四环素类及氯霉素类抗生素

1 第四十二章四环素类及氯霉素类抗生素 2 四环素类 基本结构 1 氢化骈四苯 四个环 2 不同品种为环上5 6 7位上取代基团不同 3 均是化学两性物质 可与酸 碱成盐 但在碱性水溶液易降解 在酸性水溶液稳定 一般以盐酸盐应用于临床 分类 天然 四环素 土霉素 金霉素 地美环素半合成 多西环素 米诺环素 美他环素半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类 耐药菌株少 不良反应轻 四环素类 4 抗菌机制 1 抑制蛋白质合成 与核糖体30s亚基A位特异性结合 阻止氨基酰tRNA进入A位 抑制肽链延长及蛋白质合成 2 细胞膜通透性增加 生命物质外漏为速效抑菌药 高浓度有杀菌作用 四环素类 5 抗菌谱及应用 1 抗菌特点快速抑菌药极高浓度具有杀菌作用 2 四体 首选 立克次体 斑疹伤寒 恙虫病衣原体 鹦鹉热 衣原体肺炎 非淋菌性尿道炎 子宫颈炎 性病淋巴肉芽肿 沙眼病 支原体 支原体肺炎 盆腔炎螺旋体 回归热 多西环素首选 四环素类 6 抗菌谱及应用 3 还可作为下述疾病的首选药 幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿 牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎 鼠疫 布鲁菌病 霍乱 四环素已不再作为本类药物的首选药 首选多西环素 四环素类 7 代表药物 四环素 抗菌特点 对G 的抑制作用强于G 菌 不如青霉素类和头孢菌素类 对G 菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类 临床应用 由于耐药性以及不良反应 四环素一般不做首选药 8 药动学 吸收 食物减少其吸收 酸性药物促进其吸收 碱性药 H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度 减少其吸收 与Ca2 Mg2 Al3 Fe2 等金属阳离子易发生络合而妨碍其吸收 空腹 分布 广泛 肝 脾 肾等组织分布高 易沉积在骨骼 牙齿及釉质 不易透过血脑屏障 仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液 代谢 排泄 20 55 由肾脏排泄 用于泌尿系统感染 碱化尿液增加药物排泄 代表药物 四环素 9 四环素 不良反应 1 胃肠道反应刺激所致 恶心 呕吐 腹部不适等 饭后服减轻 但减少吸收 2 二重感染敏感菌株受抑 不敏感菌株大量繁殖 真菌感染 念珠菌所致鹅口疮 呼吸道 肠炎 阴道 尿路感染等 假膜性肠炎 难辨梭菌 脱水 肠壁坏死 剧烈腹泻 休克 可致死 处理 a 停药b 改用其他抗菌药真菌 制霉菌素 两性霉素B难辨梭菌性肠炎 万古 甲硝唑 10 3 对骨 牙生长的影响 牙齿黄染四环素与新形成的骨 牙组织中沉积的钙结合 四环素 磷酸钙复合物 造成牙齿黄染 龋齿或发育不全 抑制婴儿骨骼生长 孕妇 哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用 四环素 11 4 肝 肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致 可致肝脂肪性坏死 加重肾功能不全 易发生于孕妇5 过敏反应药热 皮疹 光敏性皮炎等 偶可致剥脱性皮炎6 维生素缺乏制造维生素B K细菌受抑 致口角炎 舌炎 出血等 四环素 12 多西环素 抗菌谱 作用机制与四环素相似 但作用较四环素强 由于该药具有速效 强效 长效的优点 所以目前临床上最为常用 特别适合肾外感染伴肾衰者以及胆道系统感染 13 米诺环素 1 抗菌作用在该类药中最强 生物利用度高 t1 2为14 18h 2 对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感 3 抗菌谱与四环素相似 主要用于治疗酒糟鼻 痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病 以及上述耐药菌引起的感染 14 氯霉素 机制 与细菌核蛋白体50s亚基上的肽酰转移酶结合 阻止肽链延伸 使蛋白质合成受阻 致命性不良反应 抑制骨髓造血功能 药理作用 广谱 对G G 菌均有抑制作用 高浓度也有杀菌作用 作用特点 对G 菌作用较强 尤其对流感杆菌 肺炎链球菌 脑膜炎球菌作用强 对立克次体属 支原体 螺旋体 沙眼衣原体有效 氯霉素 16 氯霉素 药动学 吸收 口服吸收迅速 完全 分布 全身组织和体液 易通过胎盘 血脑屏障和眼屏障 可用于细菌性脑膜炎 代谢 90 在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活 当肝功能降低时 可蓄积中毒 为肝药酶抑制剂 排泄 约10 原型肾排 尿路感染有效 17 临床应用 1 耐药菌诱发的严重感染 如无法使用青霉素类药物的脑膜炎 多药耐药的流感嗜血杆菌感染 且病情严重 危机生命 2 伤寒 不首选 被喹诺酮类和第三代头孢类取代由于氯霉素成本低廉 某些国家和地区仍用于伤寒 氯霉素 18 临床应用 3 立克次体感染 立克次体重度感染的孕妇 8岁以下儿童 四环素类药物过敏者可选用 4 其他与其他抗菌药联合使用 治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染 也可作为眼科的局部用药 氯霉素 19 不良反应 本品毒性大 严格控制使用1 抑制骨髓造血机能 1 可逆性血细胞减少 粒细胞 血小板 网织红C 与剂量和疗程有关 2 再障 与剂量和疗程无关 少见 但死亡率高 可能为变态反应 死亡率可达50 氯霉素 20 2 灰婴综合征新生儿 早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸 循环衰竭 血压下降 皮肤苍白 出现症状后约40 患者在2 3天内死亡 新生儿 早产儿禁用 3 二重感染4 过敏反应 皮疹 血管性水肿 结膜水肿 5 神经系统 视神经炎 周围神经炎 失眠 幻视 中毒性精神病 大剂量 氯霉素 小结 重点掌握 四环素类药物的抗菌谱 抗菌作用机制 临床应用 四环素的体内过程 不良反应 氯霉素的抗菌谱 抗菌作用机制 临床应用及不良反应