乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及治疗 6.2

乙型肝炎病毒相关性肾炎的发病机制及治疗 河北医大二院焦素敏 前言 HBV GN是由慢性乙型肝炎病毒感染导致的免疫复合物性肾小球疾病 临床表现轻重不一 肾脏病理表现多样 HBV特点 HBV是一种DNA病毒 属于肝炎病毒科 只感染人和灵长类动物 完整的病毒称为Dane颗粒HBV已发现A I九个基因型 在我国以B C型为主 HBV抗原分型 HBsAg分子量可达到3500 4500KD 无法穿过肾小球基底膜HBeAg以两种形式存在于血液循环中 一种为30KD的二聚体与血清白蛋白结合 另一种以四聚体的形式与高亲和力的HBeAb结合HBcAg不存在于血液循环中 只存在于组织细胞内 流行病学 HBV主要经血液 母婴及性传播 不经呼吸道和消化道传播世界卫生组织报道 全球约20亿人曾感染过HBV 其中3 5亿人为慢性HBV感染者 每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭 肝硬化等疾病 流行病学 我国是HBV感染高发地区 慢性HBV感染者超过1 2亿人 约占总人口的9 8 占世界HBsAg携带者人数的1 3HBV GN发病率远低于HBV感染率 约8 20 的患者有肾脏损害 儿童发病率高于成人 男性患者约为女性患者的1 5 2倍 发病机制 一 免疫复合物的免疫反应 单核 吞噬细胞系统异常当宿主本身可以产生足够量的HBsAb时 抗原和抗体结合成免疫复合物后和红细胞表面的C3b受体结合而被单核 吞噬细胞系统清除 由于清除系统异常 导致大量含有HBsAg免疫复合物在肾小球被滤过 由于其颗粒大不能穿过基底膜而在内皮下沉积 发病机制 T细胞和B细胞免疫力缺陷宿主无法在HBV释放大量HBeAg到血液中时 相对应的产生足够的高亲和力HBeAb去中和HBeAg 过剩的HBeAg由于分子量较小可以穿过肾小球内皮细胞孔隙 因其不能穿过足细胞裂缝而沉积在上皮下 后续产生的高亲和力HBeAb与沉积的HBeAg形成原位免疫复合物 发病机制 二 直接感染肾脏细胞免疫组织化学发现 除肾小球毛细血管袢及系膜细胞外 肾小管上皮细胞内亦存在HBcAg应用PCR技术检出HBV GN患者肾脏中存在表达HBV抗原的基因片段 采用原位杂交 原位PCR等方法直接观察患者肾组织内HBVDNA的定位 证实HBVDNA主要分布于小管上皮细胞胞质 在胞核 肾小球上皮细胞 系膜细胞及基质等处亦可见阳性信号 且HBVDNA的存在与HBV抗原的存在相吻合 发病机制 以RT PCR联合原位杂交 反义寡核苷酸C区探针原位杂交等方法均于患肾中检出HBVRNA 并证实其分布与HBV抗原和HBVDNA相似最近HBV复制中间体 闭合环状双链DNA cccDNA 作为病毒复制前提和物质基础已在肾脏固有细胞中检出 发病机制 以上结果说明 HBV可直接以肾脏固有细胞为宿主细胞 尤其是小管上皮细胞 进行转录 复制 并原位表达其蛋白产物 诱发肾组织病理损伤 发病机制 三 HBV直接损伤肾脏固有细胞诱导小管上皮细胞损伤 凋亡 先后用HBVDNA阳性血清体外培养人肾小管上皮细胞 可导致小管上皮细胞系发生上皮向间叶的表型转化 并可导致细胞凋亡促进系膜细胞增殖 HBVX蛋白mRNA分布在细胞质和细胞核 具有反式激活作用 将HBx基因转染至MC 噻唑蓝 MTT 检测MC增殖情况 结果证实 HBx可促使MC增殖 上调IL 1 和IL 6的表达 细胞内TNF mRNA及上清液TNF 表达均增高 这一作用可能通过HBx激活ERK1 2及NF kB信号通路实现 而与p38丝裂原活化蛋白激酶 p38MAPK 信号通路无关 发病机制 损伤肾小球足细胞 有研究采用激光共聚焦技术观察足细胞Nephrin变化 发现HBVGN患者肾小球内Nephrin荧光强度较特发性膜性肾病 IMN 组明显减弱 且部分节段有缺失 推测这与HBV感染者较IMN者呈现的自身免疫反应更强有关 表现为Nephrin合成减少 与其他足细胞裂孔膜蛋白 Podocin及CD2AP 分离增加 因而从尿液中丢失也增多 发病机制 肾组织的促炎反应 HBx激活炎性因子表达 促进肾脏炎性反应的发生 将HBx基因转染至系膜细胞 发现HBx促进系膜细胞分泌IL 1 IL 6及TNF 促进肾脏炎性反应的发生 发病机制 四 基因多态性研究证明基因HLADQB10603以及HLADQB10303的阳性与HBV GN发病相关 携带HLADQB10603基因者的免疫系统对HBeAg清除不良 临床表现 急性HBV感染急性乙肝患者占HBV感染的90 可伴随一系列临床症状 如皮疹 关节痛 周围神经病变等肾脏受累表现为镜下血尿 非肾病性蛋白尿 极少出现肾功能不全 多可自发缓解 临床表现 慢性HBV感染10 HBV感染的患者HBsAg持续阳性大于6个月 称为慢性乙型肝炎病毒感染HBV GN 可表现为大量蛋白尿 血尿 可出现高血压 肾功能损害 可伴有肝损害表现 临床表现 PAN 皮肤表现 皮下结节 网状青斑 风团 水疱 紫癜等 系统性症状 不规则发热 体重减轻 乏力 多汗 关节痛和肌肉疼痛等 有些可出现高血压 可出现多脏器受损害的表现 其中以肾小球肾炎或肾病综合征最常见 出现蛋白尿 血尿及肾绞痛 HBV GN免疫荧光呈 满堂亮 并且在肾内显示HBsAg HBcAg HBeAg部分或全部阳性 膜性病变 IgG呈团块状在系膜区及毛细血管袢沉积 400 膜性肾病 HBcAg 左 HBsAg 右 400 光镜典型改变为MN MPGN 还可见到MsPGN FSGS IgAN 毛细血管内增生性肾小球肾炎 新月体形成等 膜性 基底膜增厚 系膜增生PASM 400 毛细血管内增生型 左PASM 100右MASSON 400 光镜 膜性 嗜复红蛋白沉积于系膜区和内皮下 白金耳样结构形成MASSON 400 膜增生性 PASM MASSON 400 电镜 A 上皮侧高密度电子致密物沉积 B 基底膜分层 内见细胞及胞质成分插入 毛细血管袢腔内见中性粒细胞侵润 N HBV GN诊断标准 1989年北京座谈会的标准 血清HBV抗原阳性 患者膜性肾病或膜增生性肾炎 并除外狼疮肾炎等继发性肾小球疾病 肾组织切片上找到HBV抗原 其中第点为最基本调剂 缺此不能诊断南京军区总医院采用以下的诊断标准 存在HBV感染 肾脏病理提示免疫复合物性肾炎 病理形态学改变在儿童主要为膜性肾病 成人主要为膜增生性肾小球肾炎 HBV抗原 HBsAg HBeAg HBcAg 抗体复合物在肾小球内染色阳性 存在免疫系统清除功能障碍 如儿童免疫系统发育不完善 成人肝脏病变 肝硬化或脾切除后导致网状内皮系统功能受损等 排除其他病因引起的免疫复合物性肾炎 治疗 治疗原则为 降低尿蛋白 防治再发及又出现严重蛋白尿 保护肾功能及延缓肾脏病进展 Meta分析 HBV GN HepatitisBvirus associatedglomerulonephritis CR Clinicalresponse VR Virologicresponse UA Unavailable 3TC Lamivudine rIFN Recombinant interferon HBeAg HepatitisBe antigen ACEI Angiotensionconvertingenzymeinhibitors ARB Angiotensin receptorblocker ESRD End stagerenaldisease t w Timesperweek Meta分析结论 抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能有效使血清HBeAg转阴 抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能显著降低成人患者尿蛋白 激素治疗与对照组相比 在降低蛋白尿方面无差异 抗病毒治疗与激素治疗都不能有效降低儿童患者蛋白尿 总结 抗病毒治疗是HBV GN的主要治疗手段 存在病毒复制是抗病毒治疗适应症免疫抑制剂治疗有争议 因其能延迟中和抗体的产生 促进HBV DNA复制而加重病情 故需慎用 一般仅用于肝脏损害较轻或无明显HBV DNA复制者儿童患者较成人预后好 随着年龄增长 免疫系统功能逐渐发育完善 部分患者能自发缓解 HBV MN的发病机制HBeAg为主因 宿主免疫力缺陷为辅因 目前认为应用干扰素及联合使用T细胞免疫抑制剂有一定疗效 临床上以HBeAg转阴和24h尿蛋白定量为观察疗效指标 干扰素使用时间要足够长HBV MPGN的发病机制HBsAg为主因 而宿主单核 吞噬细胞系统清除能力不足为辅因 干扰素对HBsAg转阴效果不佳 而免疫抑制剂主要作用于T细胞而非单核 吞噬细胞系统 应予核酸抑制剂或干扰素联合核酸抑制剂有一定疗效 儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断治疗指南 2010试行 由于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎有一定的自发缓解倾向 轻症患儿推荐采用利尿消肿 抗凝等一般对症治疗也有可能获得缓解 B lIa 抗病毒治疗是儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎的主要治疗方法 A I 抗病毒治疗适合血清HBV DNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者血清HBV DNA 104拷贝 ml 伴血清ALT上升超过正常上限的2倍患者 存在大量蛋白尿 血清ALT水平在正常上限的2倍内 但HBV DNA 105拷贝 ml也可考虑抗病毒治疗 对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎推荐采用重组干扰素抗病毒治疗 A I 治疗前HBV DNA ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素 A I 监测和随访 治疗前应检查肝肾功能 血常规 血糖 甲状腺功能 尿常规和尿蛋白定量 血清病毒学指标包括HBV DNA基线水平 开始治疗后的第1个月 应每1 2周检查1次血常规 以后每月检查1次 血肝肾功能包括ALT 天冬氨酸氨基转移酶 AST 等每月检查1次 正常后3个月1次 血清病毒学指标包括HBV DNA和甲状腺功能每3个月检查1次 并定期评估精神状态 直至治疗结束 A I 疗剂量和疗程 儿童推荐剂量每次3 6MU m2 10MU m2 每周皮下或肌注3次 疗程至少3个月 高剂量 长时间 12个月 干扰素 IFN 治疗效果好于普通剂量 A I 对不耐受或不愿意干扰素注射治疗的儿童HBV GN可采用口服拉米夫定抗病毒治疗 B I 对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为主 在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质激素治疗 不推荐单用糖皮质激素治疗 B IIb 考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活HBV的潜在风险 对表现为膜性肾病儿童患者不推荐应用 B IIb 现为膜增生性肾小球肾炎的HBV GN可以在抗病毒治疗基础上加用免疫抑制剂治疗 不推荐单用免疫抑制剂治疗陋1 B IIb 免疫调节治疗是治疗HBV GN的重要方法之一 在抗病毒治疗同时应用免疫调节剂如胸腺肽可提高HBeAg血清学转换率旧1 B IIa 中医中药不作为主要治疗手段 1 B a 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 谢 谢