变治疗 预测疾病的活动和复燃 预测疾病的严重性 进展 预测对治疗的反应 基因多态性与药物疗效及副作用 P450酶为环磷酰胺转变为活性的环磷胺氮芥的限速酶 P450酶高度多态性 纯合子的与非纯合子的 CYP2B6 5或CYP2C19 20等位基因患者比较 有更显著的不能取得完全缓解和发展到ESRD的风险AZA活性代谢产物为6 巯基嘌呤6 鸟便嘌呤核苷 毒性 可被腺嘌呤转移酶 TPMT 失活 10 有杂合子型酶的缺陷 并引起中等程度的活性下降 0 3 有纯合子型缺陷 导致其活性极低 18 狼疮性肾炎的诱导缓解治疗 诱导缓解 最初治疗的3 12个月 对不正常的肾脏及肾外临床表现迅速缓解 完全或部分 产生较少的药物副作用 常使用加强的 多种药物的联合治疗 诱导狼疮性肾炎缓解的常用药物 肾上腺皮质激素为基础用药肾上腺皮质激素常与以下免疫抑制剂合用CTX 大剂量与低剂量的静脉注射每日口服MMFCNI CsA FK506利妥昔单抗其他辅助措施 血浆交换 ivIG 糖皮质激素 糖皮质激素 GCS 是增殖性LN III型及IV型LN 治疗的基础 诱导治疗 静脉冲击治疗一次后序贯口服大剂量GCS 维持至第八周开始逐渐减量 维持治疗 小剂量GCS口服 加用抗骨质疏松治疗 20mg d以上的剂量长期使用会带来众多副作用每月的冲击治疗并无优越性 大剂量CTX静脉注射治疗增殖性LN NIH的方案 随机对照的研究 增殖性狼疮性肾炎 单纯使用大剂量肾上腺皮质激素 pnsl 1 0mg kgbw 4 8周 然后逐渐减量 与大剂量皮质激素联和CTX CTX 500 1000mg m2 m6个月 以后在18个月里 每3个月给一次 6次 联合用药组 ESRD发生率明显低于单纯用激素组 这种差别在5 6年后才可观察到 存活率并无区别 对GFR 80ml min和 或有大于25 的细胞性新月体者 使用CTX者较单纯使用皮质激素者 SCr的倍增发生率较低这种治疗方式在很长时间内成为增殖性狼疮性肾炎治疗的金标准 GourleyMF etal Ann Intern Med 125 7 549 557 1996 BoumpasDT etal Lancet340 8822 741 745 1992 诱导治疗 CTX NIH方案Euro Lupus方案 未发生LN复发比例比较HD NIH方案 LD EuroLupus方案 未发生严重感染比例比较HD NIH方案 LD EuroLupus方案 AnnInternMed1996 125 549 57 ArthritisRheum2002 46 2121 31 23 ImmunosuppressiveTherapyinLupusNephritisTheEuro LupusNephritisTrial aRandomizedTrialofLow DoseVersusHigh DoseIntravenousCyclophosphamide 多种心 前瞻性研究 随即进入90例增殖性狼疮性肾炎患者 分别接受大剂量CTX或小剂量CTX 0 5g 2w 6次 后续使用ZAZ 中位数随诊时间分别为为41个月和41 3个月 严重感染高剂量组危低剂量组的两倍结论 欧洲增殖性狼疮患者以低剂量的静脉注射CTX 累计剂量3克 并续用硫唑嘌呤取得了与高剂量组一样的效果 ARTHRITIS RHEUMATISM 2002Vol 46 pp2121 2131 对NIH及Euro Lupus研究的评价 RichardJ Glassock对NIH研究的评价 该研究未设与其他免疫抑制剂方案 口服CP AZA CP GCS AZA GCS对照 很少数病例观察超过7年 20 只说明了大剂量CP静脉注射的安全性 不知为何就被全球主要是美国的广泛采用 Euro Lupus方案因为CTX总量较少 发生严重毒副作用及感染的风险较NIH方案显著降低 Euro Lupus方案的研究入组人群全部为白人 而多项研究显示人种对LN的治疗反应和预后影响显著 因而不能将EULAR方案盲目推广 GlassockRJ Thetreatmentofsevereproliferativelupusnephritis inLUPUSNEPHRITISseconded2011Oxford 口服及静脉注射CTX治疗LN疗效 ChiChiuMoketal TheAmericanJournalofMedicine Vol119 No4 April2006 CTX治疗完全缓解的预后因素 ChiChiuMoketal TheAmericanJournalofMedicine Vol119 No4 April2006 212例狼疮性肾炎患者的无事件存活 ChiChiuMoketal TheAmericanJournalofMedicine Vol119 No4 April2006 临床意义 212例华人弥漫增殖性狼疮性肾炎使用口服及经脉的CTX治疗 10年肾脏存活率为82 8 CTX的累积剂量而不是使用的途径与临床反应有关治疗抵抗以及未使用免疫抑制剂进行维持性治疗与长期预后不好有关每日口服CTX者有更多的发生卵巢毒性 对高危险性患者应避免使用 ChiChiuMoketal TheAmericanJournalofMedicine Vol119 No4 April2006 北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎 CTX0 2gqodiv或0 1gqdpo CTX累积剂量分别为 IV型15 7 9g IV V型17 4 10 5g P 0 395 IV G 16 3 9 4g IV S 14 1 7 9g P 0 297 活动性病变 A 16 9 9 2g 活动 慢性病变 A C 患者为12 1 9 8g P 0 074 张馨梅 李航等 中华肾脏病杂志201026 8 573 577 北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎 133例 91例CR 68 42 21 PR 15 79 21例NR 15 79 IV型完全缓解率为70 4 IV V型为51 1 p 0 029 IV G CR为67 5 IV S为78 1 IV A 72 4 而A C为28 6 差异极显著 p 0 000 张馨梅 李航等 中华肾脏病杂志201026 8 573 577 北京协和医院每日口服或隔日经脉注射小剂量CTX治疗增殖性狼疮性肾炎 133例的主要不良反应 血液系统异常 主要为白细胞下降 18例 13 53 胃肠道反应11例 8 27 药物性肝损10例 7 52 感染 包括细菌 真菌和病毒感染 9例 6 77 停经7例 5 26 药物性皮疹2例 1 50 张馨梅 李航等 中华肾脏病杂志201026 8 573 577 CTX的副作用 CTX治疗的副作用包括缺血性或瓣膜性心脏病 无血管性股骨头坏死 骨质疏松及提前绝经 BoumpasDT等的研究9显示 在总量一定的情况下 CTX0 5 1g m2 月 六个月 发生闭经的风险与年龄有关 25岁以下者发生闭经的比例为12 而超过30岁者 发生闭经的比例则超过60 BoumpasDT etal AnnInternMed1993 119 366 9 CTX治疗狼疮性肾炎的观点 NIH的研究只是证实了CTX的安全性欧洲的研究主要为白色人种每日口服或隔日静脉注射小剂量CTX的累积疗法同样有效疗效与用药途径无关而与累计剂量有关不同情况选用不同的方法 MMF与CTX诱导治疗疗效的非劣效性研究对比 非劣性研究 MMF与CTX治疗组在各项肾脏及肾外指标方面二者之间无差别 140例增殖性LN及膜性LN的患者 口服MMF和静脉用CTXLN的诱导治疗 两组均使用标准GCS减量方案 研究结果显示MMF组比CTX组完全缓解及部分缓解率明显较高 并发症明显较少 随访3年后 两组在发生肾衰 ESRD或死亡的风险方面无显著差别 Ginzleretal NEnglJMed2005 353 2219 28 诱导治疗 MMF与CTX非劣性研究 2005 Ginzler等 Ginzleretal NEnglJMed2005 353 2219 28 36 诱导治疗 MMF 2000 香港 广州肾脏病研究 组1 MMF MP组 组2 CTX 口服 MP后AZA MP组 NEnglJMed2000 343 1156 62 37 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较ameta analysisandmeta regression MakAetal Rheumatology2009 48 944 952 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较ameta analysisandmeta regression MakAetal Rheumatology2009 48 944 952 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较ameta analysisandmeta regression MakAetal Rheumatology2009 48 944 952 在增殖性狼疮性肾炎的治疗中MMF与CTX的比较ameta analysisandmeta regression 通过对迄今为止最大量患者的荟萃分析 MMF与CTX比较 是同样有效的治疗增殖性狼疮性肾炎的制剂 可诱导肾脏疾病缓解 预防发展到ESRD 提高存活率 MMF是安全的 副作用 如白细胞减少 闭经等发生率低 MakAetal Rheumatology2009 48 944 952 诱导治疗 MMF ALMS研究 人种对MMF应用的影响 Rheumatology Oxford 2010 49 128 40 42 CLINICALEFFICACYOFCYCLOSPORINANEORALINTHETREATMENTOFPAEDIATRICLUPUSNEPHRITISWITHHEAVYPROTEINURIA Fu等1998年随机对照研究 40例III或IV型LN伴肾病综合征患儿 所有患者CCr正常 进入前控制NS 血小板减少等使用了Pred2mg kg d 4周 无反应者用MP20mg kg d静脉注射3天 后Pred2mg kg d环孢素A 5mg kg d 与泼尼松 2mg kd d 联合环磷酰胺 2mg kd d 对比 疗程一年 结果显示 环孢素A组患儿的蛋白尿下降程度与CP 泼尼松组相当 而且环孢素A患者的生长速度明显高于泼尼松组 但环孢素A组抗dsDNA抗体滴度的下降程度低于对照 补体在随访结束时低于病初 FU LW etal BritishJournalofRheumatology1998 37 217 221 新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎 诱导缓解 FU LW etal BritishJournalofRheumatology1998 37 217 221 新山地明治疗儿童增殖性狼疮性肾炎 诱导缓解 FU LW etal BritishJournalofRheumatology1998 37 217 221 CsA治疗增殖性LN Pred CsA与Pred CTX用于40例增殖型LN ISN RPSIII型或IV型LN SCr 140 mol L 的诱导缓解 Pred CsA 19例 CsA4 5mg kd d共6月 之后3 75 1 25mg kd d维持9月 CTX组21例 随访18月CsA组的CR PR分别为37 和58 CTX为14 和38 维持期结束时CsA组的CR PR分别为14 和43 CsA组蛋白尿的下降速度明显快于CTX组 环孢素A在增殖型LN的诱导缓解和维持期均有效 ZavadaJetal Lupus201019 1281 9 CsA治疗增殖性LNZavadaJetal Lupus201019 1281 9 FK506与CTX AZA Szeto等FK506与CTX AZA对V型LN 用6个月 随访12月 FK506组LN缓解迅速 无明显副作用 Chen等多中心随机对照研究 81例增殖型LN III V型 治疗6个月 SzetoCCetal Rheumatology Oxford 2008 47 1678 81 ChenWeial AJKD2011 57 235 44 狼疮性肾炎生物治疗的机制 Klippel J H etal PrimerontheRheumaticDiseases 13thed pp 335 狼疮性肾炎生物治疗的机制 Klippel J H etal PrimerontheRheumaticDiseases 13thed pp 335 BCellDepletion 狼疮性肾炎生物治疗的机制 Klippel J H etal PrimerontheRheumaticDiseases 13thed pp 335 抑制B细胞存活 狼疮性肾炎生物治疗的机制 Klippel J H etal PrimerontheRheumaticDiseases 13thed pp 335 细胞因子抑制剂 狼疮性肾炎生物治疗的机制 Klippel J H etal PrimerontheRheumaticDiseases 13thed pp 335 其他靶点治疗 SLE免疫抑制 免疫调节治疗的生物制剂 B celltargetedtherapiesB celldepletion Anti CD20mAb Anti CD22mAbB cellsurvivalfactorsB细胞成活因子 Anti BLySmAb抗 淋巴细胞刺激蛋白单克隆抗体TACIIg 阿噻西普 是可溶性的结合BLyS和APRIL的受体 Toleragen P 394Co stimulatoryblockadeCTLA4 IgAnti CD40ligandmAbAnti cytokinetherapies Anti IL 10mAb Anti TNF Anti complementtherapy Anti C5b 9mAbNon specificimmunotherapy ivIG BMT 利妥昔单抗治疗重症狼疮性肾炎 TheExploratoryPhaseII IIISLEEvaluationofRituximab EXPLORER trial 是phaseII III随机的 双盲的 安慰剂对照的研究利妥昔单抗对中 重度狼疮性肾炎的治疗作用 在52周时 主要的临床反应并未达到主要的临床终点 与对照组相比并无差别 LUNAR研究是phaseIII研究 观察利妥昔单抗对ClassIIIorIVLN接受MMF及皮质激素的患者随机的接受利妥昔单抗或安慰剂 资料也显示在52周时利妥昔单抗病未显著的降低疾病的活动性 其原因可能是同时使用了大剂量的MMF和皮质激素以及观察时间相对较短 对利妥昔单抗的作用显现时间并不足够 MerrillJT etal ArthritisRheum2010 62 222 233 RovinBH etal ArthritisRheum2012 64 1215 1226 RituximabTherapyinLupusNephritis CurrentClinicalEvidence 分析了自05年以来发表的利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎7项研究 4项为09年发表 共有106例患者 69 完全或部分缓解79例依据LN的类型进行分析 III IV V型 膜及增殖混合型LN疗效分别为 8 80 26 67 4 57 18 78 无反应的主要因素为 年轻 黑人 CD19 细胞无耗损 TypeVLN的完全缓解率最低 尤其是合并增殖性改变者 在严重的 难治性的LN应该使用利妥昔单抗 Ramos CasalsMetal ClinicRevAllergImmunol 2011 40 159 169 ResponsetorituximabaccordingtoLNtype Ramos CasalsMetal ClinicRevAllergImmunol 2011 40 159 169 利妥昔单抗的使用方法 375mg m2每周一次 共4次 1000mg m2两周一次 共2次 两种方法疗效一样 利妥昔单抗诱导LN缓解的机制 利妥昔单抗诱导缓解的机制并不与只与自身抗体产生的下降相关Vigna Perez及其同事报告使用利妥昔单抗30天后有不同程度的CD4调节T细胞的增加以及T 细胞凋亡增加 这些结果提示利妥昔单抗超越了B细胞的移除而作用於调节性T细胞与B细胞之间的相互作用 SfikakisPP ArthritisRheum2005 52 501 513 Vigna PerezM etal ArthritisResTher2006 8 R83 使用利妥昔单抗的建议 目前仍不能对使用利妥昔单抗治疗难治性狼疮性肾炎做出明确的推荐 从全球的分析显示使用利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎是有效的和相对安全的 Ramos CasalsMetal ClinicRevAllergImmunol 2011 40 159 169 难治性狼疮性肾炎 大概20 30 的狼疮对最初的治疗无反应所有免疫抑制剂的治疗 包括生物制剂 需要持续18个月才有完全反应在AIMS研究中 只有10 不到的患者对最初6个月的治疗有完全反应你何时宣称已经是难治性的狼疮性肾炎 你的策略如何 难治性狼疮性肾炎的定义 ULAR ERA EDTA 治疗3 4个月后无任何改进 UPCR无下降 GFR变坏 治疗6 12个月至少未获得部分缓解治疗24个月未获得完全缓解 ACR 肾炎恶化 尿蛋白或Scr增加 50 治疗6个月失败 由治疗的医师判断 POINTSTOCONSIDER无治疗策略上的对照研究这并不是一个严格的标准 而是提醒医生去寻找合适的治疗方式 难治性LN的治疗观点 广泛使用的 不需要特殊技术联合静脉使用CTX和MPMMF单独或联合使用CNI利妥昔单抗未广泛使用 需要特殊技术 少数有条件的单位使用干细胞移植血浆交换或吸附IV CYMEGATHERAPY MMF2 3g dx6m 西班牙及非裔应选CTX GCIV3d Pred0 5 1mg kg d数周后减量 有新月体者用1mg kg d CTX GCIV3dPred0 5 1mg kg d数周后减量 有新月体者用1mg kg d 低剂量500mg 2w6m口服MMF或AZA 高剂量 500 1000mg m2 m6m 改进 改进 无改进 无改进 无改进 无改进 改进 改进 MMF1 2g dorAZA2mg kg d 少量GC d MMF1 2g dorAZA2mg kg d 少量GC d MMF1 2g dorAZA2mg kg d 少量GC d MMF1 2g dorAZA2mg kg d 少量GC d 利妥昔单抗或CNI GC 利妥昔单抗或CNI GC CTX低或高剂量GCIV 后每天口服 MMF2 3g dx6m GCIV3d Pred0 5 1mg kg d数周后减量 或者 6个月 6个月 III及IV型LN治疗图示 目录 狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼疮性肾炎的维持性治疗 维持性治疗 在成功的诱导缓解后的后续治疗 多年或终生 在最低强度的治疗下 防止肾脏疾病及系统性疾病的复发 防止疾病进展到不可逆阶段 狼疮复燃的定义 复燃是指可测定的包括一个或多个系统的疾病活动性的增加 包括新出现的或恶化的临床表现或症状和 或实验室检查 评价者必须要考虑其临床意义 通常至少要考虑改变或增加治疗 RupertoN Lupus 2011Apr 20 5 453 62 Epub2010Dec10 LN复发的标准 肾炎复发 Cr至少增加25 30 GFR下降超过25 30 活动性尿沉渣 5Rbc hpf和 或细胞管型 尿蛋白增加50 尿蛋白复发 原来尿Pro 2 0g 24h发展成为肾病综合征 pro 3 5g 24h Alb 30g l 肾病性蛋白患者尿蛋白加倍 KeishaL GibsonKL ClinJAmSocNephrol4 1962 1967 2009vanTellingenA TheNeitherlandJMED201270 199 ANA与抗dsDNA与狼疮活动 ANA与抗dsDNA可预测狼疮复燃ANA与抗dsDNA不能精确的预测狼疮复燃ANA与抗dsDNA滴度升高而狼疮肾稳定ANA与抗dsDNA滴度正常而狼疮肾活动 EULAR ERA EDTArecommendationsforthemanagementofadultandpediatriclupusnephritis 血清C3一般较C4更为敏感 72 to85 vs28 to74 对狼疮肾炎活动的预测都具有中等程度的特异性 抗 dsDNA的诊断精确性也只是中等程度的 阳性及阴形的可能性比分别为1 5 4 8and0 3 0 8 BertsiasGKetal AnnRheumDis2012 71 1771 1782 狼疮性肾炎活动的生物标志 新的生物标志 IFN alfa或其基因的表达 淋巴细胞激活的标志如可溶性IL 2R 内皮细胞激活的标志如VCAM 1以及血清凝血调节因子 SerumThrombomodulin 和CD27high浆细胞在这些因子中可溶性的IL 2R以及血清凝血调节因子与狼疮性肾炎的活动特异性相关 IlleiGG TackeyE LaptevaL etal Biomarkersinsystemiclupuserythematosus II Markersofdiseaseactivity ArthritisRheum50 2048 2065 2004 肾炎活动而抗dsDNA抗体滴度下降 Winfield发现 虽然在疾病活动期抗dsDNA抗体浓度常较高 但是当形成肾小球肾炎时其抗体的活性会下降 对高亲和力抗体从血清中转移到肾小球并形成沉积物 WinfieldJBetal JClinInvest1977 59 90 6 SLE患者中抗dsDNA抗体滴度持续升高 但临床沉寂的原因 抗体与dsDNA之间的亲和力并不是决定抗dsDNA抗体致病力的唯一因素 抗体的亚型 狼疮性肾炎大部分与IgG型抗dsDNA抗体相关 皮肤型狼疮则多与IgM型抗体相关 IgG IgM比值对于预测疾病发展类型有意义 抗dsDNA抗体中的相合性决定区的氨基酸序列对于抗体的结合对象 ssDNA或dsDNA 以及结合效力会产生显著影响 狼疮活动的预测与判断指标 BILAG ECLAM SLEDAI新出现的临床表现 皮肤损害 贫血 淋巴细胞减少 血小板减少 C3 C4下降 抗 dsDNA抗体和抗 C1q滴度没有一个随机的研究评价其对改变治疗和预后判断的作用只基于血清学尤其是dsDNA而改变治疗 常导致过度治疗 对这些患者应更为严密的检测临床疾病的活动 BertsiasG AnnRheumDis2008 67 195 205 74 临床缓解存在吗 研究 667例患者 接近25 的患者无治疗至少缓解1年 平均缓解的时间是4 6年 48 的缓解后又复发的患者 1 2未能再度缓解 研究2 703例 46例取得了完全的临床缓解1年 然而5年后只有12例完全缓解 结论 缓解是不常见的 即使是完全临床缓解 也经常是不持续的 DrenkardC Medicine Baltimore 1996 75 88 HellerCA JRheumatol1985 12 916 UrowitzMBJRheumatol2005 32 1467 稳定患者要否停止治疗 很难确定免疫抑制剂的剂量减少到什么标准是安全的很难确定是否可以停止免疫抑制剂的治疗和何时停止治疗患者无活动性疾病至少3年 可缓慢的减少剂量并逐渐停止治疗 维持治疗阶段dsDNA持续阳性是持续性维持性治疗的指证 最适的维持治疗的方法和治疗时间仍然没有被确定 在SLE发病前数年 患者的血清中及开始出现自身抗体维持治疗阶段dsDNA持续阳性给予持续性维持性治疗并加强监测是明智的 PonticelliCLupus1998 7 635 638 MoroniG KidneyInt1996 50 2047 2053ElHachmiM Lupus2003 12 692 696 对维持性治疗的小结 ANA dsDNA与狼疮性肾炎的发生及复燃有关 但单纯的ANA dsDNA阳性或和活性增加并不足以诊断狼疮复燃 单纯以ANA dsDNA指标增加治疗强度 是不必要的和有害的其他生物些指标 C3 C4和抗C1q与ANA dsDNA相应发生改变 以及临床表现的改变 可较好的预测疾病复燃鉴于狼疮性肾炎维持治疗的强度和持续时间并未确定 而即使是进入到慢性肾衰竭阶段甚至透析长达10年后仍有狼疮的复燃 若维持治疗阶段ANA dsDNA阳性 坚持维持性治疗和加强监测是明智的 目录 狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼疮性肾炎的预后 系统性红斑狼疮 狼疮肾炎及IV型狼疮肾炎5年存活率美国40年的变迁 在过去20年 尽管SLE的发病机理以及治疗的进展 仍然有10 22 的患者进展到ESRD MojcikCF KlippelJHAmJMed1996 101 100 107 CheighJS KimH StenzelKH etal AmJKidneyDis1990 16 189 195 LN进入ESRD的急性急慢性经过 慢性经过 经过10 20年缓慢进展至ESRD狼疮活动趋于 寂静 为控制狼疮活动所需的激素和免疫抑制剂用量减少 急性经过 SLE的全身活动表现及血清学异常 高滴度的抗磷脂抗体 dsDNA抗体肾活检发现肾小球毛细血管袢血栓形成 有些可见新月体治疗要加强 否则肾功能改变不可逆转 迅速进展到ESRD 血液透析患者狼疮的比例 对2006年的USRDS 分析了1990年1月1日到2004年12月31日期间维持性血透患者状况 透析患者总数98483 SLE占1 54 成年人中SLE占透析总数的1 4 儿童SLE占透析总数的4 96 SuleSetal PediatrNephrol 2011 26 93 98 在我院透析中心 2000年前统计 因狼疮肾炎而致尿毒症透析的患者占总数的6 北京协和医院肾内科终末期肾病LN比例 进展为ESRD者81例为LN的2 98 住院SLE患者共4783例LN为SLE56 83 SLE非LN患者2065例 LN患者2718例 住院SLE患者共4783例 注 为1991年 2001年统计数据 HDPD技术患者存活率 血透5年为86 10年为86 腹透5年为70 10年为23 Seok HuiKang TheKoreanJournalofInternalMedicineVol 26 No 1 March2011 狼疮透析患者的血管通路 狼疮与非狼疮血透患者的回顾性对比研究 36例狼疮血透患者观察1年 66 6 发生了血管通路血栓 而对照组为38 9 OR3 1 1 2 8 2 未评价aPL但是在有高滴度的抗心磷脂抗时 使用EPO后的血管通路血栓形成会更为显著 ShafiST JVascAccess2007 8 103 108 SLEESRD替代治疗方式的选择 腹膜炎在SLE更为常见 可使病情加重 尤其是对狼疮患者 易导致腹膜硬化 使用免疫抑制剂者 腹膜炎的发生率更高 结论 若SLE患者仍使用免疫抑制剂 腹膜透析并非替代治疗的首选 AndrewsPA NephrolDialTransplant1996 11 1104 1108MojcikCFAmJMed1996 101 100 107 HD PD 如何选择 血管和腹部状况能否耐受容量的改变家庭状况病人的独立性感染的病史和危险性透析方式的选择多数由医疗团队和病人共同决定 透析后的头三个月患者的命运 患者面临以下四种命运死亡脱离透析成为肾移植候选者转入长期透析治疗 LN患者的脱离透析 疾病活动 迅速进展而达到ESRD需透析者约10 8 的患者可自动或在MP冲击治疗后肾功能恢复而脱离透析 CheighandStenzelAJKD1993 21 2 SLEESRD接受长期透析者28 可从ESRD恢复而脱离透析 10 20 的患者肾功能在4个月内恢复而停止CoplonNS NEnglJMed1983 308 186 190 哪些患者有可能脱离透析 短期内进展至ESRD期 狼疮肾炎病史少于2年 B超显示患者肾脏没有缩小 患者仍有肾外狼疮活动的表现 透析开始后狼疮活动逐年下降 CheighJS AmJKidneyDis199016 3 189 195 Diseaseactivityinsystemiclupuserythematosuspatientswithend stagerenaldisease systematicreviewoftheliterature MEDLINE 1966to2011 SCielo 和LILACS数据库 以 chronicrenalfailure systemiclupuserythematosus end stagerenaldisease lupusactivity diseaseactivity lupusflare hemodialysis and renalreplacementtherapy 关键词进行检索24篇文章符合要求 15篇文章报告进入ESRD后临床及血清学的活动指标减轻 9篇报告与前无差别 至少50 的病例存在狼疮活动 MattosP SantiagoMB ClinRheumatol 2012 31 897 905 透析的ESRD即使狼疮活动性下降 仍是影响疾病进程的因素 Ribeiro等比较了57例SLEESRD及57例非SLEESRD的血透患者 狼疮活动的发生率为48 84 而透析患者的5年狼疮复燃率为7 18 39 透析后狼疮活动患者5年存活率显著低于非狼疮活动者 RibeiroFM AmJNephrol200525 6 596 603 Survivaloflupuspatientsondialysis 20个透析中心 2003年5月 2004年2月进入研究 以进入研究时 nr SLEDAI评价疾病活动 对照组为非狼疮血透患者 观察60个月nrSLEDAI 8 HR 6 368 95 CI1 798 22 548 P 0 004 和尿素下降率 HR 953 95 CI0 917 0 990 P 0 014 与狼疮病人的死亡率相关 5年存活率对照组与SLEnrSLEDAI 8 n 51 类似 83 and73 显著好于SLEnrSLEDAI 8 n 6 17 P 0 001 结论 nrSLEDAI高的透析患者有显著高的5年透析死亡率 RibeiroFMetal Rheumatology2013 52 494 500 Survivaloflupuspatientsondialysis RibeiroFMetal Rheumatology2013 52 494 500 狼疮与非狼疮的累积存活率 活动与非活动性狼疮累积存活率 狼疮透析患者的累积存活 Kaplan MeyercumulativesurvivalcomparingSLE60months P 0 096 Kaplan MeyercumulativesurvivalcomparingSLEwithnrSLEDAI 8 refineddashedline andnrSLEDAI4 8 coarsedashedline withthecontrolgroup continuousline over60months RibeiroFMetal Rheumatology2013 52 494 500 SLEESRD狼疮活动的药物治疗 各类药物均可选用肾上腺皮质激素CTX环孢素骁悉 不同替代治疗方式与存活率 Seok HuiKangTheKoreanJournalofInternalMedicineVol 26 No 1 March2011 狼疮患者的肾移植 从1959年开始成功的进行了尸体肾移植1975报告了56例SLE患者的移植 其2年及3年的成活与非狼疮患者类似 Renaltransplantationincongenitalandmetabolicdiseases areportfromASC NIHRenalTransplantRegistry JAMA1975 232 148 153 LN患者肾移植患者存活率与非LN者无差别 LNN LN肾移植人存活率比较 LNN LN肾移植肾存活率比较 MoroniGetal AJKD200545903 11 LN患者的移植肾失功 SLE患者移植肾失功的主要原因同非SLE患者一样主要是反复急性排异和慢性排异 失功的移植肾常伴有明显的血管性损伤和移植肾血栓形成 发生原因可能同患者体内自身抗体 抗磷脂抗体以及狼疮抗凝物有关 移植肾血管吻合困难及术后外科合并症增加 肾移植后LN复发 移植肾狼疮肾炎复发率很低2 7 3 8ESRD期SLE活动明显下降 HD者进一步下降肾移植后使用免疫抑制剂狼疮肾炎的复发可以表现为抗dsDNA抗体阳性 低补体血症 也可合并有肾外狼疮表现 肾脏累及表现为血尿 蛋白尿 即使狼疮肾炎复发也不一定影响移植肾的长期存活 肾移植后LN的复发 挪威 1972 2005年肾移植5346 其中LN79 1 4 2008年45人有功能肾脏 4人拒绝肾活检 41人做了肾活检22例LN复发 I10例 II7例 III a 1例 III V a 1例 IV1例 V2例LN患者肾移植后临床沉寂性LN的复发要较以前多见 复发后尿蛋白会增加 狼疮抗凝物增加 而活体供肾者复发较多 NorbyGeetal AnnRheumDis2010 69 1484 1487 狼疮肾炎肾移植受者的评价 活动性狼疮者不宜马上移植狼疮脑病 心包炎 心肌炎 严重血管炎对血清学指标的意义存在争议低补体 高滴度抗ds DNA是相对反指征仍需要10mg以上强的松维持治疗者应慎重有报道在HD时使用环孢霉素A及激素诱导受者进一步完全缓解 创造条件移植 何时可行肾移植 应透析3月到12个月左右 患者的血清学狼疮活动指标基本阴性 部分可逆性肾损害者可脱离替代治 SLE直接肾移植者有更好的人和肾的存活率直接移植者死亡风险较低 HR 0 52 95 CI 0 38 0 70 P 01 校正后差别仍显著 HR 0 55 95 CI 0 36 0 84 P 01 移植物存活也好于透析后移植者 未校正和校正后分别为 HR 0 56 95 CI 0 49 0 68 P 01 HR 0 69 95 CI 0 55 0 86 P 01 NaveedA TransplantProc 2011Dec 43 10 3713 4 狼疮ESRD小结 SLEESRD的患病率约为SLE的10 20 进入透析后虽然狼疮活动有所减弱 但仍然是影响成活的重要因素 仍需要一定量的激素和 或免疫抑制剂维持治疗肾移植后的狼疮复发较以往报告的有所增加 但增殖性LN仍然比较少见SLEESRD透析者的远期存活率较非狼疮者稍差 尤其是有狼疮活动者 心血管疾病及感染更为突出 目录 狼疮性肾炎概述增殖性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗狼疮性肾炎的维持缓解治疗狼疮性肾炎ESRD的治疗小结 狼疮性肾炎的治疗 治疗的目的是延长患者的生命 提高患者的生活质量要关注患者的整体状况要平衡药物的好处与坏处不要片面追求化验指标的完全正常不会是一把钥匙打开千把锁不同的阶段用不同的治疗方案 THEOPINIONOFLUPUSNEPHRITIS 狼疮性肾炎 其临床过程 进展及适当的治疗是一个 被过度权威观点所左右而可利用的科学信息有限的 课题 十余年的时间已经过去了 权威观点的作用丝毫没有减轻 而 可利用的科学信息 确实已经在增加狼疮性肾炎的不可预测性 多样性 发病机制的不均一性 RCT固有的局限性 EdmundLewis NaturehistoryandtreatmentoflupusnephritisinLUPUSNEPHRITISfirsted1999Oxford GlassockRJ Thetreatmentofsevereproliferativelupusnephritis inLUPUSNEPHRITISseconded2011Oxford 个体化的治疗是狼疮性肾炎治疗的灵魂 我们认为对增殖性狼疮性肾炎治疗方案的选择要做到个体化 要依患者 医生 和疾病 相关的因素 如患者的性别 年龄 种族 合并症 经济能力 医生的经验 患者所关注的问题 尤其是副作用及生育问题 所有这些问题都要考虑并与患者讨论 并为他们提供最恰当的治疗策略 MakAetal Rheumatology2009 48 944 952 谢谢