质子泵抑制剂合理使用PPT课件

质子泵抑制剂的临床应用与药学监护 主要内容 质子泵抑制剂简介质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的用药监护 什么是质子泵抑制剂 质子泵抑制剂 proton pumpinhibitons PPIs 能够特异性和非竞争性的作用于H K ATP酶 是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物 质子泵抑制剂为 前体药 需要在酸性环境中活化 这类制剂由血进入壁细胞 由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积 活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵 K H ATP酶 使其失去活性 阻断胃酸分泌的最后步骤 对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用 常用的几种质子泵抑制剂 第一代奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑 第二代雷贝拉唑埃索美拉唑 质子泵抑制剂的药理作用 1 抑制胃酸奥美拉唑20 40mg d兰索拉唑30mg d泮托拉唑40mg d雷贝拉唑10mg d埃索美拉唑20 40mg d服药一周均可抑制24小时胃酸量的90 不同药物的抑酸能力 抗酸药胃内PH大于4时间仅为4小时H2受体拮抗剂胃内PH大于4时间为8小时质子泵抑制剂胃内PH大于4时间为18小时 2 抗幽门螺杆菌 HP 作用直接杀菌作用通过提高胃内PH而抑制HP的尿素酶分泌 破坏了细菌的生长环境提高胃内抗生素浓度 3 保护胃黏膜逆转HP抑制细胞生长的作用直接和中性粒细胞结合 抑制其释放氧自由基产物兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用 质子泵抑制剂的药动学 第一代PPI的不足之处 起效慢药动学的个体差异明显的药物相互作用 第二代PPI的优势 雷贝拉唑PKa值高 起效快 作用持久较少依赖细胞色素P450CYP2C19酶代谢 埃索美拉唑是奥美拉唑的S异构体代谢由CYP3A4介导首过代谢率更低抑酸强 持久个体差异小 质子泵抑制剂的不良反应 头痛腹泻 恶心 呕吐 肌痛 皮疹等 质子泵抑制剂的药物相互作用 1 抑制胃酸分泌 胃内PH值发生改变 影响其他药物吸收2 主要通过肝药酶P450代谢 影响其他药物的代谢 质子泵抑制剂的临床应用 胃食管返流病消化性溃疡根除幽门螺杆菌治疗上消化道出血其他 均与胃酸相关 胃食管反流病 胃食管反流病 GERD 是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心 反酸等症状 可引起反流性食管炎 以及咽喉 气道等食管以外的组织损害 胃食管反流病 胃酸大量异位 胃食管反流病的诊断 1 有明显的反酸 烧心反流症状 内镜下有反流性食管炎的表现 并排除其他病因的食管炎 2 有明显的反酸 烧心反流症状 虽无反流性食管炎的内镜诊断依据 但24小时食管PH监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗 标准剂量PPI 每天2次 连服7天 疗效显著者 对于症状不典型患者应需结合内镜检查 24小时食管PH监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做出诊断 非糜烂性反流病 non erosiverefluxdisease NERD 糜烂性食管炎 erosiveesophagitis EE Barrett食管 Barrett sesophagus BE 胃食管反流病的治疗目标 减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发 胃食管反流病的治疗 1 生活方式改变2 药物治疗抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法 抑制胃酸的药物包括H2受体拮抗剂 H2RA 和PPI等 促动力药物治疗 在GERD的治疗中 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药 3 手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见 2007 7 西安 初始治疗PPI在疗效和症状缓解速度上的优势 治疗EE应首选标准剂量的PPI 部分患者症状控制不满意时可加大剂量 对于NERD患者 应用PPI治疗的时限尚未明确 但已有研究资料显示其疗程应大于4周 GERD的食管外症状 如反流性咽喉炎等 应用PPI治疗对大部分患者有一定疗效 维持治疗 中国胃食管反流病共识意见 2007 7 西安 病例一 患者 女性 45岁 工人 间断反酸 胃灼热半年 伴吞咽疼痛 体格检查 一般情况尚可 胃镜诊断 反流性食管炎 B超检查无异常 既往身体健康 诊断 反流性食管炎治疗 奥美拉唑20mgbidpo治疗一周后症状没有缓解 患者疗效不佳的原因是什么 医生的想法 抑酸不充分 存在酸以外因素诱发的症状 症状不是反流引起的 药师 用药方法 用药时间 药物代谢 病例二 患者 男性 45岁 公司经理 患者反酸 烧心6个月 通常在餐后躺在床上时发生 并常伴有异味液体流入口中 晚餐后很快上床睡觉 也会出现上述症状 服用奥美拉唑20mg 早晚各1次 治疗一周 效果不佳 主要表现为反酸症状白天控制较好 但夜间仍有发生 尤其是在凌晨 夜间睡眠差 吸烟1包 天 每天晚餐时喝啤酒1瓶 既往体健 无药物过敏史 辅助检查 胃镜检查提示轻度食管炎诊断 反流性食管炎 治疗方案 奥美拉唑肠溶片40mgbidpo法莫替丁20mgpoqn 夜间酸突破 NAB 指应用质子泵抑制剂 PPIs 一般指标准剂量 的患者在夜间 22 00pm 06 00am 胃内pH值低于4且持续超过60分钟的现象 NAB的可能机制 1 PPIs仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制 对未激活的质子泵则无抑制作用 夜晚质子泵处于更新阶段 激活的质子泵数量较白天少 故夜间的抑酸作用较白天弱 2 由于饮食原因 夜间睡眠时缺少相应的食物刺激 激活的质子泵数量少 故PPI的抑酸作用降低 3 组胺在夜间酸突破发生中起重要作用 4 夜间迷走神经兴奋性高 胃酸分泌增多 NAB的影响因素 1 CYP2C19酶的基因多态性是NAB发生的一个重要原因 直接影响PPIs的代谢 导致血药浓度的变化2 PPIs服用方式引起NAB出现的时间不同3 与幽门螺杆菌感染负相关 夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗 中国消化内镜杂志 2008 2 9 10 调整给药方式是减少NAB的方法之一 PPIs只有作用于食物 刺激胃壁细胞处于活性状态时 才能获得最大的抑酸效应 因此PPIs必须在餐前15 60min服用才能理想控制胃酸 若需要大剂量PPIs时 应每日2次服用 服用时间在早餐和晚餐前 睡前加用H2RA 胃内pH 4的时间 时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素 PPIs的给药方式根据其抑酸效果 由弱至强可分为以下四种 PPI每日1次 PPI晨起1次 睡前加用H2RA PPI每日2次 PPI每日2次 睡前加用H2RA 消化性溃疡 消化性溃疡 pepticulcer PU 泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸 胃蛋白酶的消化而造成的溃疡 可发生于食管 胃及十二指肠 也可发生于胃 空肠吻合口附近 以及含有胃粘膜的Meckel憩室内 因为胃溃疡 gastriculcer GU 和十二指肠溃疡 duodenalulcer DU 最常见 故一般所谓的消化性溃疡是指GU和DU 本病在全世界均常见 一般认为人群中约有10 在其一生中患过消化性溃疡病 但在不同国家 不同地区 其发病率有较大差异 本病可见于任何年龄 以20 50岁居多 男性多于女性 2 5 1 临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡 两者之比约为3 1 消化性溃疡 上腹痛是消化性溃疡的主要症状 但部分患者可无症状 而以出血 穿孔等并发症为首发症状 典型的周期性和节律性上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索 确诊需要依靠X线钡餐检查和 或 内镜检查 内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重要作用 尤其是还可以用于活检及幽门螺杆菌检查 酸和蛋白酶分泌壁细胞聚集黏膜外伤幽门螺杆菌 NSAIDs自由基炎症 黏膜屏障黏液黏膜血流前列腺素 PG 酸分泌过多或相对过多 消化性溃疡的治疗目标 消除病因解除症状促进愈合预防复发及防治并发症 消化性溃疡的治疗 一般治疗抑酸治疗抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状 愈合溃疡的最主要措施 PPI是首选药物 抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗 胃黏膜保护剂 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 2008 黄山 胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系 如果抑制胃酸分泌 使胃内pH值升高 3 每天维持18 20h 则可使几乎所有十二指肠溃疡在4周内愈合 消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的PPI 每日1次 早餐前半小时服药 治疗十二指肠溃疡疗程为4周 胃溃疡为6 8周 通常内镜下溃疡愈合率均在90 以上 新一代的PPI抑酸作用更强 缓解腹痛等症状更为迅速 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 2008 黄山 十二指肠球部溃疡 胃溃疡 H pylori NSAID Cancer Other 92 70 5 1 2 25 3 2 幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用 在胃黏膜上皮定植 诱发局部炎性反应和免疫反应 损害黏膜的防御修复机制 同时也可通过侵袭因素的增强而致病 定植因子尿素酶 鞭毛与螺旋形 黏附与粘附素致病因子尿素酶 空泡毒素 细胞毒素相关蛋白 热休克蛋白 脂多糖 H Pylori根除适应症 消化性溃疡早期胃癌术后胃MALT淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩 糜烂 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告 2007 根除幽门螺杆菌的一线方案 1 PPI RBC 标准剂量 A 1 0g C 0 5g 2 PPI RBC 标准剂量 M 0 4g C 0 5g 3 PPI 标准剂量 B 标准剂量 A 1 0g C 0 5g 4 PPI 标准剂量 B 标准剂量 M 0 4g C 0 5g PPI 质子泵抑制剂 包括埃索美拉唑20mg 雷贝拉唑10mg 兰索拉唑30mg奥美拉唑20mg 泮托拉唑40mgRBC 枸橼酸铋雷尼替丁350mg B 铋剂 包括枸椽酸铋钾220mg或240mg 果胶铋240mgA 阿莫西林 C 克拉霉素 M 甲硝唑 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告 2007 PPI三联7d疗法仍为首选 PPI 两种抗生素 各方案均为1日2次 疗程7d或10d服药方法 PPI早晚餐前服用 抗生素餐后服用 根除幽门螺杆菌的补救治疗 PPl 标准剂量 B 标准剂量 M 0 4tid T 0 75bid T O 5tid PPl 标准剂量 B 标准剂量 F 0 1 T O 75bid T 0 5tid PPl 标准剂量 B 标准剂量 F 0 1 A 1 0 PPl 标准剂量 L O 5qd A 1 0 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告 2007 F 呋喃唑酮 T 四环素 L 左氧氟沙星 四联疗法 PPI 铋剂 两种抗生素 仍为首选尽量避免重复初次治疗时的抗生素 各方案均为1日2次 除表中特别标明者 疗程7d或10d在治疗过程中必须密切观察药物的不良反应 病例三 患者 女性 35岁 3个月内反复出现上腹部隐痛 胀痛 疼痛较有规律 一般为饥饿痛 进食后可缓解 偶伴有夜间痛 可放射至右侧后背 自服铝碳酸镁咀嚼片 达喜 治疗 稍有好转 2008年7月28日因感冒服用酚氨咖敏片 克感敏 2片 7月31日晚8点 患者进食咖啡后自觉胃胀气 右上腹部隐痛 伴有反酸 恶心 解柏油样糊状便2次 量不多 8月1日早来我院就诊 起病以来 患者精神睡眠可 无明显体重减轻 患者既往体健 无烟酒嗜好 青霉素过敏 家族史无特殊 既往用药史 每日服用钙尔奇D一粒 用药2年 实验室检查 血常规 WBC10 9 109 L 其余正常 粪常规 柏油样便粪隐血 胃镜显示 十二指肠球部溃疡 A1期 HP 治疗方案 1 抑酸止血2 冷流质饮食2007年8月4日患者腹痛 腹胀缓解 大便转黄 隐血 治疗方案改为1 克拉霉素片0 5gbidpo2 乳酸左氧氟沙星片0 5gqdpo3 埃索美拉唑镁肠溶片20mgbidpo PPI的选择抗生素的选择药物相互作用 NSAID相关性溃疡 流行病学调查显示 在服用NSAID的人群中 15 30 可患消化性溃疡病 其中胃溃疡发生率为12 30 十二指肠溃疡发生率为2 19 NSAID使溃疡出血 穿孔等并发症发生的危险性增加4 6倍 而老年人中 消化性溃疡病及并发症发生率和死亡率均与NSAID有关 NSAID溃疡发生的危险性除与所服的NSAID种类 剂量大小 疗程长短有关外 还与患者年龄 大于60岁 HP感染 吸烟及合并使用糖皮质激素药物或抗凝剂 伴心血管疾病或肾病等因素有关 NSAIDs诱发胃十二指肠黏膜损伤的机制 对NSAID所致溃疡 如有可能 建议停用NSAID药物 不能停用NSAID药物者 长期使用PPI预防溃疡复发的效果显著优于H2RA 有1 3 的高危人群使用COX 2抑制剂发生溃疡 因此对此类患者仍建议同时使用PPI维持治疗 对有心脏病危险者不建议使用COX 2抑制剂 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议 2008 黄山 病例四 患者男性 36岁 自由职业 2周前因先心病 动脉导管未闭于我院心内科行动脉导管未闭封堵术 术后一直服用阿司匹林肠溶片0 2qd至今 共10天 患者3天前开始出现黑便 每天1至2次 故来我院消化科就诊 收入消化科病房 患者无腹痛 呕吐 不伴有胸闷气短 平时偶有进食后中上腹不适 否认返酸嗳气 平素无烟酒嗜好 无药物过敏史 胃镜诊断 胃溃疡伴出血 幽门螺杆菌阴性诊断 1 胃溃疡伴出血 HP阴性2 先天性心脏病 动脉导管未闭PDA封堵术后 治疗方案1 停药阿司匹林2 奥美拉唑抑酸止血入院第三天患者大便转黄 心脏科的医生会诊认为该患者需要3到6个月的抗凝治疗预防血栓的发生 鉴于该患者使用阿司匹林引起了胃溃疡 心脏科的医生考虑换用氯吡咯雷 关于氯吡咯雷与PPI的相互作用氯吡格雷需经过肝脏氧化 水解后才能发挥抗血小板作用 只有不到15 给药剂量的氯吡咯雷由CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19基因编码的CYP450酶介导的代谢途径转化为有效的活性代谢物 奥美拉唑在肝脏中主要通过CYP2C19代谢 会与氯吡格雷的代谢产生竞争 从而减弱其抗血小板作用 打破了长期以来认为PPI是安全的观点 美国FDA于2009年1月26日与2009年11月27日曾两次发出警戒 其观点鲜明 即氯吡格雷与PPI不仅存在相互作用 而且除PPI外 还要高度警惕其他也可抑制或诱导CYP2C19的药物 或经CYP2C19代谢的药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响2010年3月12日 美国FDA再次向医师 患者以及企业发出警告 要求在药品说明书中添加新的黑框警告 抗凝血药氯吡格雷 波立维 具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险 心脏科医师专家共识 发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的血栓和出血的风险对于阿司匹林导致的消化道溃疡 出血患者 不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗 建议阿司匹林联合PPI最近有研究提示 氯吡格雷长期联合PPI治疗会增加心脏事件发生率 因此应用时需全面评估受益和风险 个体化决定氯吡格雷联合PPI治疗的使用 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 CYP2C19抑制剂中 PPI效果由强至弱排序依次为 奥美拉唑 兰索拉唑 埃索拉唑 潘托拉唑 雷贝拉唑 最弱 消化科医师专家共识 氯吡格雷 PPI相互作用的对策 1 增加氯吡格雷剂量 2 改用对CYP2C19影响小的PPI 如雷贝拉唑或泮托拉唑 消除不良的药物相互作用 3 改用H2受体阻滞剂雷尼替丁 法莫替丁 但不能选用西咪替丁 4 加用糖蛋白 b a受体阻滞剂 如依替非巴肽等 5 适当调整治疗方案 6 更换新药 如普拉格雷 7 尽快修改药品说明书 尤其是OTC的奥美拉唑说明书 8 有条件者尽可能先查CYP2C19 2 3 1 继续使用阿司匹林2 如使用氯吡咯雷改用泮托拉唑 上消化道出血 急性非静脉曲张性上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血 以消化性溃疡 上消化道肿瘤 应激性溃疡 急慢性上消化道黏膜炎症最为常见 服用非甾体消炎药 NSAID 阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因 内镜检查是病因诊断中的关键 上消化道出血的治疗 出血征象监测液体复苏止血措施内镜下止血抑酸药物 静脉使用PPI 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 2009 杭州 止血凝血与PH相关PH大于7 0血小板凝聚正常PH小于5 4血小板不能聚集PH小于4 0胃蛋白酶激活可消化血凝块 抑酸药能提高胃内pH值 既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成 避免血凝块过早溶解 有利于止血和预防再出血 又可治疗消化性溃疡 1 PPI的止血效果显著优于H2RA 它起效快并可显著降低再出血的发生率 2 尽可能早期应用PPI 内镜检查前应用PPI可以改善出血病灶的内镜表现 从而减少内镜下止血的需要 3 内镜介入治疗后 应用大剂量PPI可以降低患者再出血的发生率 并降低病死率 4 静脉注射PPI剂量的选择 推荐大剂量PPI治疗 如埃索美拉唑80mg静脉推注后 以8mg h速度持续输注72h 适用于大量出血患者 常规剂量PPI治疗 如埃索美拉唑40mg静脉输注 每12h一次 病例五 患者 男性 35岁 黑便3天 每天3次左右 量少 无呕血 恶心 呕吐等 不伴有腹痛 查体 生命体征平稳 大便潜血阳性 血常规 WBC10 9 109 L 中性粒细胞 67 7 Hb105g L 胃镜提示 胃溃疡 A1 HP 诊断 胃溃疡伴出血 1 生理盐水100ml 奥美拉唑注射液40mgivgttbid2 5 葡萄糖注射液250ml 氨甲苯酸0 2 酚磺乙胺1 0ivgttbid3 左氧氟沙星0 4ivgttqd 止血药物 止血药物对ANVUGIB的疗效尚未证实 不推荐作为一线药物使用 对没有凝血功能障碍的患者 应避免滥用此类药物 抗菌药物 上消化道大量出血患者 白细胞计数常可升至10 20 109 L 一般血止后2 3天即可恢复至正常 患者白细胞计数升高主要考虑是由溃疡出血引起 不需使用抗菌药物 急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南 2009 杭州 门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血 治疗上以降低门脉压力的药物为主 PPI使用有助于止血和预防再出血 病例六 患者 男性 67岁 因呕咖啡色液体三次伴黑便一次入院 患者2010年6月5日早晨6点半左右开始呕咖啡色液体两次 量约400mL 当时觉头晕 出冷汗 乏力 上午约9点饮水后再次呕咖啡色液体 色偏红 量约100ml 期间解黑便一次 便稀 量少 休息后自觉症状有所好转 下午来我院就诊 患者2年前我院诊断为酒精性肝硬化失代偿期 给予保肝等支持治疗后好转出院 未定期随访 无食物药物过敏史 饮酒15年 每天饮白酒250ml 戒酒2年 胃镜 食管胃底静脉曲张 中度 腹部B超 肝硬化 诊断酒精性肝硬化失代偿期Child PughB级 食管胃底静脉曲张出血 1 禁食 卧床休息2 奥曲肽0 1mg NS20mliv后NS500ml 奥曲肽0 3mg以25 g h静脉持续滴注3 奥美拉唑40mgivbid4 5 GS100ml 头孢他定2 0givgttbid5 5 GS250ml 多烯磷脂酰胆碱465mgivgttqd 降低门脉压力的药物是药物治疗方案的基础PPI提高胃内PH 促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成 避免血凝块过早溶解 有利于止血和预防再出血 可以作为辅助治疗药物肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗菌药物减少早期再出血及预防感染可使用喹诺酮类药物 如喹诺酮类药物耐药可使用头孢菌素 肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张出血的防治共识 2008 杭州 其他 应激性溃疡预防全身麻醉时发生的酸吸入卓 艾综合征慢性胃炎和功能性消化不良抑酸效果尚未获广泛认同 临床用药须知 2005年版 质子泵抑制剂的发展趋势 目前已经上市或在试验中的质子泵抑制剂质子泵抑制剂莱米诺拉唑妥泰拉唑艾普拉唑 质子泵抑制剂的发展趋势 质子泵拮抗剂 酸泵阻滞剂 该类药物通过竞争性地结合K 而抑制K H ATP酶的活性 因此可称为酸泵阻滞剂 具有亲脂性 弱碱性 离解常数高 pKa 和在低pH值时稳定的特点 在酸性环境下 立刻离子化 离子化形式通过离子型结合抑制H K ATP酶 不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活 能迅速升高胃内pH值 离解后酶活性恢复 处方分析一 患者 男性 67岁 因上腹不适 反酸嗳气1月余就诊 胃镜检查提示胃溃疡 医生处方 1 奥美拉唑 20mg bid2 胶体果胶铋 150mg tid 在这类疾病的治疗过程中 黏膜保护剂也是常用药物 其中 铋剂 如胶体果胶铋 以铋盐的形式沉积于胃黏膜 保护溃疡面并发挥抗幽门螺杆菌的作用 但这需要在胃酸的作用下 才能起效 当患者同时口服前述的两类药物时 黏膜保护剂铋剂会因为失去酸性环境而不能发挥有效作用 而抑酸剂也会因黏膜保护剂而影响其药效 如果确须合用抑酸剂 应在服用黏膜保护剂前半小时或服用后1小时 处方分析二 患者 男性 35岁 腹痛1个月 因近3日排黑便就诊 实验室检查示 血红蛋白 HGB 97g L 胃镜检查示 十二指肠溃疡 医生处方 1 奥美拉唑20mgqdpo2 琥珀酸亚铁0 2gtidpo 消化性溃疡和 或 并发出血的患者常有缺铁性贫血 临床上除须应用强效抑酸剂 如PPI 外 常同时应用药物补铁以纠正贫血 铁剂以亚铁离子形式主要在十二指肠及空肠近端被吸收 胃酸可增加铁剂溶解度 有助于铁吸收 而抑酸剂能减少胃酸分泌 两者合用会降低治疗效果 处方分析三 患者 男性 29岁 反酸 烧心 胸骨后隐痛1月余 伴餐后上腹胀 嗳气 不伴腹痛 恶心 呕吐 胸闷 气短等 胃镜检查提示 反流性食管炎 医生处方 1 奥美拉唑20mgbidpo2 多潘立酮10mgtidpo 目前研究提示 多潘立酮和抑酸药物联合治疗GERD可增加疗效 但是促动力药可加速胃肠蠕动 从而减少抑酸剂的吸收 同时抑酸剂会降低促动力药的生物利用度 如必须合用 两药应至少间隔1小时 THANKSFORWATCHING