乙肝指南2015(12.12下午)

慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 解读 南昌大学第一附属医院张伦理教授 慢性乙型肝炎防治指南的更新 数字指南 1个目标2类药物 强调一线治疗无处不在3个终点 优选人群追求治愈4点注意 适应症 优化和耐药 副作用和监测 22条推荐 其中特和难占11条 孕 儿童为重点 10个待解决的问题 1 术语10 治疗目标2 流行病学和预防11 抗病毒治疗适应症3 病原学12 普通干扰素a和PegIFN a治疗4 自然史及发病机制13 NAs治疗和监测5 实验室检查14 抗病毒治疗推荐意见及随访管6 肝纤维化非侵袭性诊断理7 影像学诊断15 特殊人群抗病毒治疗推荐意见8 病理诊断16 待解决的问题9 临床诊断 指南内容 慢性HBV感染 chronicHBVinfection HBsAg和 或 HBVDNA阳性6个月以上 慢性乙型肝炎 chronichepatitisB CHB 由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病 可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAgpositivechronichepatitisB 血清HBsAg阳性 HBeAg阳性 HBVDNA阳性 ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBeAgnegativechronichepatitisB 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 HBVDNA阳性 ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 非活动性HBsAg携带者 inactiveHBsAgcarrier 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 HBVDNA低于检测下限 1年内连续随访3次以上 每次至少间隔3个月 ALT均在正常范围 肝组织学检查显示 组织学活动指数 HAI 评分 4分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微 乙型肝炎康复 resolvedhepatitisB 既往有急性或CHB病史 HBsAg阴性 抗HBs性或阴性 抗 HBc阳性 HBVDNA低于检测下限 ALT在正常范围 乙型肝炎再活动 reactivationofhepatitisB 在HBVDNA持续稳定的患者 HBVDNA升高 2log10IU mL 或基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且 100IU mL 缺乏基线HBVDNA者HBVDNA 20000IU mL 往往再次出现肝脏炎症坏死 ALT升高 常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中 特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时 术语 HBeAg阴转 HBeAgclearance 既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失 HBeAg血清学转换 HBeAgseroconversion 既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转 出现抗 HBe HBeAg逆转 HBeAgreversion 既往HBeAg阴性 抗 HBe阳性的患者再次出现HBeAg 组织学应答 histologicalresponse 肝脏组织学炎症坏死降低 2分 且无肝纤维化评分的增高 或按Metavir评分 肝纤维化评分降低 1分 完全应答 completeresponse 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗 HBs阳转 临床治愈 clinicalcure 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗 HBs阳转 ALT正常 肝组织病变轻微或无病变 原发性无应答 primarynonresponse 核苷 酸 类药物 nucleos t ideanalogs NAs 治疗依从性良好的患者 治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度 1log10IU mL或24周时HBVDNA较基线下降幅度 2log10IU mL 应答不佳或部分病毒学应答 suboptimalorpartialvirologicalresponse NAs抗病毒治疗中依从性良好的患者 治疗24周时HBVDNA较基线下降幅度 2log10IU mL 但仍然可以检测到 慢性乙型肝炎急性发作 acuteexacerbationorflareofhepatitisB 排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限 ULN 10倍以上 术语 病毒学应答 virologicalresponse 治疗过程中 血清HBVDNA低于检测下限 病毒学突破 virologicalbreakthrough NAs治疗依从性良好的患者 在未更改治疗的情况下 HBVDNA水平比治疗中最低点上升1个log值 或一度转阴后又转为阳性 并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定 可有或无ALT升高 病毒学复发 viralrelapse 获得病毒学应答的患者停药后 间隔1个月两次检测HBVDNA均 2000IU mL 临床复发 clinicalrelapse 病毒学复发并且ALT 2 ULN 但应排除其他因素引起的ALT增高 持续病毒学应答 sustainedoff treatmentvirologicalresponse 停止治疗后血清HBVDNA持续低于检测下限 耐药 drugresistance 检测到和NAs相关的HBV耐药基因突变 称为基因型耐药 genotypicresistance 体外实验显示抗病毒药物敏感性降低 并和基因耐药相关 称为表型耐药 phenotypicresistance 针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药 称为交叉耐药 crossresistance 至少对两种不同类别的NAs耐药 称为多药耐药 multidrugresistance 术语 1992年乙肝疫苗免疫接种 定量评价在中国人群中乙肝疫苗接种效果 LiuH etal Vaccine 2012 30 23 3483 3487 中国的肝脏疾病现状 乙型病毒性肝炎 目标人数 32 670 000 2014年全国乙肝流行病学调查 流行病学和预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法 乙型肝炎疫苗的接种对象 主要是新生儿 其次为婴幼儿 15岁以下未免疫人群 高危人群 如医务人员 经常接触血液的人员 托幼机构工作人员 接受器官移植患者 经常接受输血或血液制品者 免疫功能低下者 HBsAg阳性者的家庭成员男男同性性行为 有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等 无HBV感染的育龄期妇女 流行病学和预防 推荐意见1 对HBsAg阳性母亲的新生儿 应在出生后24h内尽早 最好在出生后12h内 注射HBIG 剂量应 100IU 同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗 在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 可显著提高阻断母婴传播的效果 A1 推荐意见2 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种 剂量为10 g重组酵母或20 gCHO重组乙型肝炎疫苗 A1 推荐意见3 新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 B1 推荐意见4 对免疫功能低下或无应答者 应增加疫苗的接种剂量 如60 g 和针次 对3针免疫程序无应答者可再接种1针60 g或3针20 g重组酵母乙型肝炎疫苗 并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1 2个月检测血清中抗 HBs 如仍无应答 可再接种1针60 g重组酵母乙型肝炎疫苗 A1 流行病学和预防 实验 影像 病理和临床诊断 病原学检测 HBV M HBVDNA 基因型和耐药变异分析为实施精准 个体化 治疗 需要基线 治疗12周 24周定量检测乙肝病毒标志物 以预测疗效 制定个体化治疗方案预测指标 HBsAg定量测定 HBeAg定量测定 雅培 罗氏 高敏感的HBVDNA测定 上限 108IU ml 下线10 20IU ml 抗HBc定量测定 夏宁邵教授 肝癌诊断标志物 维生素K缺乏或拮抗剂 诱导蛋白 proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist PIVKA 又名脱 羧基凝血酶原 des gamma carboxyprothrombin DCP 是诊断HCC的另一个重要指标 可与AFP互为补充无创性 非侵袭性 肝纤维化和肝硬化诊断1 APRI评分 APRI AST ULN 100 PLT 109 L 成人APRI评分 2分 预示患者已经发生肝硬化 2 FIB 4指数 FIB4 年龄 AST 血小板 ALT的平方根 3 瞬时弹性成像 transientelastography TE 转氨酶及胆红素均正常者 LSM 12 0kPa诊断肝硬化 LSM 9 0kPa诊断进展性肝纤维化 LSM 9 0kPa排除肝硬化 LSM 6 0kPa排除进展性肝纤维化 LSM在6 0 9 0kPa者如难以临床决策 考虑肝穿刺活组织检查 实验 影像 病理和临床诊断 实验 影像 病理和临床诊断 实验 影像 病理和临床诊断 慢性HBV携带 非活动性HBsAg携带 HBeAg 和 乙型肝炎 隐匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展 判断死亡风险 可按五期分类法评估肝硬化并发症情况 1 2 3 4和5期1年的病死率分别为60 1期 无静脉曲张 无腹水 2期 有静脉曲张 无出血及腹水 3期 有腹水 无出血 伴或不伴静脉曲张 4期 有出血 伴或不伴腹水 5期 脓毒血症 代偿性肝硬化 失代偿性肝硬化 慢性乙肝抗病毒药物发展史 SunJ HouJL etal ManagementofchronichepatitisB experiencefromChina JournalofViralHepatitis 2010 17 suppl 1 10 17 治疗 Fig 1 RatesofHBeseroconversion undetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyWithPEG IFN LAM ADV ETV LdT TDFinHBeAg positivepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials 治疗 Fig 2 RatesofundetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyPEG IFN LAM ADV ETV LdT TDFinHBeAg negativepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials 治疗 ETV5年治疗能维持94 患者HBVDNA不可测 纳入022研究患者数量及在治疗1年后获得HBVDNA不可测患者比例 5例仍旧进行治疗的患者没有进行HBVDNA检测 ChangTT etal Hepatology2010 51 422 430 治疗 ETV长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100 获得纤维化改善 SchiffER etal ClinGastroenterolHepatol2011 9 274 276 治疗 治疗 治疗 进行了基线和5年肝穿的患者 其中344例进行了基线 1年 5年的肝穿 PatrickM etal Lancet 2013 381 9885 468 75 治疗 逆转肝硬化 regressionofcirrhosis 定义为基线肝硬化患者治疗后Ishark评分下降 1分且组织学检测已无肝硬化 PatrickM etal Lancet 2013 381 9885 468 75 治疗 最大限度地长期抑制HBV复制 减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化 延缓和减少肝功能衰竭 肝硬化失代偿 HCC及其他并发症的发生 从而改善生活质量和延长生存时间 在治疗过程中 对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈 即停止治疗后持续的病毒学应答 HBsAg消失 并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善 治疗目标 EASL JHepatol2012 57 167 85 治疗终点 推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件 1 HBVDNA水平 HBeAg 者 HBVDNA 20000IU mi 相当于105copies mL HBeAg 者 HBVDNA 2000IU mL 相当于104copies mL 2 ALT水平 一般要求ALT持续升高 2 ULN 如用干扰素治疗 一般情况下ALT应 10 ULN 血清总胆红素应 2 ULN对持续HBVDNA 达不到上述标准 但有以下情形之一者 疾病进展风险较大 可考虑给可考虑给予抗病毒治疗 1 存在明显的肝脏炎症 2级以上 或纤维化 特别是肝纤维化2级以上 A1 2 ALT持续处于1 ULN至2 ULN之间 特别是年龄 30岁者 建议行肝组织活检或无创性检查 明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 B2 3 ALT持续正常 每3个月检查一次 年龄 30岁 伴有肝硬化或HCC家族史 建议行肝穿或无创性检查 明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 B2 4 存在肝硬化的客观依据时 无论ALT和HBeAg情况 均建议积极抗病毒治疗 A1 治疗指征 HBeAg 慢乙肝患者治疗药物选择 推荐意见5 对初治患者优先推荐选用ETV TDF或PeglFN A1 对于已经开始服用LAM LdT治疗的患者 如果治疗24周后病毒定量 300copies ml 改用TDF或加用ADV治疗 A1 推荐意见6 NAs的总疗程建议至少4年 在达到HBVDNA低于检测下限 ALT复常 HBeAg血清学转换后 再巩固治疗至少3年 每隔6个月复查1次 仍保持不变者 可考虑停药 但延长疗程可减少复发143 146 B1 推荐意见7 IFN 和PegIFN 的推荐疗程为1年 若经过24周治疗HBsAg定量仍 20 000IU mL 建议停止治疗 B1 HBeAg 慢乙肝患者治疗药物选择 推荐意见8 对初治患者优先推荐选用ETV TDF或PeglFN A1 对于已经开始服用LAM LdT治疗的患者 如果治疗24周后病毒定量 300copies ml 改用TDF或加用ADV治疗 A1 推荐意见9 NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到 再巩固治疗1年半 经过至少3次复查 每次间隔6个月 仍保持不变时 可考虑停药 B1 但HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确 且停药后肝炎复发率高 因此治疗疗程宜长推荐意见10 IFN a和PegIFN a的推荐疗程为1年 若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降 且HBVDNA较基线下降 2Log10 建议停用IFN a 改用NAs治疗 B1 肝硬化患者抗病毒治疗的药物选择 对于病情已经进展至肝硬化的患者 需要长期抗病毒治疗 推荐意见11 对初治患者优先推荐选用ETV或TDF A1 IFN 有导致肝功能衰竭等并发症的可能 因此禁用于失代偿性肝硬化患者 对于代偿性肝硬化患者也应慎用 A1 慢性HBV感染者管理流程图 抗病毒治疗过程中的患者随访 NAs耐药挽救治疗推荐 治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效 监测疾病的进展以及HCC的发生 不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答 在停药后3个月内应每月检测1次肝功能 HBV血清学标志物及HBVDNA 之后每3个月检测1次肝功能 HBV血清学标志物及HBVDNA 至少随访1年时间 以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化 对于持续ALT正常且HBVDNA低于检测下限者 建议至少每年进行一次HBVDNA 肝功能 AFP和超声影像检查 对于ALT正常但HBVDNA阳性者 建议每6个月进行1次HBVDNA和ALT AFP和超声影像检查 对于肝硬化患者 应每3个月检测AFP和腹部超声显像 必要时做CT或MRI以早期发现HCC 对肝硬化患者还应每l 2年进行胃镜检查 以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况 治疗结束后的患者随访 推荐意见12 经过规范的普通IFN 或PegIFN 治疗无应答的患者 可以选用NAs再治疗 在依从性良好的情况下 对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者 应及时调整治疗方案继续治疗 A1 推荐意见13 对于所有因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂治疗的患者 在起始治疗前都应常规筛查HBsAg 抗 HBc和HBVDNA 在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗 优先选择ETV或TDF 对HBsAg阴性 抗HBc阳性者 若使用B细胞单克隆抗体等 可以考虑预防使用抗病毒药物 A1 推荐意见14 对于HBV合并HIV感染者 若CD4 T淋巴细胞 500 L时 无论CHB处于何种阶段 均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗 ART 优先选用含有TDF加LAM 或TDF加恩曲他滨 FTC 的方案 A1 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 推荐意见15 对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性 亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗 建议选择ETV或TDF A1 推荐意见16 对HBVDNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗 并优先选择ETV或TDF治疗 A1 推荐意见17 对于移植前患者HBVDNA不可测的HBV再感染低风险患者 可在移植前予ETV或TDF治疗 术后无需使用HBIG B1 对于移植肝HBV再感染高风险患者 肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG 其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 推荐意见18 妊娠期间乙型肝炎发作患者 ALT轻度升高可密切观察 肝脏病变较重者 在与患者充分沟通并权衡利弊后 可以使用TDF或LdT抗病毒治疗 A1 推荐意见19 对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者 如应用IFN 治疗 建议终止妊娠 B2 若应用的是妊娠B级药物 LdT或TDF 或LAM 治疗可继续 若应用的是ETV和ADV 需换用TDF或LdT继续治疗 可以继续妊娠 A1 推荐意见20 为进一步减少HBV母婴传播 免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA 2 106IU m 在充分沟通知情同意基础上 可于妊娠第24 28周开始给予TDF LdT或LAM 建议于产后1 3个月停药 停药后可以母乳喂养 B1 推荐意见21 对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿 应及时抗病毒治疗 但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题 1岁以上儿童可考虑IFN 治疗 2岁以上可选用ETV治疗 12岁以上可选用TDF治疗 A1 儿童各年龄段可使用的药物2岁 11岁 IFN ETV或LAM12岁 17岁 IFN ETV TDF 或LAM 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 推荐意见22 对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者 应尽可能避免应用ADV或TDF 对于存在肾损害风险的CHB患者 推荐使用ETV或LdT治疗 B1 特殊人群抗病毒治疗推荐意见 慢乙肝治疗新思路 干扰素 核苷类 约8 HBsAg阴转或转换 临床治愈 约30 33 HBeAg血清学转换 免疫控制 约60 应答不全 部分停药 核苷类 经治 可停药 HBVDNA阴转 临床控制 HBeAg阴转或转换 免疫控制 临床转化 HBeAg持续阳性 临床耐受 不可停药 HBeAg下降 1000IU mL 干扰素或其他免疫细胞疗法 HBsAg阴转或转换 临床治愈 停药随访 初治慢乙肝 达到抗病毒治疗标准 谢谢