肾脏病诊治的进展

EarlyAnemiaTreatmentinPatientswithRenalInsufficiency 肾性贫血 治疗及低反应 75 3 血小板 淋巴细胞 凝血机制 贫血 血液系统多种功能障碍 慢性肾功衰竭CRF 终末期肾脏病ESRD 4 促红细胞生成素缺乏BFU ECFU E抑制红细胞生成因子精胺PTH核酸酶干扰红细胞生成物质红细胞脆性增加溶血铁缺乏缺乏造血材料叶酸缺乏CRF限制蛋白透析中叶酸丢失铝中毒干扰铁代谢血量的丢失胃肠出血血透丢失采血继发甲旁亢 PTH 1000pg ml 骨髓纤维化EPO抗体炎症状态 细胞因子出血 溶血药物 肾性贫血原因 5 Hct 空气氧量心肺功能血容量HB浓度氧亲合力 EPO 肾肾血氧流耗量量 骨髓干细胞 BFU E CFU E 红系前体细胞 合成EPO 90 CCr 20 30ml min 6 贫血与ESRD死亡率的关系 Madore18792ESRDHgb 8g dl死亡率较Hgb 11g dl高2倍Collins74598ESRD死亡危险系数 vsHct30 33 Hct33 36 0 90Hct27 30 1 20Hct 27 1 51Rinapie345ESRD透析前Hct 33 死亡危险系数增加2 9倍 8 CRF贫血对心血管系统的影响 ESRD的首位死因40 心血管病33 51 脑血管病21 27 感染14 19 营养不良3 11 肿瘤0 7 6 多种因素的综合刺激 但在CVD中血流动力学是主导因素 在ESRD时贫血所致的容量负荷 心血管结构 功能等的病理生理作用是最重要的因素 RobertJ Blood 1996 9 组织纤维化钙盐沉积左室硬度增加心律失常血流动力学不稳 组织纤维化组织钙化动脉僵硬体循环高血压动脉粥样硬化 代偿性LVH 重构代偿性A肥厚 重构 左室张力动脉壁张力 动脉内径 容积动脉内径 容积 心作功及排血 贫血 尿毒症 CRF贫血心血管系统的影响 代偿及代偿不良 FabienMNephrolDialTransplation1992 7 7 35 代偿不良肥厚动脉硬化 11 心脏 血管 贫血所致LVH与CRF的生存率 Foley432HDwithin1mths向心性LVH41 进展至死亡时间38个月左室扩张LVD28 进展至死亡时间38个月收缩功能受损16 进展至死亡时间19个月对照组15 无死亡病例 12 CRF贫血心血管系统的影响 Levin等175PreHDSCr403 207 mol LHct28 33 LVH38 9 SCr223 112 mol LHct 33 LVH22 3 Rirpei等245CRFSBP增高5mmHgLVH的危险性增加3 CCr下降5ml minLVH的危险性增加3 Hgb下降1g dlLVH的危险性增加6 11 15 50 CCA D mm m2 1 2 5 R 0 35P 0 0001 CRF贫血心血管系统的影响 ESRD患者Hct与颈总动脉内径相关性 Hct 12 15 50 CCA end ml mm m2 650 250 R 0 37P 0 0001 CRF贫血心血管系统的影响 Hct ESRD患者Hct与颈总A内膜中层厚度相关性 450 13 6050403020100 036912151821242730 Death MIpossibility TimeRandomized LowHbgroup NormalHbgroup CRF贫血心血管系统的影响 Hb与死亡 首次非致死性心梗的相关性 BesarabA NEnglJMed1998 339 584 590 1233MHD 14 因素LVH与肾功能的关系 CRF贫血对心血管的影响 15 LVH EPO对心血管系统的影响 1233MHD IHD CHF EPOgroup681tHct30 Ctrlgroup615mHct42 Time3y 29menths End pointDeathor1stMIResult EPOgroupDeath183MI19CtrlgroupDeath150MI14 不同靶值的多中心研究 BesarabA NEnglJMed1998 339 584 590 P 0 05 16 rHuEPO纠正贫血血流动力学参数 17 心肌受损与平均生存时间的比较 收缩功能受损38个月向心性LVH48个月左心室扩张56个月正常超声心动图 66个月 延缓病情进展 CVD提供治疗的机会 肾性贫血对心血管的影响 18 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT EPO早期治疗优点多中心研究结果 dialysis 19 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 EPO早期治疗优点多中心研究结果 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT dialysis 20 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 EPO早期治疗优点多中心研究结果 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT dialysis 21 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 E M L TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT EPO早期治疗优点多中心研究结果 22 31贫血CRF42贫血CRF35CRF不用EPO用EPO无贫血1年内Cr84 52 60 倍增率 Kuriyama108CRF 非透析 结论 CRF非透析患者EPO纠正贫血后肾衰进展延缓 EPO对肾功能的影响 KurijamaP etal AmericanSocietyofNephrology 31stAnnual 23 rHuEPO对肾功能影响 117PreHD GROUP150IU kg100IU kg50IU kgplacebo 24 rEuPO对preHD肾功影响 183ESRDGFR随时间的变化曲线 MeetingandScientificExposition October25 28 1998 25 肾性贫血治疗观念的转变 10年前 Hgb尽可能低目前 在安全范围内Hgb尽可能高何时开始使用EPORiprogui 贫血症状 Hb3mg dlDruekeetal Hct 35 开始 26 EPO的治疗方案 剂量 50 150IU kg w 中国 注射途径 皮下或静脉注射用药间隔 2 3次 W大剂量EPO 12000IU W24000IU 2W EPO调整方案 增量标准 始用EPO后2 4周Hct上升8 或超过靶值 减量25 DOQI建议可以每周一次 每两周一次 皮下注射 三原则1 以适当的速度达到靶值 以尽早纠正贫血 2 尽量减少药物副作用 降低并发症的发生 3 寻求最好疗效的最小剂量 降低药物费用 28 新红细胞生成刺激蛋白 NESP Novelerythropoiesisstimulatingprotein NESP EPO与NESP分子结构特点 糖质部分 EPO有3个含氮烃链 NESP有5个含氮烃链 使NESP半衰期延长三倍增强其生物活性 唾液酸 sialicacid 部分防止促红素在肝脏给代谢或使无效EPO含有14个唾液酸残基 NESP有22个与体内生物活性有关 EPO EPO与NESP药代学的比较 NESP 峰药浓度 Mu ml 140 72 2130 55 2峰药时间 hr 15 815 7半衰期 hrs IV8 525 3IH1848 8分布容积 ml kg 63 870 03生物利用度 37 37 EPO和NESP效价比较 EPO和NESP效价关系 NESP1 0 g Kg w相当于EPO200U Kg W等效EPO和NESP作用下 Hb四周内最大升幅 NESP1 99g dL EPO2 13g dL EPO和NESP疗效比较 EPO和NESP治疗后Hb中期反应时间为7周 达疗效高峰时间为12周 EPO和NESP常规剂量均可维持Hb稳定在目标值达24周 24周后使用NESP维持量可以使Hb稳定在目标值达48周 EPO和NESP疗效比较 NESP的初次应用剂量 0 45 0 75 g Kg WNESP的给药途径 皮下注射静脉注射 NESP治疗的初始剂量及给药途径 维持剂量 0 30 0 34 g Kg w在使用EPO和NESP使Hb达到目标值后均可使用NESP每周或隔周一次维持量维持患者每年将减少104次注射痛苦 NESP治疗的维持剂量及使用方法 开始用NESP治疗后要每1 2周复查Hb值 直到Hb值稳定和NESP用量固定为止 之后可以每4 6周复查一次 开始用NESP治疗后 4周内Hb增加小于1g dL则每周NESP用量应增加25 Hb增加超过2g dL或Hb已超过目标值 则每周NESP用量应减少25 当Hb超过14g dL即应停药 当Hb 12g dL时 再给以起始剂量的25 NESP的治疗目标 11 12 dl Hct33 36 NESP的治疗监测和用量调整 NESP的常见副作用 高血压32 周围性水肿13 疲劳12 头痛11 恶心11 瘙痒9 腹泻5 EPO抵抗 定义 美国 在铁储备充足的情况下 静脉注射EPO450IU kg w 或皮下注射300IU kg w 治疗4 6个月不能达到Hct目表值 欧洲 皮下注射EPO300IU kg w 即20000IU W治疗而不能达到Hct目标值 或为维持Hct水平而需要用上述剂量的EPO EPO抵抗 定义 日本 血液透析患者每周给与9000IU 腹膜透析患者每周给与6000IU 而患者的Hct值仍然不能维持25 以上 中国 根据药物临床验证标准 EPO150IU W 连续3个月 Hb和Hct仍不能达到靶值 EPO低反应 大于正常剂量或延长治疗时间才出现反应 EPO抵抗发生率 美国 EPO低抗患者约4 欧洲 EPO低抗患者约 10 日本 血液透析 EPO低抗患者约3 7 腹膜透析 EPO低抗患者约13 6 中国 估计 5 低反应 铁缺乏 1996年USRDS研究数据表明 美国54 患者转铁蛋白饱和度低于20 其中1 4患者转铁蛋白饱和度低于10 1 4患者铁饥饿状态达到不能进行正常氧化代谢的程度 缺铁原因 失血 铁摄取或吸收不良和供求失衡 使用EPO生血过快 铁缺乏 铁检测指标血清铁 SI 50 160 g dl 昼夜变化20 30 总铁结合力 TIBC 250 400 g dl 受营养影响转铁蛋白饱和度 TSAT SI TIBC 20 反映铁的利用情况 血清铁蛋白浓度 SF 100 200ng ml反映铁储存量 受感染 肿瘤 胶原病 肝病的影响 骨髓铁染色反映细胞外铁量 幼稚红细胞含铁血黄素颗粒反映细胞内铁量 铁缺乏 绝对铁缺乏 SF 100 300ng ml TSAT 20 25 原因 铁储存降低 慢性失血 红细胞生成加速 铁缺乏 功能铁缺乏定义 储存铁正常或增加 但铁利用障碍 有如下指标 铁蛋白正常或增加 TSAT 25 30 对足量EPO反应不佳 通常静脉补铁有效 铁缺乏 可溶性转铁蛋白受体 sTFR 增加 反映红细胞生成 升高可预测EPO抵抗 血清转铁蛋白受体 正常值为3500ng ml 与纤维蛋白原 正常值为4g L 联合 Beguin研究表明 如检测结果两个参数都低 100 患者无EPO抵抗 两个参数都高 患者EPO抵抗发生率为71 其中一个参数高 则患者EPO抵抗发生率为33 转铁蛋白受体和纤维蛋白原 SerumTransferrinReceptor Fibrinogen Hct 30 100806040200 withresponse onelow onehighhigh high Loe low Daysoftreatment 0100200300400 64MHDTfR3500ng mlFibrinogen4g L 100 67 29 BeguinY Blood 199382 2010 2016 铁缺乏 其他预测指标 特别适于功能性铁缺乏红细胞原卟啉 ZPP ZPP150 g g网织红细胞血红蛋白浓度 CHCMr 网织红细胞血红蛋白含量 CHr 低色素性红细胞 10 以上均反映铁利用情况 是反映早期红细胞铁利用的敏感指标 70MHD12月IV Fe800mg检测指标SI Hb RBChypohroc ZPP CRPRBChypohroc10 EPO减量23 4 低色素性红细胞HypochromicRBC 9 105MHDEPO低反应中7例为铁缺乏检测指标SI62 18ug dlSF58 22ng mlTSAT32 8 SI40 SI 100ug dl才可口服补铁SI 100ug dl但TSAT 30 功能性缺铁 转铁蛋白饱和度 TSAT 铁的应用 口服 硫酸亚铁 元素铁20 葡萄糖酸亚铁 12 速力非 36 福乃德 力蜚能 46 丁烯二酸亚铁 33 剂量 100 150mg d 元素铁 静脉铁 右旋糖酐铁 蔗糖铁 葡萄糖酸亚铁剂量 初始100mg 次 3 w 维持量200mg 次 2 w 静脉补铁计算公式 初始剂量 体重 kg Hb目标值 Hb实测值g L 0 24 储存铁 mg 体重35kg者 Hb目标值 150g L 储存铁 150mg系数 0 24 0 0034 0 07 1000Hb中含铁大约0 34 血容量约占体重7 1000由g变为mg 右旋糖酐铁 提高血红蛋白1g 需右旋糖酐铁300mg 1 25mg静脉滴注作为实验无反应继续2 100mgHD后给予共10次3 两周后复查TSAT 0 2 SF 100 g L再10次4 如已达标 每周一次50 100mg共10次5 停药3个月 TSAT 0 5SF 800 g L 6 3月后TSAT 0 5 SF 800 g L再1 2 1 3前量7 如Hct TSAT SF均已达标 25 100mg w维持 rHuEPO静脉补铁性NKF 52 CtrlR 18NR 19 65MHD 高铁血红蛋白血症的对策 静脉抗坏血酸IVAA的疗效 Hb g dl KidneyInt1999 55 2477 2486 Timew 200150100500 rHuEPO IU kg w M SDTatolP 0 05 0w4w8w CtrlNRR KidneyInt1999 55 2477 2486 高铁血红蛋白血症 静脉抗坏血酸IVAA疗效 IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的变化 甲状旁腺机能亢进 机制 PTH作用于CFU E 抑制骨髓造血 PTH引起红细胞脆性增加 PTH诱发骨髓纤维化 甲状旁腺机能亢进 PTHpg ml Hct PTH对Hct增加的影响 Rilinadepe1996 N 165N 453 N 102 56 rHuEPOPTH水平对疗效的影响 治疗前后相比P 0 01 Hampletat1996 57 PTH水平对疗效的影响 Goicoechea等选择28例中到重度继发性甲旁亢患者 每次透析后给予钙三醇2 g静脉注射 治疗3个月及12个月后 患者的Hct及Hb水平显著升高 改善贫血症状进而减少EPO用量 Albitar等选择12例血液透析6个月以上且依赖EPO治疗患者为研究对象 进行18个月的前瞻性临床观察 结果显示 Alpha 25 羟维生素D3可以降低患者血清PTH值 改善患者贫血 PTH水平对疗效的影响 血清生化检查结果 EPO低反应组血清PTH水平显著高于正常反应组 其它生化检查结果两组间无差别 骨组织形态检查结果 EPO低反应组在破骨细胞 骨吸收及骨髓纤维化的程度等显著高于正常反应组 结论 EPO治疗的低反应与继发性甲旁亢导致的骨髓纤维化有关 感染 infection 炎症 inflammation 炎症时网状内皮系统功能阻滞 铁的贮存与利用障碍 炎症时 炎症细胞因子 如TNF IL 1 IL 6 IFN对内源或外源性EPO均有抑制作用 炎症时 急性时相反应蛋白 CRP 增高 血清白蛋白下降 影响造血 炎症 inflammation CRP是炎症 感染 心血管疾病及恶性肿瘤等疾病时机体产生的一种急性时相蛋白 CRP与血液透析 腹膜透析患者的低蛋白血症及死亡率呈显著相关 CRP是预测炎症的敏感指标 也是尽早发现EPO抵抗的标志物 炎症 inflammation Barany报道 用EPO治疗30例透析患者34月 Hb12g dl A组CRP正常 B组CRP高 结果B组用EPO剂量高于A组 两组其他参数 PTH 铁蛋白 铝等 无差异 B组63 患者证实有炎症 Gunnell临床观察证实 无论是HD或PD患者 CRP和铁蛋白与EPO Hct呈正相关 而与血清白蛋白呈负相关 提示CRP是因为炎症而产生EPO抵抗的重要指标 炎症时 细胞因子产生增加 炎症因子抑制造血干细胞的增殖 IL 6 TNF与EPO剂量呈正相关 提示抑制造血系统 IL 12与EPO剂量呈负相关 可能影响内源性EPO的产生 细胞因子与低反应 EPO剂量与细胞因子IL 12 Goicoechea M KidneyInt1998 54 1337 1343 34ESRD IL 6IFN rTNF a 造血系统 IL 12 INF r IL 6 TNF a R 0 37P 0 0001 细胞因子与低反应 EPO剂量与细胞因子IL 12 负相关 64 250200150100500 0246810 IL 12产生量 pg ml rHuEPO需要量 IU kg W 34ESRD Goicoechea M KidneyInt1998 54 1337 1343 sCRPsAlbSIrHuEPO0 52 0 51 0 50sCRP 0 41 0 36sAlb0 54 sCRPsAlbSIrHuEPO0 52 0 51 0 50sCRP 0 41 0 36sAlb0 54 300250200150100500 CRP与低反应 血清铁白蛋白C反应蛋白 A组B组 两组EPO剂量比较M SDP 0 0006 BaranyP AmJKidneyDis 1997 29 565 568 铝负荷过量或中毒 铝可以干扰铁的吸收 阻碍铁的利用和运输 干扰血红素合成酶功能 抑制Hb的合成 增加转铁蛋白与铝结合 铝抑制内源EPO生成 干扰外源EPO的作用 采用去铁胺治疗铝中毒效果好的患者 发现循环中EPO水平增高 表明铝对EPO有直接抑制作用 rHuEPO EPO受体分子结构变异 自发性 病毒感染 患者机体存在抗原变异性内生EPO分子 SLE 接受rHuEPO后产生抗体 抑制EPO与受体结合 阻断原始红细胞分化 rHuEPO抗体产生原因EPO致抗体生成 67 HaraldBergrem1989Casadevall1990Prabhakar1997Tzioufas AG1997 产品配方 氨基酸组成N端测序碳水化合物组成等电点唾液酸含量 rHuEPO抗体产生原因 生产过程聚合TSK HPLCRP HPLC降解产物不含人类致病病毒和肌浆网残余BSA残余DNA储存条件内毒素污染微生物 rHuEPO治疗中的抗体产生 HBg L Week HaraldBNorwayDept ofInt MedicalCenter1997 rHuEPO rHuEPO EPO A PE 71 EPO抗体所致临床症状 进行性严重贫血 呈正常红细胞性或轻度大细胞性贫血 伴网织红细胞显著减少或缺如 周围血白细胞和血小板数正常或接近正常 骨髓有核细胞并不减少 粒细胞和巨核细胞系列增生正常 但幼红细胞系列显著减少 甚至完全缺乏 如何诊断促红素抗体导致疾病 临床与实验室检查 EPO抗体所致疾病的治疗 去除诱因 切除胸腺瘤 停用相关药物等免疫抑制治疗如CTX CsA 大剂量免疫球蛋白可使患者获得缓解 但复发率达80 血浆置换 适用于体内高滴度抗体患者输血改善症状 rH EPO抗体的危害 一旦确诊 必须立即停用促红素治疗 部分病人有望恢复不能恢复的患者 免疫抑制剂治疗 增加了额外的费用肾移植 供体有限 需要等待贫血引起的并发症增加 生存质量受影响 长期依赖输血 感染性疾病和血色病危险增加 判断EPO抵抗思路 初始应用剂量要足 皮下途径初期应用不达目标要排除EPO低反应达目标后 EPO剂量不变 Hb下降可能绝对或功能性缺铁 或EPO减量过快 25 排除炎症 CRP消除慢性 隐匿性失血和溶血其他 PTH 铝过量 ACEI 重度营养等 Thanks 77