肿瘤患者HBV感染的管理

恶性肿瘤患者HBV感染的管理 李军江苏省人民医院2016 4 9 HBsAg 乳腺癌患者化疗致HBV再激活一例 性别 女年龄 68血清学检查 HBsAg HBeAg HBVDNA 化疗方案 环磷酰胺500mg m2阿霉素50mg m2氟尿嘧啶500mg m2糖皮质激素 1 YoshimiIde etal BreastCancer 2013 20 367 370 患者实验室检查数据 症状及诊疗过程 1 YoshimiIde etal BreastCancer 2013 20 367 370 HBV再激活的定义 2 JessicaP Hwang etal JClinOncol2015 33 2212 2229 3 Jessicap etal NatRevGastroenterolHepatol 2014 11 4 209 19 4 中华医学会血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中华医学会肝病学分会2013 5 ClinOncol 2009 27 15 2570 2571 再激活发生的机制 HBV再活动的危害 102例HBV携带恶性肿瘤患者化疗后HBV再激活及其危害 6 田文广 中国新药与临床杂志 2015 34 7 560 564 HBV再活动的危害 宿主 再激活 肿瘤或治疗因素 病毒因素 HBV在活动的影响因素 7 VenessaPattullo WorldJGastroenterol2014October28 20 40 14581 14588 HBsAg阳性和HBsAg阴性再激活特征 8 ShigeruKusumoto etal JGastroenterol 2011 46 9 16 播散性非小细胞肺癌HBV再激活风险因素分析 JangJW etal Hepatology2006 43 233 40 9 Gui NanLin etal MedOncol 2014 31 119 HBVDNA载量与再活动关系 10 JangJW etal Hepatology2006 43 233 40 不同肿瘤患者的HBsAg阳性率 王憨杰 等 中国肿瘤杂志 2010 19 9 623 625 10724例肿瘤患者HBsAg检测结果分析 a与健康对照组相比 P 0 001 b其中NHL63例 HBsAg感染者9例 11 王慜杰 等 中国肿瘤 2010 19 9 623 625 227例肿瘤患者再激活情况 6 田文广 中国新药与临床杂志 2015 34 7 560 564 造血干细胞移植HBV再激活风险因素分析 JangJW etal Hepatology2006 43 233 40 免疫抑制类药物和乙肝病毒再激活相应的风险评估 13 VenessaPattullo WorldJHepatol2015 7 7 954 967 含利妥昔单抗加类固醇化疗方案的HBV再激活风险较高 HBsAg阴性 anti HBc和 或anti HBs阳性患者应连续检测HBVDNA 一旦检测到 立即开始抗病毒治疗 14 KusumotoS etal IntJHematol 2009 90 13 23 体外研究 糖皮质激素促进HBV复制 HBVDNA mg 百万细胞 48h 10 10 10 8 10 9 10 6 10 7 15 ChouCK Hepatology 1992 16 13 8 NH淋巴瘤的无甾体类固醇CHOP方案 ChengALetal Hepatology2003 37 1320 8 环磷酰胺 依托泊苷 表柔比星 强的松 n 25 16 ChengAL etal Hepatology 2003 37 1320 8 导致HBV再激活的抗肿瘤药物 4 中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识 中华血液学杂志 2013 34 988 993 治疗方法 17 JangJW WorldJGastroenterol 2014Jun28 20 24 7675 85 HCC主要的治疗方式 根治性治疗 姑息治疗 18 FornerA etal Lancet 2012Mar31 379 9822 1245 55 消融 肝切除 肝移植 消融 肝动脉化疗栓塞术 索拉非尼 治疗方法 HBV相关的肝癌患者HBV再活动发生率似乎与给予的抗肿瘤治疗的方法与免疫抑制水平相关 全身化疗 经动脉化疗 经皮乙醇注射或外科切除 病毒再活动率 40 25 2 19 YeoW etal AnnOncol2004 15 1661 1666 20 NagamatsuH etal HepatolRes2003 26 293 301 21 JangJW etal JHepatol2004 41 427 435 免疫抑制作用递减 17 JangJW WorldJGastroenterol 2014Jun28 20 24 7675 85 化疗后HBV再激活情况 TAI 24 67 TACL 33 7 40 5 TACE 4 3 17 5 患者出现死亡 失代偿 乙肝加重等结果 TAI 动脉灌注化疗 TACL 动脉lipiodol化疗 TACE 动脉栓塞化疗 RT 放疗 LAT 局部消融治疗 HBV相关HCC患者治疗HBV再激活情况 化疗后HBV再激活情况 肝切除后HBV再激活情况 局部消融治疗后HBV再激活情况 HBV相关HCC患者治疗HBV再激活情况 肝切除后HBV再激活情况 14 0 31 8 出现术后肝炎 肝衰竭等 局部消融治疗后HBV再激活情况 0 9 1 无失代偿及肝衰竭现象 17 JangJW WorldJGastroenterol 2014Jun28 20 24 7675 85 NAs显著降低HCC患者放 化疗及手术后HBV再激活率 TAI 动脉灌注化疗 TACL 动脉lipiodol化疗 TACE 动脉栓塞化疗 RT 放疗 Tx 核苷 酸 类药物抗病毒治疗 17 JangJW WorldJGastroenterol 2014Jun28 20 24 7675 85 NAs预防性抗病毒可以减少肿瘤患者HBV再激活 CEOP 环磷酰胺 表阿霉素 长春新碱 强的松 ABVD 阿霉素 博莱霉素 长春新碱 氮烯咪胺 CHOP 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱印章 泼尼松龙 COPP 环磷酰胺 长春新碱 甲基苄肼 强的松 R CHOP 利妥昔单抗 CHOP TACE 采用阿霉素 顺铂进行肝动脉栓塞化疗 18 JessicaP etal GASTRO HEPATO 2014 11 209 219 NAs预防性抗病毒可以减少肿瘤患者HBV再激活 结论 恶性肿瘤合并非活动性HBsAg携带者在接受细胞毒性药物化疗前应及时使用NAs抗病毒治疗 以减少HBV再激活的发生 从而改善临床预后 6 田文广 中国新药与临床杂志 2015 34 7 560 564 接受免疫抑制治疗的患者 LAM与高耐药屏障药物预防HBV再激活情况 高耐药屏障药物相比于LAM能更好的预防HBV再激活 显著减少肝炎爆发 化疗中止等情况的发生 19 PerrilloRP etal Gastro 2014 10 038 LAM与高耐药屏障药物对于HBV再激活患者的作用 高耐药屏障药物相比于LAM能显著减少HBV再激活患者病毒学应答失败率 阻止5年病毒耐药的发展 19 PerrilloRP etal Gastro 2014 10 038 肿瘤化疗预防HBV再激活应首选恩替卡韦 结论 HBVDNA 2000IU ml的患者 HBeAg和LAM是实体瘤患者全身细胞毒化疗发生HBV再激活的危险因素 对于减少再激活 改善预后 ETV优于LAM 20 Wen ChiChen PLOSONE 2015 10 6 HBV再激活 恩替卡韦预防vs延期治疗 21 HuangYH etal JClinOncol 2013 inpress 随机 对照 前瞻性研究ETV预防治疗 化疗前开始ETV治疗化疗结束后3个月停止ETV治疗ETV延期治疗 HBV再激活和HBsAg转阳时开始ETV治疗 恩替卡韦预防治疗优于延期治疗 恩替卡韦预防治疗组HBV再激活发生率显著低于对照组 2 4 vs 17 9 p 0 027 对照组有4例患者在HBV再激活后发生HBsAg转阳 21 HuangYH etal JClinOncol 2013 inpress HBV再激活的预防措施 筛查适时应用核苷 酸 类似物药物 美国胃肠病学会 免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗 1 高风险免疫抑制剂 患者HBV再激活率预期 10 包括 1 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用B淋巴细胞活性抑制剂 如利妥昔单抗或奥法木单抗 2 HBsAg阳性 抗 HBc阳性患者使用蒽环霉素衍生物 如阿霉素 表阿霉素等 治疗 3 HBsAg阳性 抗 HBc阳性患者使用 4周的中等剂量激素 强的松 10 20mg d或相当剂量激素 或高剂量激素 强的松 20mg d或相当剂量激素 AGA推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV再激活 推荐强度 强 证据质量 中等 评论 抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月 对使用B淋巴细胞活性抑制剂患者至少为12个月 22 K RajenderReddy Gastroenterology2015 148 215 219 美国胃肠病学会 免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗 2 中风险免疫抑制剂 患者HBV再激活率预期1 10 包括 1 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性使用肿瘤坏死因子 TNF 抑制剂 如依那西普 阿达木单抗 赛妥珠单抗 英夫利昔单抗 2 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗 如阿贝西普 优特克单抗 那他珠单抗 维多珠单抗 3 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂 如伊马替尼 尼罗替尼 4 HBsAg阳性 抗 HBc阳性患者使用 4周的低剂量激素 强的松 10mg d或相当剂量激素 5 HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用 4周的中等剂量激素 强的松 10 20mg d或相当剂量激素 或高剂量激素 强的松 20mg d或相当剂量激素 6 HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用蒽环类衍生物 如阿霉素 表柔比星 AGA建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗 推荐强度 弱 证据质量 中等 评论 抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月 对于综合抗病毒及耐药代价考虑患者 尤其是HBsAg阴性 选择不进行预防性抗病毒更为合理 美国胃肠病学会 免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗 3 低风险免疫抑制剂 患者HBV再激活率预期 1 包括 1 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂 如硫唑嘌呤 6 巯基嘌呤 甲氨蝶呤 2 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素 3 HBsAg阳性 抗 HBc阳性 或HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间 1周 4 HBsAg阴性 抗 HBc阳性患者使用 4周低剂量激素 强的松 10mg d或相当剂量激素 AGA建议对低风险HBV再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗 推荐强度 弱 证据强度 中等 22 K RajenderReddy Gastroenterology2015 148 215 219 各国慢乙肝指南用药推荐 yyy 小结 已感染或曾经感染HBV的肿瘤患者化疗时HBV再活动多见 治疗前筛查HBsAg HBcAb HBVDNA 应使用强效高耐药屏障的药物进行抗病毒治疗 如ETV TDF 应及早使用ETV TDF预防HBV再活动 化疗或免疫抑制治疗HBV再激活的机制 缺乏有效预测延迟性HBV再激活的指标 预防性抗病毒治疗的最佳时机 预防性抗病毒治疗的疗程 停止预防性抗病毒治疗后的自然病史和转归 面临的问题 谢谢聆听