HER2阳性胃癌治疗的现状与优化-副本.ppt

HER2阳性胃癌治疗的现状与优化 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 HER2 胃癌重要的生物标志物 HER2参与肠型胃癌的发生发展 G N 正常胃窦粘膜 G IM 胃粘膜上皮化生 G LG IEN 胃低级别上皮内瘤变 G HG IEN 胃高级别上皮内瘤变 GC 胃腺癌 IHC 免疫组织化学 SISH 银增强原位杂交 在胃癌发生早期的上皮内瘤变组织中即存在着HER2的高表达 而且随着癌前病变去分化程度的升高 HER2的过表达率也显著增加 MatteoDassan etal Histopathology2012 61 769 776 HER2是早期胃癌的预后差的潜在因素之一 HER2IHC3 亚组患者的OS较其他亚组差 HER2阳性 IHC3 或IHC2 FISH 患者VS HER2阴性患者的OS显著较差 表明HER2阳性可能与早期胃癌患者的预后较差显著相关 中位随访12个月 KurokawaY etal 2012ESMOAbstract677P 多项研究表明胃癌中HER2过表达可提示差的预后 HER2是明确的胃癌靶向治疗的疗效预测因子 研究设计 一项比较化疗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗胃癌或胃食管结合部癌患者的III期研究 共入组594例患者 其中化疗联合曲妥珠单抗组298例 化疗组296例 主要终点为总生存期ToGA研究显示赫赛汀显著延长HER2阳性 IHC3 或FISH 患者的中位总生存期 OS 亚组分析中对HER2强阳性患者 IHC3 或IHC2 FISH 中位OS延长至16个月 死亡风险降低35 该研究显示HER2是明确的胃癌靶向治疗疗效预测因子 BangYJ etal Lancet2010 3769 9742 687 697 HER2阳性 IHC3 或IHC2 FISH 专业资料 仅供医学药学专业人士参考 HER2阳性胃癌 多项研究证实曲妥珠单抗显著延长HER2阳性乳腺癌患者的OS和PFS 是各期乳腺癌治疗基础 在胃癌治疗领域 曲妥珠单抗的出现建立了HER2阳性胃癌的概念 即HER2阳性胃癌是一种独立的胃癌类型 BokuN GastricCancer 2014 17 1 12 2013版NCCN指南建议常规HER2检测 对于不可手术切除的局部晚期 复发或转移性胃 胃食管结合部腺癌患者 需要进行经免疫组化法 IHC 或荧光原位杂交 FISH 进行肿瘤HER2过表达评价 以进行曲妥珠单抗治疗 2013版NCCN临床实践指南 胃癌 2012版卫生部胃癌诊疗临床路径建议常规HER2检测 2012版卫生部胃癌诊疗临床路径 Rui huaXu Miao ZhenOiu Yi xinZhou Xin keZhang FangWang Jian YongShao YingJin ZhiqiangWang ShengDongZhang FenghuaWang Yu hongLi DepartmentofMedicalOncology SunYat senUniversityCancerCenter Guangzhou China GeneralPosterSession TherelationshipbetweenHER2expressionandLaurenclassificationinChinesegastriccancerpatients 中国胃癌患者HER2表达与Lauren分型的关系 2014GeneralPosterSession Abs4065 背景与方法 背景肠型胃癌预后好于弥漫型胃癌 且肠型胃癌HER2阳性率较高 不过HER2的预后价值仍有争议 本研究的首要目的是探索HER2表达与Lauren分型之间的关系 我们还将在不同HER2表达状况和Lauren分型的胃癌患者中分析生存差异 2014GeneralPosterSession Abs4065 方法共838例来自本中心所有分期患者被纳入研究全部患者通过免疫组化 IHC 检测HER2 IHC结果为2 时检测采用FISH检测基因扩增水平 FISH阳性的定义为HER2 CEP17比值 2按照欧洲药品管理局标准 检测显示IHC3 或IHC2 FISH 即为HER2 阳性 而IHC0和IHC1 及IHC2 FISH 即为HER2阴性 Lauren分型由2名病理学家负责完成 基线特征 1 2014GeneralPosterSession Abs4065 基线特征 2 2014GeneralPosterSession Abs4065 结果 HER2表达与Lauren分型之间的关系 2014GeneralPosterSession Abs4065 不同Lauren分型和HER2状态患者的生存状况 2014GeneralPosterSession Abs4065 结论 肠型胃癌HER2阳性比例更高HER2阴性的肠型胃癌患者生存期更长 而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存期最短结合Lauren分型和HER2状态可能成为一个更好的预后因子 2014GeneralPosterSession Abs4065 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 小分子一般为化学药物 400Da 特异性程度较大穿透细胞膜无法标记免疫系统破坏的细胞 抗体一般为大分子蛋白 150000Da 高度特异性无法自由地穿透细胞膜可标记免疫系统破坏的细胞 ADCC Adjei Hidlago JClinOncol2005 23 5386 5403 El Sahwietal BrJCancer2010 102 134 143 ADCC 抗体 依赖细胞的细胞毒性 以HER2为靶点的药物 拉帕替尼vs 曲妥珠单抗不同的作用机制 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 LOGIC 拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗HER2阳性晚期或转移性胃 食管或GEJ腺癌 无OS获益 主要终点 OS PEP人群 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 FISH确认HER2扩增 治疗期间最大级别不良事件汇总 任一组发生率 20 LOGIC 拉帕替尼增加了腹泻和皮肤毒性 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 OS BangYJ etal 2013ASCOGIAbstract11 PFS 时间 月 LP n 132 中位5 4个月P n 129 中位4 4个月 HR 0 8595 CI 0 63 1 13P 0 2441 经FISH证实HER2扩增且既往接受一种含氟嘧啶和 或顺铂方案治疗的AGC患者 N 261 随机接受L P n 132 和P n 129 治疗 主要终点为OS Tytan 紫杉醇 拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究 OS和PFS无显著获益 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 BangJY etal Lancet2010 376 687 697 时间 月 36 ToGA 曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS 尤其是IHC3 或IHC2 FISH 亚组 ToGA IHC2 FISH 或IHC3 亚组PFS和ORR的探索性分析 n 228 n 218 中位PFS时间 月 ORR n 228 n 218 n 228 n 218 Dataonfile ToGA 中国亚组分析曲妥珠单抗使中国患者OS相对延长6 3个月 死亡风险下降45 ToGA中国亚组分析 中华肿瘤杂志2013 第四期 FP 5 FU或卡培他滨 顺铂H 曲妥珠单抗 拉帕替尼vs 曲妥珠单抗LOGICvs ToGA疗效 BangJY etal Lancet2010 376 687 697 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 拉帕替尼vs 曲妥珠单抗LOGICvs ToGA安全性 BangJY etal Lancet2010 376 687 697 HechtJR etal 2013ASCOLBA4001 ToGA研究的意义开启了胃癌个体化治疗之门曲妥珠单抗胃癌靶向治疗将可能遵循乳腺癌的道路 ToGA的意义 仍然需要不断地探索HER2阳性胃癌的优化治疗方案 1 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 2 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 5 PerezEA etal JClinOncol2011 29 4491 4497 3 Piccart GebhartMJ etal NEnglJMed2005 353 1659 1672 4 BangYG etal Lancet2010 376 687 697 6 GianniL etal Lancet2010 375 377 384 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 HerMES 一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗HER2 转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究 背景国际III期ToGA研究已经证实曲妥珠单抗能延长HER2 转移性胃或胃食管结合部癌患者的生存目前几乎没有曲妥珠单抗用于临床常规实践中的数据该研究用来评价曲妥珠单抗在晚期胃癌患者治疗中的疗效 安全性和可行性从2010年4月到2013年8月 320例资料中位年龄 66岁 范围 29 90岁 性别 男性74 女性26 ECOGPS 0 26 9 1 48 8 2 12 5 3 2 5 90 远处转移 肝53 4 淋巴结36 3 腹膜21 1 肺14 4 曲妥珠单抗中位治疗时间 4 9个月 15 超过12个月 Al BatranS etal 2013ESMOAbstract2596 HerMES 一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗HER2 转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究 多数临床使用都在适应证以外的化疗方案26 在适应证以内用药53 没有接受含顺铂的方案 适应证批准方案 适应证批准方案 Al BatranS etal 2013ESMOAbstract2596 中位PFS7 6个月 与ToGA研究中相当安全性最常见不良事件 腹泻 7 8 呕吐 5 6 恶心 5 乏力 4 7 最常见3 4级不良事件 总体健康状况恶化 1 9 呕吐 1 6 生活质量采用EORTCQLQ C30和QLQ STO22评估的健康相关生活质量保持稳定 Hegewisch BeckerS etal 2012ASCOAbstract4065 HerMES 一项德国曲妥珠单抗与不同化疗方案治疗HER2 转移性胃或胃食管结合部癌的非干预观察性研究 REALWORLD情况下 曲妥珠单抗联合不同化疗方案是可行的 QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct 一项前瞻性队列观察 从2010年1月至2012年12月一共入组患者349例入组中心 中山大学附属肿瘤医院 上海复旦大学附属中山医院 研究设计 主要终点 OS次要终点 PFS ORR QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct HER2阳性定义 IHC3 IHC2 且FISH QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct 基线特征 配伍化疗方案 QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct 研究结果 研究结果 OS QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct 研究结果 OS QiuMZ etal IntJCancer 2013 Oct 胃癌预后相关因素 多变量分析 结论 HER2阳性是晚期胃癌预后不良因子使用曲妥珠单抗治疗能逆转HER2阳性晚期胃癌的不良预后 JFMC45 1102 曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往未接受曲妥珠单抗治疗的HER2 MGC的多中心 II期临床研究 主要终点 ORR次要终点 PFS TTF OS 安全性基线特征 男 女 37 9 中位年龄69岁 ECOGPS0 1 2 35 10 1不可切除 复发 25 21 既往治疗1 2次 41 5 HER2 包括IHC3 或IHC2 FISH TakahashiT etal 2014ASCOGIAbstract79 研究结果 TakahashiT etal 2014ASCOGIAbstract79 安全性 TakahashiT etal 2014ASCOGIAbstract79 出现3例致死事件 意识障碍1例 肺栓塞1例 原发疾病急性恶化1例 结论 对于既往未接受曲妥珠单抗治疗的复治HER2阳性晚期或复发胃癌患者 紫杉醇联合曲妥珠单抗耐受性良好 疗效显著 该联合方案可以成为FU化疗难治性HER2阳性患者的治疗选择 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌 GBG26 BIG03 05研究 研究设计 主要终点 至进展时间 HER2 阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗期间进展 N 156 卡培他滨单药 n 78 R 卡培他滨 曲妥珠单抗 n 78 VonMinckwitzG et al JClinOncol2009 27 1999 2006 卡培他滨 2500mg m2体表面积 d1 14曲妥珠单抗 6mg kg体重 q3w 疾病进展或出现无法接受的毒性 R R 曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌 GBG26 BIG03 05研究 显著延长PFS VonMinckwitzG et al JClinOncol2009 27 1999 2006 中位随访15 6个月 卡培他滨组vs 卡培他滨 曲妥珠单抗组中位PFS 5 6vs 8 2个月HR 0 69 P 0 0338 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 10 20 30 40 卡培他滨 卡培他滨 曲妥珠单抗 时间 月 PFS 中位随访 化疗 9 6个月 范围0 45 5 贝伐珠单抗 化疗 11 1个月 范围0 3 44 0 BennounaJ et al LancetOncol 2013Jan 14 1 29 37 ITT人群 贝伐珠单抗跨线治疗mCRCML18147研究 显著延长OS HER2状态及曲妥珠单抗治疗对于HER2阳性AGC患者预后的影响 日本单中心回顾性临床研究 日本单中心回顾性临床研究研究目的 HER2状态及曲妥珠单抗治疗对于HER2阳性AGC患者预后的影响主要研究终点 OS研究执行 2005年4月至2011年8月入组 ShitaraK etal GastricCancer 2013Apr 16 2 261 7 HER2阳性定义 IHC3 IHC2 且FISH 结果 主要终点mOS 随访38 9m ShitaraK etal GastricCancer 2013Apr 16 2 261 7 CAB 讨论 研究结果优于ToGA的原因 该研究使用曲妥珠单抗组药物暴露时间为8 4m 长于ToGA研究的4 9m该研究使用曲妥珠单抗治疗的43例患者中有22例患者治疗进展后继续跨线使用曲妥珠单抗 而ToGA研究使用曲妥珠单抗至一线治疗进展后停止回顾性非随机研究存在的偏倚 ShitaraK etal GastricCancer 2013Apr 16 2 261 7 结论 使用曲妥珠单抗治疗的HER2阳性AGC患者具有更好的预后HER2阳性状态对于AGC患者预后的影响有限 正在进行中的曲妥珠单抗跨线治疗HER2阳性mGC临床研究 2项日本研究 DatafromUMIN CTRClinicalTrial 2013 5 13 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 ToGA研究试验组中一半以上患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗 XP FP组 290 H XP FP组 294 联合化疗结束后 159 54 1 患者接受曲妥珠单抗单药维持 原因有三 根据化疗方案规定的6个周期 79 医生经验 14 和化疗方案的不良反应 8 281 261 241 221 201 181 161 141 121 101 81 61 41 21 1 0 10 20 30 40 50 60 281 261 241 221 201 181 161 141 121 101 81 61 41 21 1 0 10 20 30 40 50 60 301 卡培他滨 顺铂卡培他滨顺铂观察 曲妥珠单抗 卡培他滨 顺铂曲妥珠单抗 顺铂曲妥珠单抗 卡培他滨曲妥珠单抗卡培他滨 顺铂 患者ID 患者ID BokuN GastricCancer 2013Apr7 Epubaheadofprint 周期数 周期数 HerMES 6周期和15周期后分别有19 1 和39 0 的患者接受曲妥珠单抗单药治疗 整个治疗期间曲妥珠单抗是维持治疗时优选的方案 Al BatranS etal 2013ESMOAbstract2596 在治疗过程中接受曲妥珠单抗单药维持治疗的患者比例增加 曲妥珠单抗联合奥沙利铂 卡培他滨最佳方案一线治疗HER2 AGC CGOG1001多中心II期研究结果 研究设计 开放性单臂多中心 13个中心 研究362例进行HER2状态筛查 72例HER2 符合入组条件条件 ITT51例 PP人群50例 1例无可测量病变 平均随访20 5个月 GongJF etal 2014ASCOGIAbstract102 允许患者接受既往 新 辅助治疗 但需无病生存 6个月 无既往奥沙利铂 新 辅助治疗 疗效结果 ORR 其他 肿瘤缓解率其他疗效结果中位PFS 277天 211 0 360 0 获得CR PR的患者 中位TTR 42天 40 0 45 0 中位DOR 193天 130 0 270 0 TTR 至缓解时间 GongJF etal 2014ASCOGIAbstract102 安全性结果可能 很可能或确定的化疗相关毒性 n 51 GongJF etal 2014ASCOGIAbstract102 结论 在奥沙利铂和卡培他滨基础上加用曲妥珠单抗一线治疗HER2 AGC耐受良好 疗效乐观 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 BO27798 探索曲妥珠单抗在PS评分为2的HER2阳性晚期胃癌患者最佳剂量III期试验 既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性转移性胃或胃食管结合部癌患者 PS 2 计划招募n 400 曲妥珠单抗起始剂量8mg kg 之后6mg kgq3w直至疾病进展 顺铂 卡培他滨 曲妥珠单抗起始剂量8mg kg 之后10mg kgq3w直至疾病进展 顺铂 卡培他滨 顺铂 80mg m2d1q3w 6周期卡培他滨 800mg m2bidd1 14q3w 6周期 R 主要终点 OS次要终点 第1周期第21天曲妥珠单抗最小浓度 Cmin 12mcg mL患者的OS PFS ORR 第1 11周期第21天曲妥珠单抗的Cmin 安全性 ClinicalTrials gov NCT01450696 曲妥珠单抗在中国无10mg kg用于胃癌治疗适应症 主要内容 HER2阳性胃癌HER2阳性胃癌治疗的现状以HER2为靶点的药物拉帕替尼 LOGIC Tytan曲妥珠单抗 ToGAHER2阳性胃癌治疗的优化不同联合方案跨线治疗单药维持治疗剂量优化围手术期治疗 PresentingAuthor RalfHofheinz UniversityHospitalMannheim Mannheim Germany HER FLOT 曲妥珠单抗联合FLOT围手术期治疗HER2 局部进展胃食管腺癌 AIO胃癌研究组II期试验 GeneralPosterSession 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 HER FLOT TrastuzumabincombinationwithFLOTasperioperativetreatmentforpatientswithHER2 positivelocallyadvancedesophagogas tricadenocarcinoma AphaseIItrialoftheAIOGastricCancerStudyGroup 研究背景 围手术化疗是局部进展期胃食管腺癌 EGA 患者的主要治疗方式 曲妥珠单抗联合化疗可延长转移性EGAHER2 患者的生存期 选择FLOT化疗方案原因 曲妥珠单抗联合蒽环类会增加心脏毒性 相似人群正在一项III期AIO FLOT4试验中入组 FLOTvs ECF ECX HER2非选择性人群 可提供HER2 FLOT数据作为历史对照 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 试验入组 HER2 局部进展期 可切除 uT2 4和 或N M0 胃或胃食管结合部癌 HER2 IHC3 IHC 或HER22 IHC ISH扩增 HER2 EGAuT2 4和 或N M0 术前4周期HER FLOT化疗 术后4周期HER FLOT化疗 6 8wafterresection 9周期曲妥珠单抗 研究设计 手术 3 4wafterlastchemo 中心实验室评价的pCR率 主要研究终点 HER FLOT 曲妥珠单抗 4 6 mg kg d1 q2w 多西他赛 50mg m2 2h d1奥沙利铂 85mg m2 2h d1亚叶酸钙 200mg m2 1h d15 FU 2600mg m2 24h d1曲妥珠单抗单药 9mg kg d1 q3w 无法耐受术后化疗的患者可采用曲妥珠单抗单药治疗 原化疗周期累加至曲妥珠单抗单药疗程 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 患者及肿瘤病灶基线特征 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 手术 死亡率和病理结果 附注 ypT0患者中有一例淋巴结阳性 ypT0N0n 12 ypT0N n 1 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 主要研究终点 病理缓解率 pCR 附注 pCR率根据Becker等的缓解分级进行中心实验室评估 5例标本未行评估 在评估标本中的pCR率为23 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 3 4级不良事件列表 以上不良事件仅包括在HER FLOT治疗过程中的记录 n 58 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 完成治疗与结论 57例患者完成4个周期HER FLOT治疗 共40例患者完成8个周期的HER FLOT治疗 结论 曲妥珠单抗联合FLOT耐受性良好 未发现预期外或新的不良事件信号 69 的患者完成了计划内的术前 术后联合治疗 该联合方案达到主要研究终点 在52例评价标本中的pCR率为23 HER FLOT pertuzumab的AIO试验正在准备中 2014ASCOGeneralpostersession Abs4073 XELOX T围手术期治疗HER2 可切除GC EGJ腺癌NeoHx研究的R0切除 pCR 毒性分析 研究设计 西班牙 多中心 开放性 II期研究主要终点 18个月DFS次要终点 pCRR0切除率ORR术前治疗的毒性 RiveraF etal 2013ASCOAbstract4098 HER 2 IHQ3 或IHQ2 FISH HER2 局部晚期 潜在可切胃癌 卡培他滨 1000mg m2bidd1 14q21d 奥沙利铂 130mg m2d1q21d 曲妥珠单抗 8mg kg 随后6mg kgd1q21d 3周期 手术 如果R0或R1 卡培他滨 奥沙利铂 曲妥珠单抗3周期 曲妥珠单抗12周期 术前治疗疗效 术前XELOX T ORR 14 39 PR 14 39 SD 18PD 0NE 4 手术患者疗效 36例 含5例未手术 R0切除率 78 pCR 8 pN0 61 3 4级毒性 腹泻22 虚弱5 RiveraF etal 2013ASCOAbstract4098 结论 HER2阳性胃癌是一种独立的疾病TOGA是靶向药物一线治疗胃癌唯一成功的研究 曲妥珠单抗是HER2阳性胃癌的第一选择HER2阳性胃癌的治疗仍需不断的优化HERMES研究显示曲妥珠单抗联合不同化疗方案可行曲妥珠单抗跨线治疗 剂量优化以及围手术期治疗HER2阳性胃癌的结果值得期待曲妥珠单抗围手术期治疗HER2阳性胃癌的结果令人鼓舞曲妥珠单抗单药维持治疗是ToGA显著延长OS的重要原因