CRP临床意义.doc

C-反应蛋白（CRP）CRP是典型的急性相蛋白，且是在历史上首先被认识的急性相蛋白之一。其血清或血浆浓度的增加是由炎性细胞因子如IL-6释放所致，它几乎恒定不变地显示有炎症存在，但一些恶性肿瘤如霍奇金病和肾癌也可产生这些细胞因子，从而导致APR，其中包括发热和血浆CRP浓度的上升。一、 指征可用于对炎症过程的筛选，特别是在初级保健医疗场所：-明确急性器质性疾病的存在，如：心肌梗死、深静脉栓塞和感染，或慢性状况，如恶性肿瘤、风湿性疾病和炎性肠道疾病。可用于诊断和监测感染，当微生物试验较慢或不可能进行试验时：-明确术后的感染并发症。-在重症医疗监护，新生儿监护的方案制定中；在相关细胞毒素的治疗过程中引起嗜中性粒细胞减少；和在骨髓移植中可快速辨别感染。-鉴别诊断病毒性或细菌性发热疾病，如脑膜炎和肺炎。-监测抗生素治疗一段时间后的反应，支持使用较简单，便宜的抗生素和协助及早停用昂贵形式的抗生素疗法。-提示胎膜过早破裂后所引起感染的存在。-提示结缔组织疾病的病人并发感染的存在可用于风湿病的处理：-早期检测滑膜炎。-快速明确一个合适的抗炎治疗（类固醇或非类固醇）和确立最小的有效用药剂量。-帮助鉴别诊断关节痛、肌痛和不典型背痛。可用于帮助鉴别诊断胃肠道症状：-区别激惹性肠道综合征和器质性疾病。-帮助区分溃疡性肠炎和局限性回肠炎（克罗恩）病。二、检测方法半定量：胶乳凝集试验（已弃用）。定量：散射免疫比浊法、透射免疫比浊法，检测限度应该至少5 mg/L，用于新生儿的检测必须更低。三、 样本血清，血浆四、 参考范围成人和儿童：0.0688.2 mg/L,中值0.58 mg/L新生儿,脐血：0.6 mg/L出生后第4天至1个月的婴儿：1.6 mg/L分娩母亲：47 mg/L五、 临床意义器质性疾病的筛选血浆CRP浓度升高是一个重要的标志：-急性或慢性炎症如伴有细菌感染（是产生CRP最有力的刺激）。-自身免疫或免疫复合物病。-组织坏死和恶性肿瘤。在急性事件如损伤、血浆CRP浓度在6 h后上升，48 h达到高峰，大约24 h后下降。因而在急性事件发生大约3 d内测试来指示炎症是有用。尽管CRP的上升是轻微的，但它总可以指示病变的存在。例如吸烟者和马拉松运动者可以有足够的组织损伤和炎症导致一个微小CRP水平的上升。正常的CRP水平并不能排除轻度急性，局部炎症或一些APR很低的慢性疾病如SLE、进行性全身性硬化症、皮肌炎和溃疡性肠炎的存在。CRP的上升程度能反映炎症组织的范围或活动力，其可能继发于基本的疾病如心肌梗死和恶性肿瘤或类风关中的一个主要成分。在很多疾病中血浆CRP的改变早于临床症状。在各种情况下，连续测定比单个测定可提供更多的信息,因为CRP宽广的参考阈值意味着即使一个个体CRP水平发生10倍的变化，该值仍可保持在正常范围内。CRP分析是将来发展中一个很重要的领域，但试验方法要求比现在常用的有效测定更为敏感及必须与临床结合来解释。并发感染的识别细菌的内毒素是急性相反应的最有效的刺激。所以最高水平的CRP可发生在革兰阴性菌感染，有时高达500 mg/L。革兰阳性菌感染和寄生虫感染通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mg/L左右。病毒感染引起的反应最轻，通常不超过50 mg/L，极少超过100 mg/L。CRP值可用来监测高危患者组的并发感染，如作连续测定，甚至能发现由于炎症有关联的一些内在情况而先前发生的CRP升高，如手术或细胞毒素治疗后。用来解释整个临床图像和其他一些如深静脉血栓形成和肺栓塞引起的急性相反应是必不可少的。尽管有些限制，但CRP的测定仍很有价值，因为它可提示解剖学上相近部位的感染而不可接受常规的微生物诊断，同时应考虑机体快速反应时间早于诊断试验，例如血培养可提供的结果。病毒和细菌性疾病常常可通过CRP升高的程度加以区分。例如，在脑膜炎和呼吸道感染中，CRP值100 mg/L，就很有力地证明是细菌性原发感染。评估疾病活动性和疗效监控CRP升高的程度反应炎症组织的大小或活动性，在急性炎症和感染时，CRP值与疾病活动性有良好的相关性。这种情况与慢性炎症不相符，尽管在一些重要情况下，如类风关、节段性回肠炎和风湿性多肌痛时，这种相关性足以用来作为治疗监测。-CRP为1050 mg/L表示轻度炎症，例如局部细菌感染（如膀胱炎、支气管炎、脓肿）、手术和意外创伤、心肌梗死、深静脉血栓、非活动性风湿性疾病、许多恶性肿瘤和多数病毒感染。-CRP升至100 mg/L表示较严重的疾病，它的炎症程度在必要时需静脉注射。-CRP100 mg/L，表示严重的疾病过程并常表示细菌感染的存在。CRP动力学反应表示血浆水平的变化滞后于炎症活动性变化1224 h左右。但重要的是临床症状变化的觉察可以慢许多。例如，在类风关中慢46周，因此CRP可为作出临床决定提供一种快速的方法。持续升高的CRP值一般证明治疗无效，应当更换方法。系列血浆CRP的测定，可用来作为下列情况的治疗监测：-在许多急性感染时最有效使用抗生素治疗。-在高危病人缺少微生物学诊断时，进行抗生素治疗。-在CRP下降至正常时，中断抗生素治疗。-在有些难以进行临床评估的风湿性疾病中，快速选择合适的抗炎治疗。-根据CRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量。-估计并发症的开始，如在风湿性多肌痛患者中巨细胞动脉炎的发展。预后价值持续升高的CRP值表示炎症无好转，常是治疗失败和预后差的证明，如恶性疾病、感染和心肌梗死。CRP相对于其他方法来进行急性相反应的评估在临床实验室较容易检测的急性相蛋白中，CRP是最敏感和快速的反应之一。目前，对其他急性相蛋白尚无绝对完美的检测指标。体温、红细胞沉降率、白细胞计数是常用来监测和检测炎症的方法。发热：是不可靠的，因为它常受环境温度的影响，而且局部的疾病经常不发热，幼儿和老人无法用语言表达，并且阿司匹林类药物的非抗炎作用可使体温下降。当脑损伤时也可引起发热。白细胞增多：可明确表示感染，但是在局部感染和无菌性炎症时不敏感。在白细胞减少和感染的患者中，白细胞计数没有价值，强烈的体力活动也可引起白细胞增多。红细胞沉降率：是非特异性急性相反应，因为它受血细胞比容、红细胞形状和大小以及非急性相蛋白如免疫球蛋白的影响。它表明一种与饮食中脂质摄入有关的每天的变化程度。许多研究表明，血沉作为一种疾病标志的价值甚至与CRP相比拟，可能因为在单一的血沉测定中，可表示贫血、免疫反应和急性相反应作用的总和；而血浆滞度无这些优点。CRP检测优于其他测定的本质的优点在于：-快速反应。-多数情况下，高度的敏感性。-针对炎症的特异性。炎症性疾病中血清CRP测定的使用疾 病评 价风湿病学风湿性症状风湿性疾病表现为关节或软组织症状，如关节痛、背痛和肌痛。尽管这些症状一般可由局限性或精神性因素引起。重要的临床诊断之一就是从无病组织中区分出器质性疾病。发现升高的急性相蛋白可确认存在器质性疾病，但是在参考范围内的值不能排除轻微的局部疾病，有些形式的结缔组织疾病没有明显的急性相反应。在一些病例中，如强直性脊椎炎，血清CRP可在疾病的性质和临床症状明显前就升高成人类风湿关节炎在这种疾病中发现超过90%的成人CRP浓度增加，在已确诊的疾病中它的值与疾病严重性相关。CRP超过50 mg/L时对应于较轻的炎症，CRP在100 mg/L左右表示较严重的疾病。目前的测定对早期的炎症性关节炎不论是功能上的后果还是死亡率几乎没有预报价值。尽管许多关于治疗、疾病进程和CRP之间关系的研究尚不甚清楚，然而在CRP持续降低的病人中是成功的，其影像方面的病情进展减缓。CRP处于正常范围的情况很少发生。当然CRP浓度与放射学上诊断关节损害的相关性较好，超过临床症状或其他血清学实验（血沉、类风湿因子、免疫复合物）的结果。其他，镇痛药和非类固醇抗炎药对CRP影响甚小，使疾病减轻的药物，如金、磺胺水杨嗪和D-青霉胺可在随后发生的临床反应中引起CRP的下降。如果一个病人对特殊的药物有反应，CRP浓度的下降发生早于临床症状的改善6周左右和放射学改善6个月左右青少年慢性关节炎随着成人疾病的活跃和炎症的广泛传播，与CRP浓度的增加相关联，在轻微的或局部疾病中只是正常或轻微的升高。淀粉样变性患者在严重和致死的并发症前，CRP持续数年趋向高水平，所以使之降低是重要的治疗目的。在这方面，CRP比血沉更有用强直性脊椎炎背痛是一个非常普通的临床症状，而且存在升高的CRP浓度是器质性疾病的强有力证明，如强直性脊椎炎。在确定的强直性脊椎炎中CRP浓度经常在明确的临床症状出现前很早就已升高，但是CRP或ESR与疾病的活动性没有一致的关系牛皮癣性关节炎Reiter综合征这两种情况中，滑膜或软组织炎症和CRP浓度的升高与疾病的活动性呈相关性结晶性关节炎在痛风中，轻到中度的CRP升高较常见，然而在假痛风中不太上升骨关节炎这种情况CRP升高主要是退化变性而不是炎症风湿性多肌痛以中年以上为特征的这种疾病，表现为严重的晨僵和肩到臀围区域的疼痛，它与弥散性的系统症状相关联，如压迫和不适。血清CRP和ESR通常一起明显的升高，虽然经常不相平行，但在重要的疾病中，它们是很有用的诊断。不治疗的话，大约有30%的病人会发展成颅动脉炎，伴随严重的视力危险。CRP在用皮质类固醇治疗有反应时，快速降至正常，它的检测对监测和调整治疗很有用。ESR变化较慢系统性脉管炎在免疫性脉管炎、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病中，临床评估可能较困难。已证实，CRP测定对于将类固醇减少到最低的有效剂量是有用的结缔组织性疾病系统性红斑狼疮、多肌炎和系统性硬化症在急性相反应中甚至在疾病活动期的意义都是最小的。这一现象使得CRP可用来将风湿性疾病与其他疾病予以区别，若存在发热，可将并发感染与疾病的恶化区分。这就说明，虽然CRP浓度大大高于100 mg/L强有力的表示细菌感染，但是后两种情况有相当大的CRP的重叠A型淀粉样变性这种类型的原纤维样淀粉变性是从急性相蛋白、血清淀粉蛋白A的蛋白水解的递降分解而来的。他们沉淀于血管基底膜和肝脾窦中。肾小球和肾小管经常受到影响。由于遭受持续和极度的急性相反应引起蛋白前体、血清淀粉蛋白A水平的升高。这种病典型地发生在已有活动性炎症10年或10年以上的患者。最普遍的预先有倾向的情况是青少年风湿性关节炎、慢性化脓、骨髓炎、结核和麻风。一旦确诊这种疾病是不可避免的致死，但是它的进程速度可以靠降低血清淀粉蛋白A的水平来减慢。不幸的是它难以检测，而CRP平行于它的变化，因此可用来监测抗生素和抗炎药物的治疗胃肠疾病肠道炎性疾病活动性节段性胃肠炎伴随与疾病活动性相关的CRP的升高，而且可用来作治疗的监测。溃疡性结肠炎与正常的或小于50 mg/L的轻微升高的CRP相关联。过敏性肠症候群是一种功能性疾病，与炎症不相关联，不引起CRP升高。在肠症群中持续升高的CRP值使诊断产生怀疑，它需要进一步的调查感染细菌内毒素形成最有力的刺激，释放急性相蛋白诱发的细胞因子。细菌感染与一些最高水平的CRP通常相关联，检测该蛋白是细菌脓毒症一个敏感的指标。革兰阴性细菌比革兰阳性细菌更能刺激其增加和较高的反应，寄生虫感染引起中等程度反应，病毒和真菌引起最小程度反应。当处于感染状态而临床和微生物诊断困难，CRP测定对检测感染是很有用的。CRP与脓毒症的广度和强度相关联，成功的治疗使CRP约在3 d内下降。有很多这样的情况，如果没有快速识别和适当治疗，细菌感染极可能发生和导致不良预后免疫缺陷患者急性白血病白血病和中性粒细胞减少症患者的发热可由感染、潜在的疾病过程、血制品的输用、细胞毒素治疗引起。如果CRP浓度在发热48 h后40 mg/L，未必是感染，但是CRP100 mg/L需要抗生素治疗即使缺少细菌学的证实，如果治疗后，CRP不下降到100 mg/L以下，必须考虑到治疗反应没发生和治疗必须维持或改变。观察结果适用于任何中性粒细胞减少症患者使用细胞毒素治疗的其他类型恶性疾病同种骨髓移植经骨髓移植后的儿童形成特殊的感染高危组，它们能迅速发展为未作出诊断的败血症。在这种情况下，移植物抗宿主疾病的临床症状难以与感染相区别。CRP的最大值在这种疾病中极少超过40 mg/L，若大于此值即强有力提示感染；值大于100mg/L仅在感染中见到新生儿学羊膜感染综合征（AIS）母亲在未成熟的胎膜破裂时，有羊膜和胎盘（绒毛膜羊膜炎）细菌感染的危险性，并有可能在子宫肌肉系统和胎儿中扩散的危险。有报道，这种情况下，感染发生率为0.5%25%，但是在妊娠的第2832周，这种可能性高达20%。诊断标准是胎膜破裂、发热、胎儿和母亲心动过速、白细胞增多和子宫触痛。CRP在预计AIS上是有争议的，因CRP在急性期反应有宽广的阈值，且常发生在产后以及复杂的病理学。尽管如此，一项研究表明，如果母亲的CRP在产前916 h大大超过20 mg/L可作为出现AIS的标准，诊断灵敏度为95.8%，特异性为75.4%，阴性的预期值为0.99，阳性预期值为0.47。故用“阳性实验”来确诊半数母亲有AIS。产后第一天，出现AIS的CRP将比正常分娩的急性相反应高23倍新生儿脓毒症及时的抗生素治疗是成功治疗新生儿细菌感染的关键。脓毒症的指针是中性粒细胞减少症，并随中性粒细胞的比例增加带状核和分叶核比0.3。如果中性粒细胞计数正常或比例升高0.2，就值得怀疑。血小板减少症经常也发生在感染开始1224 h后。CRP不能通过胎盘,所以脐血和新生儿的正常水平明显低于成人。急性相反应在新生儿和脐血中是很有用的，新生儿血循环中CRP浓度升高，可被随后证实为细菌或真菌感染。尽管如此，在应用CRP的许多其他情况中，复杂的病理学如胎儿窒息、窘迫、休克、脑出血或胎粪吸入，均可引起CRP水平升高至70 mg/L。关于CRP作为诊断新生儿感染指标的很多研究已经开始，并伴随有争论性的结果，由于使用的CRP测定方法灵敏度很不同，该值在出生三天前超出10 mg/L表示感染，临床灵敏度达20%60%，特异性94%97%。如果CRP在24 h内没超过10 mg/L，而临床怀疑新生儿感染，然而未必是感染。在这种情况下，CRP测定应联合其他感染的实验诊断一起使用。如果临床研究越是重复许多敏感的检测，愈加可显示检查结果的有用性小儿发热在儿童中，因病毒感染而导致发热尽管是最多见，但这与细菌性脓毒症相区别仍比较困难，如中耳炎、气管炎、扁桃体炎、膀胱炎，而且没有必要经常使用抗生素。有结果显示，患病超过12 h的儿童，CRP大大高于40 mg/L诊断为细菌感染的灵敏度为79%，特异性为90%。ESR大大超过30 mm/h时显示灵敏度为97%，特异性为89%，应予关注脑膜炎有脑膜炎症状的儿童通常要做腰穿，而且大多数病例是由于细菌感染引起，这可以给出一个典型的描述。可是在显微镜检查证据阴性和低度细胞增多的感染选择组中，血清CRP是一个有用的诊断辅助指标。几个关于各种年龄儿童（和成人）的研究表明，CRP大于20 mg/L极大的提示细菌病原学的可能，当超过100 mg/L时具有诊断性。结核性脑膜炎产生典型的数值在2060 mg/L范围。治疗成功的结果可使CRP在1周内降至正常。这里尚没有脑脊液CRP测定的指征，尽管它来自血液成人术后阶段所有类型的手术都引起炎症，急性相反应粗略地与组织损伤程度成比例。无并发症的病例中，CRP约在6 h达10 mg/L，到48 h高峰时极少超过150 mg/L，710 d下降至基线。术后并发症，如感染、组织坏死、血肿和血栓，根据发生的时间，48 h后CRP将保持升高或导致继发性的升高。在许多病例中，CRP的升高早24 h以上领先于复杂的病理学临床诊断。有感染风险的患者（10%以上是部分结肠切除的患者）应该通过每天测定CRP来监测。这种情况下，单一的数值几乎没有价值。而一系列监测是有必要的。CRP提供了一个敏感和廉价的辅助指标来诊断符合临床解释的深静脉血栓形成。在该项研究中，CRP测定灵敏度为100%，特异性为52%生殖器感染、子宫附件炎（骨盆炎症性疾病）无并发症的衣原体和淋球菌的感染不会引起CRP升高。但是扩散到盆腔组织，有急性或慢性盆腔炎引起急性相反应。在一项研究中，子宫附件炎病例有81%CRP升高，52%的病例白细胞增多。CRP测定可考虑作为检查该类患者有价值的数据阑尾炎利用10 mg/L为临界值，有报道CRP在这种疾病中的临床灵敏度为68.2%，特异性为75.1%，升高的中性粒细胞与之相对为87.2%和63%，它的临界值是6300个细胞/l肺部感染肺炎在年老者中较难诊断，不大有发热。在许多其他情况下，CRP100 mg/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎。典型的病毒性肺炎不会超过50 mg/L其他导致炎症的情况急性胰腺炎急性胰腺炎通常在最初24 h引起CRP升高，若没有并发症，此值在第一周末下降。如果这时CRP100 mg/L，很可能已形成并发症，如囊肿或假性囊肿，可用超声波和放射学检查来证实。如果入院时CRP110 mg/L，可能是出血性胰腺炎（临床灵敏度88%，特异性94%）心肌梗死心肌梗死通常与CRP浓度升高相关联，经常发生在疼痛开始的几小时内，典型的在34 d达高峰，在CK-MB回到正常后710 d，CRP也降至正常。在有提示性症状存在时的CRP水平升高，是对这种情况的一个敏感指标。急性心肌梗死时，50人中有49人出现这种情况，100人中所有人均发生有意义的心电图Q波改变，10 d后仍升高提示存在并发症和预后不良。最近研究显示，高循环水平的CRP预示稳定或不稳定的心绞痛患者冠心病的发展。当CRP3.6 mg/L时，患者相关危险系数是3。健康研究提供了明显证据，CRP最低浓度预示将来发生心绞痛和卒中的危险性，CRP浓度0.55 mg/L的病人危险系数为1.0，CRP值在1.152.10 mg/L的病人，系数在2.6，而值2.11 mg/L，系数为2.9恶性肿瘤发热和急性相反应是范围大的恶性肿瘤的普遍特点。这是由于肿瘤本身释放细胞因子，巨噬细胞浸润或伴发感染或组织坏死。已升高和正在升高的CRP水平预示着不良的预后及常提示转移散布。在那些恶性淋巴瘤中，IL-6从这些肿瘤中释放，值得注意的是多发性骨髓瘤和霍奇金病。如果排除感染，CRP水平与预后和肿瘤散布是相关的。这样在无症状的霍奇金病中CRP不低于20 mg/L，反之出现症状时CRP水平可增至150 mg/L的范围六、 评价和问题样本一项在儿童中的研究表明来自静脉血的血清和毛细肝素化血获得了相类似的值，在5173 mg/L的范围。胶乳凝集试验这种方法至多是半定量的。质量保证考核显示了其不良的精确度和由于前带影响及类风湿因子引起胶乳的凝集，而产生严重的准确度问题。这方法现已过时且不应被用。免疫散射比浊法和免疫浊度法这些方法较为流行。显示优良的精确度（CV5%）和在单一样本稀释时宽阔的分析范围（5150 mg/L）。这些方法对某些检验目的不够敏感，通过胶乳增强试验很大程度提高了敏感度，现在还是可使用的。高浓度的类风湿因子在CRP-抗CRP免疫复合物中与免疫球蛋白结合可产生假性升高。在不用真正的样本作空白，而采用低度稀释样本可能导致来自脂血的干扰。酶免疫分析和荧光免疫分析若出于研究的目的，发现这些方法应用于大量商业系统，并有很大潜在的灵敏度优势。七、 生理和生化CRP是由五个完全相同的、非糖基化的亚单位构成的。每个亚单位由一条206个氨基酸残基、分子量23017的多肽链组成的。这个特征性的结构把CRP归类于pentraxins族里。Pentraxins为在所有脊椎动物和多数无脊椎动物中发现具有免疫防御特性钙结合蛋白。在细胞因子IL-6家族诱导下，CRP在肝中合成迅速。在急性相反应高峰时肝合成蛋白能力的20%是直接指向CRP的合成。肝外合成对血清水平不起影响作用。正常合成率为110 mg/d，急性炎症时每天合成超过1 g/d。外科损伤患者血中CRP 810 h可增加一倍。在IL-6刺激物缺乏时,在24 h内合成率降至正常。外科术后2448 h患者血清中CRP降至一半，并不反应出此种蛋白的半衰期，而是纯粹的炎症解除。无遗传性CRP缺陷的报道提示CRP对生命是必不可少的。循环中CRP半衰期约19 h，但一旦它与配体结合，可能更快速的被清除。在慢性炎症的动物模型中急性相蛋白合成的调节呈下降性。这可以解释长期处于某些炎症条件下不管是活动性炎症仍可看到CRP合成下降。出现最低量CRP增加，甚至在活动性炎症，在某些结缔组织疾病中可能由巨噬细胞产生细胞因子缺陷而得到解释。CRP的生物学功能是它结合大范围的内源和外源性的物质（配体），然后通过调理作用促进它们从血液及组织中清除。在钙离子存在的情况下，CRP能结合坏死的内源性物质和效应细胞如细胞膜碎片，通过结合磷酸胆碱，DNA以及组蛋白类，已经揭示当正常的脂质双层结构被破坏致使内部磷脂暴露时，CRP仅发生与宿主细胞的结合。最重要的外源性物质是在细菌、真菌、寄生虫中的细胞壁磷酸胆碱。与宿主细胞形成的对比，这样的结合将产生活性和完整的有机体。一旦结合了其中之一的CRP配体便能够激活大量的生物系统，这将通过以下程序导致配体的消除：-通过经典途径补体被激活后，在组织、血液和脾中随之经吞噬细胞，CRP配体复合物被吞噬清除。存储在复合物表面的C3b通过巨噬细胞上的受体被识别。另外，致敏毒素和趋化因子的生成导致炎症和巨噬细胞的激活。-巨噬细胞具有针对CRP自身既有高的又有低的亲和力受体，其中之一是FcXR1。CRP就这样被表达在细胞表面。允许建立与配体的直接联系，激活补体并且开始吞噬。-脾巨噬细胞从循环中清除包被配体的CRP和循环中的粒状物质。-CRP结合带有IgGFcR的T、B和裸细胞和增强自然杀伤细胞的活性。-在炎症部位CRP由于受中性粒细胞膜和可溶性蛋白酶清除，产生小碎片，可能与吞噬作用激素有关，是一种重要的巨噬细胞刺激素。这些具有促进巨噬细胞吞噬和抑制中性粒细胞的功能。-结合的CRP可以交叉连接可溶性及微粒的配体，使它们沉淀并局限在组织中。概括的说CRP有以下功能：-识别和启动把效应细胞及其产物从组织中清除，如可能有毒性的或引起自身过敏的DNA。-充当一个为吞噬溶解入侵微生物而进行调理的先天性防御机制。这些功能对于那些缺乏免疫系统的原始动物中与CRP相似的pentraxins族有利，是至关重要的。