婴幼儿免疫缺陷疾病的早期识别与预防接种原则PPT课件

婴幼儿原发性免疫缺陷病的早期识别与预防接种原则 1 内容 原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种的原则预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断 2 3 免疫系统分类与PI分类 固有免疫Innate 适应免疫Adaptive 免疫分子 免疫细胞 体液免疫 细胞免疫 补体 吞噬细胞 B细胞 抗体 T细胞 免疫系统 补体缺陷 吞噬细胞缺陷 抗体缺陷 T细胞缺陷 联合免疫缺陷 其他 免疫缺陷综合征 4 截止2007年已发现PID200余种 1 联合免疫缺陷 1 无T有B a X 连锁 c缺陷 b 常染色体隐性 Jak3缺陷 c IL7R缺陷 d CD45缺陷 2 无T无B a RAG1 2缺陷 b Artemis缺陷 c 腺苷脱氨酶 ADA 缺陷 d 网状组织发育不良 3 Omenn综合征 4 X 连锁高IgM综合征 5 CD40缺陷 6 嘌呤核苷磷酸化酶 PNP 缺陷 7 MHC 类缺陷 8 CD3 或CD3 缺陷 9 CD8缺陷 10 ZAP 70缺陷 11 TAP 1缺陷 12 TAP 2缺陷 13 WHN缺陷2 抗体缺损为主的免疫缺陷 1 X 连锁无丙种球蛋白血症 2 常染色体隐性无丙种球蛋白血症 3 Ig重链基因缺失 4 链缺陷 5 选择性Ig缺陷 a IgG亚类缺陷 b IgA缺陷 6 Ig水平正常的抗体缺陷 7 常见变异型免疫缺陷 8 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 9 AID缺陷3 其它确认的免疫缺陷综合征 1 Wiskott Aldrich综合征 2 共济失调毛细血管扩张 3 Nijmegenbreakage 4 第3 4咽囊综合征 DiGeorgeanomaly 5 伴有白化病的免疫缺陷 a ChediakHigashi综合征 b Griscelli综合征 6 x 连锁淋巴增殖综合征 7 家族嗜血细胞性淋巴组织病 8 X 连锁免疫调节异常 多种内分泌病 肠病综合征 9 自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良 10 X 连锁免疫缺陷和外胚层发育不良4 补体缺陷C1q C1r C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C8 C9 C1抑制物 I因子 H因子 D因子 备解素等16种成分各自的缺陷5 吞噬细胞数量和 或功能缺陷 1 严重先天性嗜中性粒细胞减少症 2 循环嗜中性粒细胞减少症 3 X 连锁嗜中性粒细胞减少症 4 白细胞粘附缺损1 5 白细胞粘附缺损2 6 Rac 2GTP酶缺陷 7 幼年型局限性牙周炎 8 特异性颗粒缺陷 9 Schwachman Diamond综合征 10 慢性肉芽肿病 CGD a X 连锁CGD 细胞色素b的91kD链缺陷 b 常染色体隐性遗传 细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷 11 嗜中性粒细胞葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺陷 12 髓过氧化酶缺陷 13 白细胞分枝杆菌缺陷 a IFN 受体缺陷 b STAT 1缺陷 c IL 12受体缺陷 d IL 12缺陷 6 其它原发性免疫缺陷病 1 原发性CD4T细胞缺陷 2 IL 2缺陷 3 多种细胞因子缺陷 4 伴有或不伴有肌病的信号转导 transduction 缺陷 5 伴肌病的钙流通缺陷 5 至少有1500种原发性免疫缺陷病人群中发病率1 500 2000 6 如果不是所有的人 至少也是大多数人至少罹患一种原发性免疫缺陷病 Itisnowclearthatmost ifnotallindividuals sufferfromatleastonePID theclinicalexpressionofwhichdependsonexposuretoadhocenvironmentalfactors infectiousorotherwise CasanovaJL AbelL SCIENCE2007 317 617 619 7 内容 原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种的原则预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断 8 早期诊断PID 起病年龄限制临床认识的局限新的进展 9 年龄相关的疾病表现 6个月龄 固有免疫细胞免疫 体液免疫缺陷 6月 IgG 出生 2月龄OPV 出生BCG 使命必达 10 1978 1980 s 1990 s 1999 2005 2008 教育 继续教育PID登记公众教育 病例报道 诊断方法的改善 PID研究 原发性免疫缺陷病 中国原发性免疫缺陷病的历史 11 医学 长尾理论 扩大免疫80 疑似不良反应20 发展中地区 发达地区 疫苗问题宿主问题免疫代谢其他 12 早期诊断PID进展 常规检查新的筛查技术 13 14 外周血常规判断 WBC N L M E B 100 细菌感染 病毒感染 寄生虫等感染 过敏 15 16 中性粒细胞 减少 1x109 L缺乏 0 5x109 L 17 此病例迅速恶化的原因 感染的部位免疫缺陷 中性粒细胞缺乏症 18 中性粒细胞的数量缺陷 严重先天性中性粒细胞减少症ADELA2ADGFI1ADG CSFRKostmann病 ARHAX1周期性中性粒细胞减少症 ADELA2X 连锁中性粒细胞减少症 骨髓发育不良 XLWASPP14缺陷 ARMAPBPIP 继发性中性粒细胞减少症药物 感染 自身免疫 19 血常规 20 21 血常规与预防接种问题 判断粒细胞减少 缺乏禁忌活疫苗 进一步明确病因判断T淋巴细胞减少暂缓接种 进一步明确原因判断血小板减少暂缓接种 进一步明确原因判断嗜酸性细胞增多过敏的存在或严重免疫缺陷 22 出生筛查技术 新生儿足跟血纸片筛查原发性免疫缺陷2009年美国CDC在Wisconsin California Massachusetts NewYork 瑞典等将SCID纳入新生儿筛查项目 23 SCID基因型与表型关系 SCID的共同特征是成熟T细胞的数量显著降低 ChanK PuckJ Developmentofpopulation basednewbornscreeningforseverecombinedimmunodeficiency JAllergyClinImmunol2005 115 391 8 24 TRECs T细胞受体切除环 是T细胞在胸腺分化发育过程中 V D和J基因片段重排切除的环状DNA70 T细胞在成熟晚期都产生 Rec J TRECsTRECs在T细胞中非常稳定 新生儿TRECs的水平最高SCID患儿TRECs水平极低 T cellreceptorexcisioncircles TRECs 25 TRECs检测方法 样本 2012年上海市闵行区500例新生儿干血片阳性对照 SCID患儿干血片 26 500例正常新生儿 TRECs 内参 actin TRECs 105拷贝数 uL actin 105拷贝数 uL 7例SCID患儿 27 TRECs XLAKREC 0 正常KREC 105拷贝数 uL 抗体缺陷的筛查 28 产前诊断 29 技术规范 先证者 证实母亲为携带者 胎儿产前诊断 DHR分析中性粒细胞功能 基因测序 CYBB基因 结果判断 基因测序 CYBB基因 DHR分析中性粒细胞功能 DHR分析中性粒细胞功能 gp91蛋白表达 流式细胞仪 CGD胎儿 SI 10 gp91不表达 CYBB基因突变 正常胎儿 SI 10 gp91表达 无CYBB基因突变 30 31 内容 原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断 32 原发性免疫缺陷病者的预防接种 原发性免疫缺陷病禁止接种活疫苗灭活疫苗接种免疫效果不确定 33 内容 原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断 34 针对未知的原发性免疫缺陷病 预防接种前应注意的问题 35 实验室检查 筛查性 血常规严重联合免疫缺陷 淋巴细胞 与绝对计数 数次 20 10 中性粒细胞缺乏 中性粒细胞 与绝对计数 20 500 ul 10 36 现阶段的权益之计 生后2个月内选择性避免OPV对象严重联合免疫缺陷临床征象严重感染 败血症 脓毒血症 深部脓肿 重症肺炎 中枢神经系统感染 皮肤感染特殊感染 反复鹅口疮 皮肤真菌感染 卡介苗感染反复感染 化脓性中耳炎 肺炎 腹泻 口腔溃疡 肛周脓肿家族中生后早期夭折 尤其是母系 37 现阶段的权益之计 生后2个月内选择性避免OPV对象单纯抗体缺陷家族史 有生后数年因反复感染夭折者 尤其是母系 38 现阶段的权益之计 生后2个月内选择性避免OPV对象其他家族史 有生后数年因反复感染夭折者 尤其是母系血小板不明原因持续或反复减少先天性心脏病 39 内容 原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断 40 卡介苗感染 接种后2 16月反复结痂 渗液 脓肿溃烂 迁延不愈 41 42 BCG感染需进一步免疫学检查者 需要特别注意接种局部感染超过3个月不受时间限制 局部感染 局部腋下或其他部位淋巴结肿大不受时间限制 局部感染 其他脏器及全身播散性分枝杆菌感染 接种BCG后感染 43 吞噬细胞介导的杀伤作用中IFNg IL 12通路 分支杆菌感染的巨噬细胞 IL 12R IL 12 IFN g p40p35 T NKcell b1b2 IFN gR 其他因子 e g TNF a 巨噬细胞杀伤细胞内病原 感染的巨噬细胞产生细胞因子 TNF a和IL 12 刺激NK细胞 NK产生IFN g进一步激活巨噬细胞并放大T细胞应答反应 IFN gR STAT4 STAT1 44 一般情况 74例卡介苗感染患者 其中23例慢性肉芽肿病 1例为SCID 1例HIES 2例HIGM 其余47例排除常见原发免疫缺陷病 考虑为MSMD可能免疫缺陷患者占39 29 74 死亡 7例 45 卡介菌感染的宿主免疫遗传学 46 机制图 吞噬细胞 分枝杆菌 淋巴细胞 NK IL 12 IFN gamma STAT1gp91 CD40L CD40 IL 12R IFN gammaR STAT4TYK2 宿主遗传免疫基础与生命早期分枝杆菌感染有重要关系 47 技术流程 常规免疫评价 临床评价血常规淋巴细胞亚群 Ig 补体 功能评价 中性粒细胞呼吸爆发功能IFN g产生功能 蛋白水平检测 gp91黏附分子 CD18 IL 12RIFN gR 基因分析 IL 2R DOC8R CYBB CYBA IL 12RB1IFN gR 48 IL 12R缺陷 2001年患儿兄卡介苗感染 1岁我院夭折2004年患儿卡介苗接种后相同表现 X X X 49 IL 12RB1D TreatedwithrIFN gonceaweek 患儿1 患儿 正常 患儿2 50 面临的问题 51 原发性免疫缺陷与脊灰病毒感染 美国多中心201例XLA2例有疫苗相关性小儿麻痹 1例野生型脊髓灰质炎病毒感染我国30名XLA 以及其他严重抗体缺陷病患儿共87例中1例小儿麻痹症 没有发现疫苗相关的证据 WinkelsteinMedicine2006 85 193 202 WangY KaneganeH WangX JClinImmunol 2009 29 352 356 原发性免疫缺陷病 52 脊灰病毒变异 VP1区核苷酸与Sabin株相比差异数 型为8 32个 型为20 31个核苷酸变异率最高达3 5 中国计划免疫2006 12 459 463 53 中国计划免疫2006 12 459 463 54 谢谢 问题 联系方式 王晓川复旦大学附属儿科医院Email xchwang 55