端粒酶与癌症的关系.ppt

端粒酶的发展 门金 姚蕊 王文晶 燕伟 朱艺博 郝琳琳 还记得好莱坞大片 返老还童 里的情节么 由布拉德 皮特饰演的主要角色本杰明 巴顿奇违反了大自然的规律 竟以老人形象降生人世 之后越活越年轻 电影里的故事如今正在现实中上演 最近 美国哈佛大学的肿瘤医生罗纳德 德宾霍根据端粒理论 通过老鼠试验 第一次成功逆转了衰老过程 其科研成果发表在 自然 杂志上 试验中 德宾霍通过特殊方法使老鼠提前衰老 使这些动物的皮肤 大脑 内脏和其他器官与80岁老人的类似 然后利用药物刺激 成功令端粒酶逆转录酶重新恢复生机 老鼠服用药物2个月后 长出大量新细胞 返老还童 重现活力 更令人吃惊的是 原本年迈的公鼠竟又重新恢复了生育能力 再度繁殖后代 一 端粒酶的发现二 端粒酶的功能作用三 有关端粒酶研究的意义四 端粒酶的最新研究进展 一 端粒酶的发现1985年 Blackburn实验室在四膜虫细胞核撮物中首次发现并纯化了一种物质 它具有端粒特异性末端转移酶活性 可以不依赖于 DNA聚合酶和DNA模板使端粒序列自我复制从而延长并维持端粒长度 Blackburn将之命名为端粒酶 端粒酶 Telomerase 在细胞中负责端粒延长的一种酶 是基本的核蛋白逆转录酶 可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端 端粒酶的组成包括 具有逆转录酶活性的催化亚基 即端粒酶逆转录 telomerasereversetran scriptase TERT RNA模板 端粒相关蛋白 如端粒重复序列结合因子1 2 而TERT是最重要的组成部分 其中RNA模板和端粒相关蛋白在无端粒酶活性的正常组织中广泛表达 而TERT只在端粒酶阳性的肿瘤细胞和永生化细胞中表达 二 端粒酶的功能 端粒酶用于合成染色体末端的端粒 使因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿 进而稳定端粒长度 主要特征是用它自身携带的RNA作模板 以dNTP为原料 通过逆转录催化合成后随链5 端DNA片段或外加重复单位 端粒与端粒酶的作用机制 正常细胞由于线性DNA复制5 末端消失 随体细胞不断增殖 端粒逐渐缩短 当细胞端粒缩至一定程度 细胞停止分裂 处于静止状态端粒长短和稳定性决定了细胞寿命 并与细胞衰老和癌变密切相关 然而将 基因导入端粒酶阴性的细胞 重建其端粒酶活性 维持端粒长度 可延长细胞寿命 从而达到防治衰老的目的 这为干细胞的治疗应用提供了广阔的前景 三 研究端粒酶存在的意义随着对端粒和端粒酶研究的不断深入 发现端粒系统与衰老 癌症有密切关系 如果抑制端粒酶的活性 就可以使癌细胞停止分裂增殖 达到抗癌目的 若激活端粒酶 就可以增加细胞分裂次数 从而延长寿命 细胞获得永生性的必要途径是端粒酶活性的激活 而端粒酶活性的激活是阻止端粒重复序列缩短 在神经干细胞的研究中发现通过转染TERT可获得永生化的干细胞 为神经干细胞移植修复脑损伤和脑发育相关疾病提供了有效方法 目前研究表明 在人正常的组织细胞中 端粒酶只存在于生殖细胞 造血干细胞和一些淋巴细胞中 由于端粒缩短与细胞老化有关 端粒酶在人类生殖中发挥着重要作用 四端粒酶的研究进展 2003年 Haendeler等 发表论文称发现外源给予H202可导致TERT核外输进入胞质 这个过程是由Src激酶家族依赖的酪氨酸磷酸化所导致的 抗氧化剂町以抑制TERT的核外移和延缓内皮细胞的复制性衰老2006年Santos等发现hTERT的N一末端有特定的线粒体输入序列 线粒体定位信号 能够在氧化应激的状态下进入线粒体 然而端粒酶在氧化应激时表现出的这种核外定位的生理生化功能并不清楚 并存在较大争议 2009年Haendeler等 32 研究发现111RT进人线粒体后定位在线粒体基质 结合于mtDNA编码区NDl和ND2区 并认为TERT的线粒体定位全面提高了呼吸链的活性 可以抵抗氧化应激诱导的损伤 相关临床应用 据报道 俄罗斯莫斯科国立大学的科学家用40年的时间研制出一种抗氧化剂 达到延缓衰老的目的 称 长生不老药 科学家称 这种抗氧化剂不仅可以极大地延长人的寿命 还能使人一直保持年轻 健康的状态 的状态 目前这种 长生不老药 已经在实验室中取得成功 使小鼠的寿命延长了若干年 研究人员准备下一步对 长生不老药 进行人体实验 并在2012年前将其投入市场 届时人们只需服用一粒药丸 就能够消除年龄带来的诸多健康问题 作为首个以端粒为靶标的片剂上市 不老仙丹 令人期待梦幻岛上的彼得 潘永远年少不会衰老 结语 在癌症日益威胁人类健康的今天 围绕端粒和端粒酶这条线索穷追不舍 是否有望早日攻克癌症这一医学难题 端粒酶独立于端粒之外的抗凋亡和调节细胞生存的作用机制 氧化应激状态下端粒酶的线粒体定位的机制和功能等问题均有待进一步的探讨和阐明 存在的问题 对于癌症 端粒酶疗法可能对生殖细胞 造血细胞等有潜在的副作用 但是 这些细胞的端粒一般较肿瘤细胞长 端粒酶抑制剂更容易使肿瘤细胞丢失端粒 因而副作用较小 另外 也可通过事先保存造血干细胞或生殖细胞等方法来减低副作用 对于衰老 高水平端粒酶逆转录酶可加速肿瘤生长 单凭一种药物不可能清除所有衰老问题 德宾霍说 衰老是由多种机制共同造成的 因此 虽然我们认为端粒非常重要 但是还有其他因素也在发挥重要作用 美国哈佛大学的端粒专家史蒂文 亚坦迪博士称这项研究 非常漂亮 但是他警告说 一种抗衰老药物最多只能逆转10多年时间 研究文献端粒 端粒酶与间充质干细胞衰老的研究进覃永亮曾慧端粒酶逆转录酶在神经系统疾病修复中的研究进展李姣屈艺母得志