肝病基本药(王德扬).ppt

肝病治疗基本药物的理解与应用 王德扬宁大附属医院教授 主任医师宁波老卫协副会长兼秘书长 内容提要 一 基本药物的概念及理解二 肝病基本药物的种类及特点三 合理应用基本药物治疗慢性肝病四 临床实践体会 慢性肝病是社区和农村的常见慢性病之一 主要包括慢性乙型肝炎 丙型肝炎 非酒精性脂肪性肝病 酒精性肝病 药物性肝病和肝硬化 对这些慢性肝病的治疗 除了慢性乙肝 丙肝有抗病毒治疗指征的以外 主要依靠保肝治疗 现有基本药物基本能满足保肝治疗需要 基本药物的概念及理解 基本药物 的概念 由世界卫生组织于1977年提出指的是能够满足基本医疗卫生需求 剂型适宜 保证供应 基层能够配备 国民能够公平获得的药品 主要特征是安全 必需 有效 价廉各国公共医疗保障体系都不可能为民众的所有药物开支付账 因此对所有上市的药品进行适当的遴选 编制出基本药物目录 目前 全世界约有160个国家和地区拥有正式的基本药物目录 药价高涨以及医疗保障的不完善 使得中国居民 看病贵 问题突出 中国于2009年开始新一轮的医药卫生体制改革 其中实施国家基本药物制度是深化医改的五项重点工作之一 中国基本药物则是适应中国基本医疗卫生需求 剂型适宜 价格合理 能够保障供应 公众可公平获得的药品 是国家针对主要影响人群健康的疾病问题 在所有已上市的同类药品中 由专家利用科学方法优化选择出的 最具安全有效性 成本效益最佳的药品 根据循证医学证据 药物经济学的评价和药品不良反应监测等安全性信息 从众多药品中优选出同类药物中安全有效且效益与风险 效果与成本综合评价最好的药物 作为基本药物 在国际上有专家将基本药物称为 最优的药品 目前我国已经上市的药品超过1 6万种 此次基本药物目录共挑选出了307种 肝病上市药品有近300种 包括西药120种 中成药160余种 列入首批国家基本药物目录的肝病辅助药物4种 包含了保肝治疗的二个主要方面的药物 即降低转氨酶的联苯双酯和护肝片 改善黄疸的熊去氧胆酸和茵枝黄 浙江省又增补了用于降低转氨酶的甘草酸二铵和用于改善黄疸的门冬氨酸钾镁 这些降低转氨酶和改善黄疸的药物 都是肝病临床上最常用的药物 确是安全有效 又相对廉价的好药 事实上 在早年治疗肝病中 包括88年甲肝大流行时 我们都是应用这些基本药物解决了大问题 近年来 保肝 药物 新 品种大量上市 价格也一个比一个贵 但并没有大的突破 真正有所突破是慢性乙肝和丙肝的抗病毒治疗药物 但大都是进口的 疗效也不够理想 鉴于慢性乙肝 丙肝的抗病毒治疗有着严格的用药指征 必须在有较丰富经验的专科医师指导下才能合理应用 在目前 社区和基层医生还只能与专科医生配合进行规范的抗病毒治疗 适合抗病毒治疗的慢性肝病毕竟只是少数 随着社会的发展和人民生活方式的变化 酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病将逐步增加并可能取代慢性乙肝 丙肝 成为主要的慢性肝病 因此 作为社区和基层医生 在防治慢性肝病这一常见多发病中能够大有作为 合理应用现有肝病基本药物 可以满足基本治疗需要 不论是医生还是患者 都需要对药品有正确的认识 质量合格 对症 治病的药就是好药 不是价格越高药品越好 另外 从某种意义上说 越是新上市药品 用药的风险可能越大 肝病基本药物的种类及特点 1 降肝酶药物 联苯双酯护肝片甘草酸二铵 联苯双酯我国1974年创制是合成五味子素时中间体 药理及疗效 药理实验证明 小鼠口服本品能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的ALT升高 临床研究和应用表明 其近期降ALT作用肯定 服药1个月后呈大幅度降酶 随疗程延长而逐渐提高 ALT复常率达80 85 其远期疗效较差 半年内反跳者占53 8 但反跳者再服本品ALT仍可下降 甚至恢复正常 合用肌苷 可减少本品的肝酶反跳现象 适应证及用法 适用于各种慢性肝病 且长期血清ALT升高者 成人 滴丸剂 1 5mg 一次5粒 10粒 一月3次 一日3次 连服3个月 片剂 25mg 一次25 50mg 连服3个月 儿童 一次0 5mg 一日3次 连服3 6个月 不良反应及禁忌证 不良反应轻微 可有口干 轻度恶心 偶见皮疹 个别患者可出现黄疸及病情恶化 应停药 肝硬化患者 以及妊娠期及哺乳期妇女不宜用 老年患者及有黄疸的慢性肝炎患者要慎用 点评 本品为快速降肝酶药 降酶快 幅度大 有立竿见影的降肝酶效果 与其他众多降肝酶药有很好的疗效 价格比 缺点是停药后反跳率高 故需用足疗程 减量停药 护肝片 中成药 由柴胡 茵陈 板兰根 五味子 猪胆粉 绿豆组成 药理及疗效 疏肝理气 健脾消食 具有降低转氨酶作用 适应证及用法 用于慢性肝炎及早期肝硬化等 口服 一次4片 一日3次 不良反应及禁忌证 尚缺少相关资料 点评 本品包含多味中药 协同发挥作用 故同时具有降肝酶 改善黄疸及可能升高白蛋白 因其中五味子素有效成分较高 故临床上观察到的还以降肝酶为主 鉴于停药过早易反跳 故除需用足疗程 并逐渐减量停药 甘草酸二铵 DiammoniumGlycyrrhizinate 系从甘草中分离 筛选出的体甘草酸二铵盐 药理及疗效 药理实验证明 能减轻四氯化碳引起的肝损伤和血清ALT升高 还具有抗过敏 抑制钙离子内流 及免疫调节的作用 临床研究和观察表明 受治患者升高的血清ALT复常率达70 80 且下降速度较快 适应证及用法 用于伴有ALT升高的慢性肝炎 常用30mL 150mg 加入5 10 葡萄糖液250mL缓慢静滴 每日1次 不良反应及禁忌证 少数患者可有血压升高 头昏 头痛 上腹部不适 腹胀 下肢浮肿 皮疹和发热等 有严重低血钾症 高血钠症 心 肾功能不全和中 重度高血压者忌用 妊娠妇女 新生儿和婴幼儿不宜使用 点评 具有良好的降肝酶作用 可用于口服降肝酶药疗效欠佳或病情较重 口服药物困难患者治疗 需注意监测血压和血清钾 钠浓度 如出现高血压 钠潴留和低血钾 应减量或停药 2 改善黄疸药物 茵枝黄颗粒熊去氧胆酸 UDCA 门冬氨酸钾镁 茵枝黄颗粒由茵陈 栀子 黄芩苷 金银花四味中药 提取物 组成的中成药 药理及疗效 实验研究证明 对中毒性肝损伤具有良好防治作用 保护肝细胞 降ALT 并可促使胆汁分泌 有明显利胆作用 临床观察表明 对各型黄疸型肝炎的胆红素下降与治疗前比较均有显著差异 尤其以急性黄疸型肝炎疗效最显著 适应证及用法 用于伴有黄疸的急性 慢性病毒性肝炎 属于湿热邪毒内蕴证者 一次2袋 每袋3g 一日3次 一个月为一疗程 不良反应及禁忌证 尚缺少相关资料 点评 本品是口服制剂 与注射液比较 具有同样较好的退黄效果 但服用方便 又相对安全 临床上可替代注射液用于更多肝病患者改善黄疸 以避免注射液可能发生的不良反应 熊去氧胆酸 UDCA 药理及疗效 增加胆汁酸分泌 并导致胆汁酸成分的变化 使其在胆汁中含量增加 发挥利胆退黄作用 具有对细胞膜的保护作用和免疫调节作用 降低人胆汁中胆固醇及胆固醇酯的浓度和胆固醇的饱和指数 从而有利于胆固醇结石溶解 适应证 各类胆汁淤积性肝病 原发性胆汁性肝硬化 胆固醇结石胆汁缺乏性脂肪泻 用法 成人每日8 15mg 公斤体重 分3次口服 不良反应主要为腹泻 发生率约2 偶见便秘 过敏 头痛 头昏 胰腺炎和心动过缓等 禁忌证胆道完全梗阻及严重肝功能减退者忌用 点评 本品对慢性肝病的治疗作用日益受到重视 尤其对伴有胆汁淤积者已成为首选药物 深入研究揭示了本品更多作用 确立了它在慢性肝病伴胆汁淤积症 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆菅炎的主要疗法地位 国产熊去氧胆酸质量有待提高 进口产品 优思弗 价格太高 门冬氨酸钾镁 注射液 门冬氨酸钾盐与镁盐的混合物 药理及疗效 门冬氨酸钾镁具有降低血清胆红素的作用 参与细胞代谢 有助维持和改善肝功能 国外自60年代起用于治疗各型肝炎 国内70年代起先后用于治疗心律失常 心功能不全 急 慢性肝炎 高胆红素血症 取得较好疗效 目前仍广泛应用 具有实用价值 适应证及用法 主要用于伴有高胆红素血症的病毒性肝炎和其他急 慢性肝病 也用于低血钾症 心律失常和冠心病的辅助治疗 成人剂量为10 20mL 加入5 或10 葡萄糖溶液250 500mL内缓慢静滴 每日1次 重度黄疸患者每日可用2次 儿童剂量酌减 不良反应及禁忌证 静滴过快可引起恶心 呕吐 面部潮红 血菅性疼痛 血压下降 肾功能不全及高血钾症患者禁用 房室传导阻滞者慎用 点评 在1988年甲肝大流行中 本品治疗较重的急性黄疸型肝炎取得明显疗效 较轻病例口服也同样有效 是目前治疗急 慢性肝病西药中有效改善黄疸的相对廉价药物 合理应用基本药物治疗慢性肝病 1 慢性乙型肝炎 临床上分为以下二种 HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg HBVDNA和HBeAg阳性 抗 HBe阴性 血清ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA阳性 HBeAg持续阴性 抗 HBe阳性或阴性 血清ALT持续或反复异常 或肝组织学检查有肝炎病变 根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果 上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度 中度和重度 治疗总体目标 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间 主要包括抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化和对症治疗 其中抗病毒治疗是关键 只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 按 指南 要求 规范抗病毒治疗规范指征 HBeAg或 和 HBVDNA阳性 104 ALT升高 2 ULN 或肝组织有明显炎症坏死 规范药物 普通遍干扰素 聚乙二醇干扰素 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦和替比夫定 规范监测规范疗程 HBeAg阳性慢性乙肝至少2年 HBeAg阴性慢性乙肝至少2年半 保肝治疗 对抗病毒治疗初期 ALT过高 尤其10倍以上 或伴有黄疸患者 以及不适合或缺乏条件进行抗病毒治疗患者 可酌用降肝酶或 和 改善黄疸的药物降肝酶药物 一般可首选护肝片 如疗效欠佳或ALT过高 可选用联笨双酯 口服有困难者可选用甘草酸二铵静滴改善黄疸可用熊去氧胆酸或 和 茵枝黄颗粒 口服有困难或黄疸较深患者 可改用或合用门冬氨酸钾镁静滴 2 慢性丙型肝炎 诊断依据 仅凭抗HCV阳性不要轻易作出诊断 必须同时HCVRNA阳性方可明确诊断 治疗 目的是清除或持续抑制体内的HCV 以改善或减轻肝损害 阻止进展为肝硬化 肝衰竭或HCC 并提高患者的生活质量 干扰素 IFN 是抗HCV的有效药物 指南 推荐干扰素与利巴韦林联合治疗 但需在感染 肝病或消化专科住院治疗 3 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 是指排除过量饮酒和其他明确的损肝因素 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的临床综合征 包括 单纯性脂肪肝 simplefattyliver SFL 非酒精性脂肪性肝炎 non alcoholicsteatohepatitis NASH 脂肪性肝硬化 诊断依据 1 每周饮酒中含乙醇量 140g 女性70g 周 2 排除药物 毒物 感染或其他可识别的外源因素导致的脂肪肝 3 肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准 4 无其他原因可解释的肝酶持续异常 5 肝活检提示脂肪性肝病 6 存在体重增长过速 内脏性肥胖 糖尿病 血脂异常 高血压病等危险因素 治疗 养成健康的生活方式是防 治NAFLD的关键 药物主要治疗是针对肥胖症 糖脂代谢紊乱和高血压药物辅助治疗可用熊去氧胆酸和联笨双酯 有条件者可加用多烯磷酸酯单碱 VitE等 4 酒精性肝病 ALD 初期通常表现为脂肪肝 进而可发展成酒精性肝炎 酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化 严重酗酒时可诱发广泛性肝细胞坏死甚至肝功能衰竭 ALD患者通常有5年以上饮酒史 折合乙醇量每天40g 女性每天20g 或最近2周内有大量饮酒史 折合乙醇量每天80g AST ALT之比大于2 治疗 1 戒酒 2 营养支持治疗 宜给予富含优质蛋白质和维生素B族 高热量的低脂饮食 3 保肝治疗可用护肝片降肝酶 如疗效欠佳或ALT较高 如300单位 可选用联笨双酯 口服有困难患者可用甘草酸二铵静滴 伴有黄疸患者可加用熊去氧胆酸 有条件患者 也可加用多烯磷酸酯胆碱 非基本药物 医保范围 5 药物性肝病 诊断 主要依靠临床详细的病史和认真的分析以及逻辑推理 明确的用药史 先用药后发病 肝细胞损害和 或 胆汁郁积的生化特征 停药后肝损害减轻 但胆汁淤积可能恢复较慢 排除其他病因 必要时肝活检以助诊断 治疗 养成健康的生活方式是防 治NAFLD的关键 药物主要治疗是针对肥胖症 糖脂代谢紊乱和高血压 药物辅助治疗可用熊去氧胆酸和联笨双酯 有条件者可加用多烯磷酸酯单碱 VitE等 6 肝硬化 临床上分为肝硬化代偿期和失代偿期 代偿期可以没有明显症状或仅表现为一些非特异性症状 如乏力 腹胀 腹泻 消瘦及低热等 一旦出现腹水或血清白蛋白 35g 胆红素 35 mol L凝血酶原活动度 60 等明显肝功能减退征象 则表示进入失代偿期 预后很差 晚期出现肝衰竭 门脉高压和多种严重并发症 如上消化道出血 感染 肝性脑病 肝肾综合征 肝肺综合征和原发性肝癌 预后极差 治疗 1 针对病因积极治疗原发病 如乙肝肝硬化代偿期患者 要及早给予拉米夫定等核苷类似物抗病毒治疗 多可能避免进入失代偿期 2 发挥中药优势 积极抗纤维化治疗 可用丹参滴丸 或中医辨证施治 有条件用扶正化瘀胶囊 非基本药物 医保药 可能促进或加快早期肝硬化逆转 3 失代偿期肝硬化患者要及时转上级医院专科住院治疗 如出现上消化道出血 肝性脑病等严重并发症 应在积极救治的同时 尽早转上级医院抢救 病情稳定后 可在专科医生指导下继续巩固治疗 腹水患者常用螺内酯和呋塞咪 剂量按病情逐渐调整 但一定要保持100mg 40mg的比例 最大剂量不能超过螺内酯每日400mg 呋塞咪每日160mg 临床实践体会 1 慢性肝病期待关注 乙肝是全球性严重的健康问题 在我国 更是第一大病 也是肝癌的第一主因 还是 乙肝岐视 的重灾区 酒精性肝病巳成为第二大肝病 其发病率现仍呈增长趋势 且有年轻化和女性化倾向 药物性肝病 多因滥用药物 特别是某些潜在损肝的中草药 近年发病明显增多 这些慢性肝病的危害绝不低于高血压 糖尿病等 但重视程度距离很远 为此应把慢性肝病防治列为社区慢性病防治重点之一 加大宣传力度 落实防治措施 2 慢性肝病可防可治 乙肝应是其中最难治的 但从实施以抗病毒是关键的策略以来 至少已有数以几百万患者获得病情控制 稳定 好转 甚至肝硬化逆转 肝癌发病率同步下降 乙肝疫苗计划免疫 已使我国乙肝病毒携带者减少了3000万 摘掉了 高流行区 的帽子 酒精性肝病 非酒精性脂肪性肝病 只要注重健康的生活方式 易防易治 药物性肝病 更在于提高警惕 合理用药 3 贯彻 指南 规范诊治 由于社会上的 乙肝岐视 某些医疗单位利益驱动和药厂通过专家的误导等多种因素 乙肝治疗长期处于混乱局面 2005年底我国首部 慢性乙型肝炎防治指南 颁布以来虽有效推进了规范化治疗 但仍未根本扭转 慢性HBV感染者中3 4是暂不宜 或不必 抗病毒治疗的携带者 但仍被众多不正规医疗单位在进行所谓 阳转阴治疗 劳民伤财 较多专业医务人员不认真学习和贯彻 指南 或贻误病人治疗 或放任过度治疗 损害病人利益 因此在肝病领域 特别有必要强调 关爱患者从规范诊疗做起 按 指南 要求 为病人进行规范化 个体化治疗 4 转变观念立足 基本 贯彻和落实基本药物制度是是新医改的重点工作 党和政府下了决心 亿万民众充满期待 又是卫生事业又好又快发展的机遇和出路 但是 对于当今医学界 特别是年青一代医务人员 既有利益冲突 又一时难适应 在我们肝病领域 一些曾经在肝病长期治疗中证明有良好疗效的廉价药 多被搁置不用或在药房中消失 可口服的普遍代以注射 特别是静注 滴 成为常规 既造成 看病贵 又增加病人痛苦和安全隐患 WHO强调 可口服的不肌注 可肌注的不静注 肝病用药更应遵循这一准则 而且肝脏具有强大再生能力 种类繁多的 保肝药 又多缺少循证医学证据 并不可能真正保肝 过多滥用反而会增加肝脏负担 不利于肝病康复 凭个人经验 精心用妤现有肝病基本药物 是可以做好常见肝病的社区基本医疗 从而为社区肝病患者提供安全 有效和便捷的服务 响应中央号召 当好医改主力军 THANKYOU 欢迎合作 交流 宁波老卫协社区技术指导基地 明楼卫生服务中心 每星期二上午宁大附属医院 每星期一 四上午联系电话 13362477535电子邮箱 cnnb wdy