致动脉粥样硬化性脂蛋白与剩留心血管风险

致动脉粥样硬化性脂蛋白与剩留心血管风险 从IAS血脂异常管理指南谈起 2013年国际动脉粥样硬化学会 IAS 立场报告 全球血脂异常管理建议 LDL 主要的致动脉粥样硬化性脂蛋白VLDL 同样具有致动脉粥样硬化性的脂蛋白LDL C 传统的临床干预主要靶点非HDL C 临床干预的恰当靶点 非HDL LDL VLDL ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper Globalrecommendationsforthemanagementofdyslipidemia Fullreport JClinLipidol 2014 8 1 29 60 为什么非HDL C较LDL C具有更强的风险预测作用 NCEPATPIII NationalCholesterolEducationPanel ThirdreportoftheNationalCholesterolEducationProgram NCEP ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults AdultTreatmentPanelIII finalreport Circulation 2002 106 3143 421 非HDL 非HDL C TC HDL C同时包含LDL C和其他致动脉粥样硬化性胆固醇 研究显示 预测冠心病风险Non HDL C优于LDL C CHD相对风险 在同一Non HDL C水平 LDL C和冠心病风险无相关性相反 在每一LDL C水平 Non HDL C水平与CHD风险强相关Non HDL C较LDL C预测冠心病风险的能力更强 使用Framingham心脏研究的患者数据 2 693例男性 3 101例女性 这些患者基线时均无冠心病 CHD 评估不同LDL C和non HDL C水平时的CHD风险 LiuJ SemposCT DonahueRP etal Non high densitylipoproteinandvery low densitylipoproteincholesterolandtheirriskpredictivevaluesincoronaryheartdisease AmJCardiol 2006 98 10 1363 8 非HDL C与主要心血管事件的关联较LDL C更强 荟萃分析 BoekholdtSM ArsenaultBJ MoraSetal AssociationofLDLcholesterol non HDLcholesterol andapolipoproteinBlevelswithriskofcardiovasculareventsamongpatientstreatedwithstatins ameta analysis JAMA 2012 28 307 12 1302 9 共纳入8项大型RCT研究中的38153名他汀治疗患者数据 残粒胆固醇 RemnantCholesterol RC 的概念与临床意义 荟萃分析 VarboA BennM NordestgaardBG etal Remnantcholesterolasacauseofischemicheartdisease Evidence definition measurement atherogenicity highriskpatients andpresentandfuturetreatment PharmacolTher 2014 141 3 358 67 残粒胆固醇定义 残粒胆固醇 富含甘油三酯脂蛋白 TGrichlipoprotein TRL 包括CM VLDL和IDL 残粒 remnant 中的胆固醇成分 遗传学方法证实残粒胆固醇是缺血性心脏病的致病性危险因素 荟萃分析 VarboA BennM Tybj rg HansenA etal Remnantcholesterolasacausalriskfactorforischemicheartdisease JAmCollCardiol 2013 61 4 427 36 哥本哈根心脏研究 缺血性心肌病研究 总人群研究 遗传性的残粒胆固醇浓度升高1mmol L IHD风险180 观察性的残粒胆固醇升高1mmol L IHD风险升高40 共纳入73513名患者 11984个IHD病例 残粒胆固醇与甘油三酯呈线性相关 荟萃分析 VarboA BennM NordestgaardBG etal Remnantcholesterolasacauseofischemicheartdisease Evidence definition measurement atherogenicity highriskpatients andpresentandfuturetreatment PharmacolTher 2014 141 3 358 67 Varbo等研究 TG水平 mmol L 患者数 14 906 28 041 10 722 3 826 1 418 982 残粒胆固醇与TG相关性 r2 0 96 APOC3功能失活突变与血清TG水平及心血管疾病风险 2014年6月18号同时在线发表于NEJM的两篇论文 荟萃分析 NEJM新英格兰医学杂志 研究结论 该研究发现3种APOC3的功能缺失突变与显著的非空腹TG降低相关 在一般人群中 这些突变也相应地与缺血性血管疾病和心脏病风险降低相关 1 2 研究结论 研究发现APOC3的罕见DNA序列变异与终生的血浆TG和APOC3水平下降相关 且这些突变可产生冠心病保护作用 和研究发现编码PCSK9基因的功能缺失突变会引起LDL C降低和冠心病风险降低 进而促使PCSK9单抗的研发一样 本研究进一步提示自然发生的功能缺失突变在指导治疗靶点选择方面的作用 1 2 富含TG脂蛋白可直接致AS MillerM StoneNJ BallantyneC etal Triglyceridesandcardiovasculardisease ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation Circulation 2011 123 20 2292 333 富含TG脂蛋白可间接致AS MillerM StoneNJ BallantyneC etal Triglyceridesandcardiovasculardisease ascientificstatementfromtheAmericanHeartAssociation Circulation 2011 123 20 2292 333 大量他汀单药治疗的2型糖尿病患者TG和HDL C未达标 他汀单药治疗的糖尿病患者血脂未达标情况 在使用他汀治疗的2型糖尿病患者中 仍有超过40 患者血脂指标未达标 使用他汀治疗的2型糖尿病患者血脂未达标比例 FeherM GreenerM MunroN Persistenthypertriglyceridemiainstatin treatedpatientswithtype2diabetesmellitus DiabetesMetabSyndrObes 2013 6 11 5 高TG与心血管死亡风险显著相关 61项前瞻性研究荟萃分析及系统综述 LiuJ ZengFF LiuZM etal Effectsofbloodtriglyceridesoncardiovascularandall causemortality asystematicreviewandmeta analysisof61prospectivestudies LipidsHealthDis 2013 12 1 159 高TG和低HDL C的糖尿病患者的心血管风险显著高于其他患者 ACCORD研究 他汀 安慰剂组患者LDL C 2 06mmol L ACCORDStudyGroup GinsbergHN ElamMB etal Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus NEnglJMed 2010 362 17 1563 74 减少心血管剩留风险的现有治疗方案 高心血管风险患者 使用他汀保持理想的LDL C水平 进一步降低LDL C大剂量他汀治疗 改善TG和HDL C他汀 烟酸他汀 贝特类 减少心血管剩留风险的治疗方案 强化他汀治疗 高心血管风险患者 使用他汀保持理想的LDL C水平 进一步降低LDL C大剂量他汀治疗 改善TG和HDL C他汀 烟酸他汀 贝特类 他汀强化治疗进一步降低心血管风险程度有限 且不良事件发生率明显增加 TNT研究 强化他汀作用及不良反应 主要心血管事件 主要心血管事件定义为冠心病死亡 非致死性非操纵相关性心梗 心脏骤停后复苏或中风 低剂量和高剂量阿托伐他汀对主要心血管事件的作用 总研究人群 治疗相关不良事件和由于治疗相关不良事件停止研究的发生率 LaRosaJC GrundySM WatersDD etal Intensivelipidloweringwithatorvastatininpatientswithstablecoronarydisease NEnglJMed 2005 352 14 1425 35 仅使用他汀无法解决高TG带来的心血管风险 CARE和LIPID研究 N 13 173 尽管使用他汀可以降低心血管风险 但当TG水平升高时 其心血管事件风险仍会显著升高 SacksFM TonkinAM ShepherdJ etal Effectofpravastatinoncoronarydiseaseeventsinsubgroupsdefinedbycoronaryriskfactors theProspectivePravastatinPoolingProject Circulation 2000 102 16 1893 900 高心血管风险患者 使用他汀保持理想的LDL C水平 进一步降低LDL C大剂量他汀治疗 改善TG和HDL C他汀 烟酸 减少心血管剩留风险的治疗方案 他汀联合烟酸 烟酸确实可以改善血脂水平 但是否能达到预期的心血管风险的减少 AIM HIGH研究 AIM HIGHInvestigators BodenWE ProbstfieldJL etal NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy NEnglJMed 2011 365 24 2255 67 治疗2年后 自基线改变 基线水平 LDL C 1 91mmol L HDL C 0 91mmol L TG 1 85mmol L 对于LDL C达标的低HDL C患者 他汀联合烟酸治疗并未显示出获益 第一次心血管风险事件发生 同时记录需要再住院的不稳定型心绞痛 血运重建与PCI或冠状动脉移植术 平均随访3年事件率 AIMHIGH研究 主要终点 结果 p 0 80 NS AIM HIGHInvestigators BodenWE ProbstfieldJL etal NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy NEnglJMed 2011 365 24 2255 67 对于经他汀治疗LDL C已达标的患者 联合烟酸治疗并未显示出获益 主要心血管事件定义为任一匹配项目 非致命MI或冠心病死亡 非致命或致命脑卒中 冠心病或非冠状动脉手术或血管成形术 包括截肢 平均随访4年事件率 HPS2THRIVE研究 主要终点 结论 p 0 29 NS PresentedattheACC2013 JaneArmitage代表HPS2 THRIVE研究协作组 他汀联合烟酸治疗与他汀单药治疗相比 显著地增加严重不良事件的发生率 HPS2THRIVE研究 联用组对比单用组 HPS2 THRIVECollaborativeGroup HPS2 THRIVErandomizedplacebo controlledtrialin25673high riskpatientsofERniacin laropiprant trialdesign pre specifiedmuscleandliveroutcomes andreasonsforstoppingstudytreatment EurHeartJ 2013 34 17 1279 91 联用组 辛伐他汀40mg 缓释烟酸2g 拉罗皮兰40mg单用组 辛伐他汀40mg 安慰剂 高心血管风险患者 使用他汀保持理想的LDL C水平 进一步降低LDL C大剂量他汀治疗 改善TG和HDL C他汀 贝特类 减少心血管剩留风险的治疗方案 他汀联合贝特类 贝特类能有效地降低TG 升高HDL C 贝特类对TG与HDL C的疗效 1 中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识 中华心血管病杂志 2012 40 7 547 5532 CatapanoAL ReinerZ DeBackerG etal ESC EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology ESC andtheEuropeanAtherosclerosisSociety EAS Atherosclerosis 2011 217 1 3 46 2011ESC EAS血脂指南 贝特类药物是严重高TG血症的一线药物 Farnier等研究 非HDL C达标率 患者非HDL C达标率 291名患者进入随机化 药物治疗12周 非诺贝特联合他汀治疗比单用他汀能够更好地使患者的非HDL C达标 与他汀单用组相比p 0 001 与他汀单用组相比p 0 05 FarnierM SteinmetzA Retterst lK etal Fixed dosecombinationfenofibrate pravastatin160 40mgversussimvastatin20mgmonotherapyinadultswithtype2diabetesandmixedhyperlipidemiauncontrolledwithsimvastatin20mg adouble blind randomizedcomparativestudy ClinTher 2011 33 1 1 12 非诺贝特联用他汀可以更好地改善LDL颗粒亚型 联用组与单药组比较p 0 001 SAFARI研究 GrundySM VegaGL YuanZ etal Effectivenessandtolerabilityofsimvastatinplusfenofibrateforcombinedhyperlipidemia theSAFARItrial AmJCardiol 2005 95 4 462 468 非诺贝特联合他汀治疗高TG 低HDL C的患者 可以显著地降低心血管风险 ACCORD研究 亚组分析 TG 2 3mmol LHDL C 0 88mmol L 治疗5年预防1例事件的需治疗人数 NNT 20 p 0 05 ACCORDStudyGroup GinsbergHN ElamMB etal Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus NEnglJMed 2010 362 17 1563 74 随访5年 主要心血管事件发生率 l 力平之 他汀联用IV期临床研究 力平之 他汀联用IV期临床研究 力平之 他汀联用IV期临床研究 力平之 他汀联用IV期临床研究 力平之 他汀联用IV期临床研究 与基线相比P 0 01 治疗后血脂水平改变百分数 力平之 他汀联用IV期临床研究 共报告7例 1 42 严重不良事件 其中仅1例肝酶升高被判断为与研究药物相关 研究过程中未发生横纹肌溶解不良事件 力平之 他汀联用IV期临床研究 研究中发生有临床意义的实验室指标异常比例与既往研究中单药治疗相比没有显著增加 国内外指南共识推荐在混合性血脂异常患者中贝特类药物与他汀的联合应用 1 NICEclinicalguideline87 Type2diabetes Themanagementoftype2diabetes March2010 Availableat http www nice org uk CG872 CatapanoAL ReinerZ DeBackerG etal ESC EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology ESC andtheEuropeanAtherosclerosisSociety EAS Atherosclerosis 2011 217 1 3 46 3 IDFClinicalGuidelinesTaskForce GlobalguidelineforType2diabetes Brussel InternationalDiabetesFederation 2012 4 JellingerPS SmithDA MehtaAE etal AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosis EndocrPract 2012 18Suppl1 1 78 5 ExpertDyslipidemiaPaneloftheInternationalAtherosclerosisSocietyPanelmembers AnInternationalAtherosclerosisSocietyPositionPaper Globalrecommendationsforthemanagementofdyslipidemia Fullreport JClinLipidol 2014 8 1 29 60 总结 谢谢大家