肺癌患者健康讲座之7.新药篇-肺癌免疫治疗.ppt

肺癌的免疫治疗 新药篇 肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫 I O 治疗 什么是肿瘤免疫 I O 治疗 肿瘤免疫 I O 治疗的不良反应 主要内容 CancerStatistics 2017 CACancerJClin2017 00 00 00 是目前常见的恶性肿瘤 全球肺癌的发病率 2017 肺 支气管 按组织病理学分类 NSCLC SCLC 85 的肺癌为非小细胞肺癌 NSCLC 15 的肺癌为小细胞肺癌 SCLC 腺癌鳞癌神经内分泌癌 小细胞癌 大细胞神经内分泌癌 类癌 DIPNCH 大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺型癌其他不能分类的癌 淋巴上皮瘤样癌和NUT癌 肺癌WHO病理分类 2015 ReviewedinHirsch JTO2008AmericanCancerSocietydatabase 廖美琳 肺部肿瘤学2008 P275 NSCLC的治疗方法 多学科综合治疗 肺癌的5年生存率 NSCLC SCLC 占癌症死亡原因的第一位 全球每天有超过4000人因肺癌死亡 平均每分钟有3人死于肺癌2 其中就有1个是中国人3 1 CancerStatistics 2017 CACancerJClin2017 00 00 002 WorldHealthOrganizationInternationalAgencyforResearchonCancerWebsite EstimatedIncidence MortalityandPrevalenceWorldwidein2012 3 WanqingChen CancerstatisticsinChina 2015 CA aCancerJournalforClinicians 2016 66 115 132 全球肺癌的死亡率 2017 肺 支气管 百分率 2014年肿瘤登记年报全国新发肺癌60 59万 男性41 63万 女性18 96万 占恶性肿瘤新发病例的19 59 肺癌死亡人数为48 66万 男性33 68万 女性16 62万 占恶性肿瘤死因24 87 发病率与死亡率 气管 支气管 肺 数据来源 中国肿瘤登记年报 2004 2008 2012版 逐年升高 占恶性肿瘤发病率与死亡率首位 中国肺癌的发病率及死亡率 肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫 I O 治疗 什么是肿瘤免疫 I O 治疗 肿瘤免疫 I O 治疗的不良反应 主要内容 长按二维码关注免费获取全套课程 传统治疗方式的特点及局限 1 直接作用于肿瘤本身2 治疗相关毒性反应重3 患者的耐受性 体力状态评分 为什么需要I O治疗 把身体比作一个花园 为什么需要I O治疗 把身体比作一个花园 手术可以铲除一大片杂草及周围的土壤 有时会对好的植物构成干扰 并残留一些杂草根 化疗好比在整个花园喷洒除草剂 这种方法也许未必能杀死所有杂草 同时也可能损害部分好的植物 靶向治疗好比直接对杂草喷洒除草剂 但好的植物仍然有可能受到损害 放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射 从而使杂草干枯 但这种方法有时候也会损伤一些好的植物 为什么需要I O治疗 I O治疗 往土壤里添加除草肥料 改善土壤环境 1 与其他传统方法不同 免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料2 这种肥料能够使土壤肥沃 帮助控制杂草 继而使花园恢复健康 但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害 为什么需要I O治疗 为什么需要I O治疗 肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫 I O 治疗 什么是肿瘤免疫 I O 治疗 肿瘤免疫 I O 治疗的不良反应 主要内容 战士 武器 人体免疫系统的作用 中枢免疫器官 外周免疫器官 免疫器官和组织 淋巴细胞 免疫细胞 参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞 免疫细胞 战士 由活化的免疫细胞产生的效应分子抗体细胞因子 如白介素 干扰素等 免疫细胞表面膜分子 免疫分子 武器 维持机体内环境稳定 人体免疫系统的作用 肿瘤是基因突变所导致的疾病 免疫平衡 免疫逃逸 什么是I O治疗 LungCancerImmunotherapy PresentedByAlexanderSpiraat2015ASCOAnnualMeetingAlexandrovLBetal Nature500 415 421 2013 Highratesofsomaticmutationsinlungcancer 各个肿瘤的突变负荷 CD8 T细胞免疫监视理论 把肿瘤的特征告诉免疫细胞 免疫细胞执行任务杀死肿瘤 什么是I O治疗 免疫平衡 免疫逃逸 Dunn GP etal Immunity2004 21 137 48 每天都有细胞癌变 但大多可被免疫监视清除 当突变细胞逃逸免疫监控时 就形成肿瘤 什么是I O治疗 CD8 T细胞免疫逃避理论 肿瘤微环境富集大量免疫抑制因子 免疫细胞不认识肿瘤 免疫细胞被肿瘤麻痹 什么是I O治疗 ChenandMellmanetal CancerCell 2013 抗肿瘤免疫反应循环 让免疫细胞更明显的识别肿瘤 保护免疫细胞不被麻痹 什么是I O治疗 主动直接作用于免疫系统 被动 获得性 靶向肿瘤 基于免疫机制抗击肿瘤 抗原依赖 非抗原依赖 抗肿瘤单抗 免疫细胞输注 治疗性疫苗 调节T细胞功能 强化免疫细胞功能 细胞因子 多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗 CTLA 4抑制剂PD 1 PD L1抑制剂肿瘤免疫辅助 BavituximabEGFRInhibitorIMMU 132 过继性细胞输注 CAR T 肿瘤免疫治疗分类和方法 什么是I O治疗 IL 2促进活化后的T细胞扩增IFN 促进CD4 T细胞向Th1分化 辅助活化CD8 T细胞胸腺肽 1 日达仙 调节树突状细胞和T细胞的功能 T细胞活化 日达仙作用机制 免疫调节剂工作原理 什么是I O治疗 采用蛋白 多肽及基因的手段提供肿瘤抗原联合应用佐剂或细胞因子帮助T细胞的活化 增殖和分化提供树突状细胞增强抗原免疫原性 T细胞活化 肿瘤疫苗工作原理 什么是I O治疗 Doung etal MolImmunology 2015 过继性T细胞疗法 CAR T 对实体肿瘤治疗效果微弱 肿瘤血管和基质阻碍T细胞浸润实体瘤肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和因子抑制T细胞活性实体肿瘤的异质性 T细胞改造 告诉T细胞肿瘤长什么样 什么是I O治疗 主动直接作用于免疫系统 被动 获得性 靶向肿瘤 基于免疫机制抗击肿瘤 抗原依赖 非抗原依赖 抗肿瘤单抗 免疫细胞输注 治疗性疫苗 调节T细胞功能 强化免疫细胞功能 细胞因子 多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗 CTLA 4抑制剂PD 1 PD L1抑制剂肿瘤免疫辅助 BavituximabEGFRInhibitorIMMU 132 过继性细胞输注 CAR T 肿瘤免疫治疗分类和方法 什么是I O治疗 PardollDM NatureRevCancer2012 12 4 252 264 TengMW L etal CancerRes 2015 75 2139 2145 代表药物 Ipilimumab 抗CTLA4抗体 肿瘤免疫新时代 免疫检查点 checkpoint 抑制剂 主要针对两个通路 什么是I O治疗 科学解读 正常抗肿瘤方式1肿瘤细胞释放肿瘤抗原 抗原呈递细胞接收信号 向T细胞传递信号 T细胞被活化 T细胞消灭肿瘤细胞 科学解读 恢复抗肿瘤能力1I O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD L1与T细胞表面的PD 1结合 T细胞被重新激活 识别并抗击肿瘤 科学解读 失去抗肿瘤能力1肿瘤细胞表面的PD L1与T细胞表面的PD 1结合 T细胞失去活性 无法识别并抗击肿瘤 免疫检查点 checkpoint 抑制剂 作用机制 以PD1为例 什么是I O治疗 1 Chen etal 2012 2 Paterson etal 20113 Yang etal 2011 4 Brahmer etal 2012 X X X X 抗PD L1 抗PD 1 PD 1 PD 1 B7 1 PD L1 PD L2 肿瘤细胞 PD L1 T细胞 B7 1 巨噬细胞 抗PD L1单抗同时阻断肿瘤细胞PD L1与PD 1和B7 1结合 阻止T细胞活性下调1 3 保留PD L2 PD 1交互作用 潜在降低对免疫稳态影响1 抗PD 1单抗阻断肿瘤细胞与PD 1结合 保留肿瘤细胞细胞与B7 1的结合1 3 阻断PD L2 PD 1交互作用 可能潜在增加自身免疫反应1 4 肿瘤免疫新时代 checkpoint抑制剂 什么是I O治疗 PD L1 PD 1抑制剂NSCLC领域获批情况一览 Dataresource FDA 免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗 检查点抑制剂 多西他赛75mg m2q3w 局部晚期或转移性NSCLC既往至少1种含铂方案1 2线化疗 R1 1 分层因素PD L1表达水平病理组织学既往化疗方案 主要终点ITT人群OS根据PD L1表达水平分层的患者OS次要终点 ORR PFS DoR 安全性 PD或无临床获益 PD 常见的二线III期临床研究设计 III期研究剂量 2mg kgq3w和10mg kgq3w 1 Barlesi etal ESMO2016 Abstr1215PD 2 Herbst etal ESMO2016 AbstrLBA48 3 Barlesi etal ESMO2016 AbstrLBA44 HR0 62 HR0 75 HR0 73 HR0 72 Nivo Doc Nivo Doc Atezo Doc Pembro2mg kg Doc 13 8 9 6 9 2 6 0 9 5 12 2 10 5 8 6 抗PD L1 PD 1二线治疗NSCLC的疗效 免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗 NR 未报道 1 MartinReck etal ESMO2016 2 MarkSocinski etal ESMO2016 3 Garassino etal WCLC2016 4 Jerusalem etal WCLC2016 HR0 50 HR1 15 化疗 Nivo 化疗 Atezo Avel Pembro 4 1 10 3 6 0 5 9 4 2 7 3 抗PD L1 PD 1单药一线治疗NSCLC的疗效 免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗 Nivo5 nivolumab5mg kg nivo10 nivolumab10mg kg Gadgeel etal ASCO2016 来自大会发言的最新数据 Langer etal LancetOncol2016 5 Rizvi etal JClinOncol2016 36 64 46 52 48 33 47 47 43 71 55 Camidge etal WCLC2015 来自大会发言的最新数据 Liu etal ASCO2017 submitted ORR 肿瘤免疫疗法一线治疗晚期NSCLC 与化疗联合的I期临床研究 免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint抑制剂单药vs化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗vs化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4vs化疗 NCT01454102Hellmann etal ASCO2016 Abstr3001 来自大会发言的最新数据 次要终点ORRPFS率 主要终点安全性和耐受性 PD或无法耐受的毒副作用 PD 或无法耐受的毒副作用 R PD或无法耐受的毒副作用 PD或无法耐受的毒副作用 重点数据 既往未经治疗的IIIB IV期鳞状或非鳞状细胞NSCLCECOGPS0 1 n 148 Nivolumab3mg kgi v q2w ipilimumab1mg kgi v q6w Nivolumab3mg kgi v q2w ipilimumab1mg kgi v q12w Nivolumab1mg kgi v ipilimumab1mg kgi v q3w Nivolumab1mg kgi v q2w ipilimumab1mg kgi v q6w Nivolumab3mg kgi v q2w CheckMate012 I期 基于2016年2月数据库锁的联合数据基于2015年3月数据库锁的联合数据 NCT01454102Hellmann etal ASCO2016 Abstr3001 来自大会发言的最新数据 Nivolumab ipilimumab一线治疗NSCLC不同PD L1表达水平的疗效 CheckMate012 Nivo联合Ipi能够显著提高ORR 并且在 50 PD L1亚组中ORR达到92 Dataresource FDA PD L1 PD 1抑制剂NSCLC领域获批情况一览 肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫 I O 治疗 什么是肿瘤免疫 I O 治疗 肿瘤免疫 I O 治疗的不良反应 主要内容 I O不良反应 irAEs 整体发生率 所有G3 4AEs 7 13 免疫相关不良反应 irAEs 整体发生率低 耐受性良好 I O不良反应 irAEs 1 RobertC etal Manuscriptsubmitted Oncologist 2 WeberJ etal JClinOncol 2012 30 2691 2697 Pembrolizumab1 自首次给药起时间 周 尽管irAE的发生时间不同 大体在1 6个月内发生 但是大部分免疫相关不良反应 irAE 是可逆的 皮肤毒性通常用药后2 3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6 7周出现 毒性出现时间 肝脏 肺炎 肠炎 甲减 甲亢 严重皮肤毒性时间跨度不一致 内分泌毒性恢复时间最长 I O不良反应 irAEs irAE的处理原则 I O不良反应 irAEs I O不良反应 irAEs ORR OS 10 20 30 40 20 40 60 80 0 2002 传统化疗 2007 优势人群 2009 EGFR突变 2012 精准优化 31m 18m 23m 10m 未来 免疫治疗 NSCLC的治疗趋势 慢性病化 祝您健康 谢谢