肾脏病高血压诊治

肾脏病高血压的治疗 CV 1006 PL 0066 西安交通大学第一附属医院冯学亮 内容提要 肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结 慢性肾脏病 CKD 是世界性的公共健康问题美国国家健康和营养调查 NHANES 数据显示 20岁以上普通人群11 患有CKD我国资料显示 18岁以上人群中CKD患病率为10 1 13 5 背景 AmJNephrol2008 28 1 7AmJKidneyDis2003 41 1 12 NephrolDialTransplant2009 24 2117 2123 高血压是我国CKD患者的主要病因 武晓春 等 中华医学杂志2007 87 38 2672 7 11 64 45 06 4 39 3 13 1 11 1 21 1 11 高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素 血压升高 肾动脉痉挛 血流量降低 肾小球动脉硬化 表现为轻中度肾缺血 缺血直接导致肾小球和肾小管功能的损害 最终出现肾功能衰竭 缺血激活局部RAS系统 引起肾单位内高灌注 导致肾小球系膜细胞增殖 纤粘连蛋白 FN 层粘l连蛋白 LN 等合成 使细胞外基质增加 肾脏疾病 付治卿 等 临床荟萃2004 19 8 469 471BakrisGL etal ClinJAmSocNephrol2009 4 517 519 因此 降压治疗成为处理各种形式的慢性肾脏疾病的最重要的干预措施 高血压和肾病共同推进CVD的发生及发展 E Erdmann InternationalJournalofCardiology2006 107 147 153 生活方式 饮食 欠缺锻炼 吸烟 传染性疾病 代谢综合征 高血压 中心性肥胖 糖尿病 血脂异常 胰岛素抵抗 肾单位数量 炎症氧化应激 肾单位功能 微量白蛋白尿大量白蛋白尿 终末期肾病 心血管事件发生率和死亡率 内皮功能紊乱 慢性肾脏病高血压的发生率 疾病类型高血压发生率 肾小球疾病75 80局灶性肾小球疾病50 60膜增殖性肾小球肾炎65 70糖尿病肾病65 70膜性肾病40 50系膜增生性肾炎35 40IgA肾病30微小病变25 30多囊肾病60慢性间质性肾炎35 发病机制 容量增加 RAAS系统活性增加 交感神经系统兴奋性增高 血管活性物质改变 高血压与CKD 高血压是CKD最常见症状之一 CKD3 5期患者50 75 患有高血压高血压是加重肾损害 导致心脑血管事件发生的主要原因控制血压在目标值尤为重要 高血压 肾实质高血压降压目标值 肾脏病改变饮食研究 MDRD 美国1994 1997 尿蛋白 1克 日时 平均动脉压 MAP 应控制达92mmHg 125 75mmHg 以下 尿蛋白 1克 日时 MAP应控制达97mmHg 130 80mmHg 以下 其中收缩压 及脉压 降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者安全否 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否 肾实质高血压降压药物选择 要能有效降低血压 常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用 如果不能将血压降达目标值 即不能有效保护靶器官 肾实质高血压降压药物选择 要能最有效地保护肾脏 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮抗剂 ARB 钙通道阻滞剂 CCB 其它降血压药物 ARB ACEI 更全面阻断RAS系统 优化联合治疗策略的探讨 肾性高血压联合治疗策略的选择 RASI 利尿剂 CCB RASI 降压的基础上 更关注直接影响肾脏病变的中心动脉功能 CCB与RASI联合使用 目前常用的联合方案单药均具有良好的降压效果对于合并蛋白尿 心血管疾病 糖尿病等高风险人群具有特别的益处 高血压 外周血管收缩 CCB 外周血管舒张引起血压下降 醛固酮水平增高 Ang 增高 血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNS ACEI ARB 外周血管阻力降低 联合用药有效降低血压 抑制外周血管平滑肌收缩 CCB与RASI联合作用互补 JHumHypertens2002 16 75 78AmJHypertens2004 17 793 801 波依定 联合ACEI用药对肾脏保护作用更好 158例血压未控制的非糖尿病肾病患者在接受利尿剂和 阻滞剂治疗的基础上 随机接受非洛地平2 5 20mg 雷米普利2 5 20mg或两药剂量减半联合治疗治疗2年 联合治疗组肾小球滤过率降低3 2ml min y 降低幅度小于雷米普利单药组的4 7ml min y和非洛地平单药组的4 8ml min y HansHerlitz etal NephroDialTransplant2001 16 2158 65 波依定 联合ACEI较ACEI剂量加倍 降压效果更好 217例高血压患者随机接受依那普利5mg和非洛地平缓释片5mg联合治疗或依那普利10mg单药治疗6周联合治疗组SBP DBP与基线相比 降低14 2 10 6mmHg 显著优于依那普利单药治疗组的9 6 7 4mmHg ElliottWJ etal AmJHypertens1999 12 691 6 HOT研究 迄今世界上规模最大的高血压研究之一 研究入选了26个国家的18 790名患者 平均随访3 8年通过以波依定 非洛地平 5mg为起始剂量的五步法联合降压治疗方案将血压降至理想水平的临床研究五步法血压控制方案 第1步第2步第3步第4步第5步 波依定 5mg 波依定 5mg 低剂量 阻滞剂 ACEI 波依定 10mg 低剂量 阻滞剂 ACEI 波依定 10mg 高剂量 加倍 阻滞剂 ACEI 波依定 10mg 高剂量 加倍 阻滞剂 ACEI 氢氯噻嗪 治疗2周后未达随机分组的目标血压 治疗2周后未达随机分组的目标血压 治疗2周后未达随机分组的目标血压 治疗2周后未达随机分组的目标血压 HanssonL ZanchettiA CarruthersSG etal Lancet1998 351 1755 1762 HOT研究 基线时肾功能不同患者的特征 RuilopeLM etal JAmSocNephrol2001 12 218 25 HOT研究 波依定 对于肾脏疾病合并高血压患者有效降压 RuilopeLM etal JAmSocNephrol2001 12 218 25 HOT研究 以波依定 为基础联合治疗肾脏损害合并高血压患者有效降压 RuilopeLM etal JAmSocNephrol2001 12 218 25 RuilopeLM etal JAmSocNephrol2001 12 218 25 HOT研究 波依定 对肾功能无不良影响 2008年最新研究的启示 ONTARGET ONTARGET研究 ONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial 替米沙坦 雷米普利vs替米沙坦 雷米普利 Lancet2008 372 547 53 对eGFR的影响 Lancet2008 372 547 53 首要肾脏终点 Lancet2008 372 547 53 结论 对于高血压风险患者来讲 替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似 替米沙坦 雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿 但加重了主要肾脏后果 Lancet2008 372 547 53 专家观点 2009年2月FranzH Messerli教授 目前的临床研究结果和安全数据打碎了双重RAAS阻断对高血压 肾脏保护 和心衰治疗的光环 ACEI ARB不应该再被应用于临床实践 除非有相反的证据出现 ONTARGET研究的主要内容 对比T Temisartan vsR Ramipril 对比T RvsR方法 noninferiorityComparison对象 严重 心血管病变的 病人观察 Endpoints Composite CVDetc 结果 T和R有一样效果 但T的耐受性 依从性更好 T R比T或R更明显降压结果 T R更多与血压降低有关的副作用T R有更多导致需要急性透析的情况 ONTARGET至主要结果的时间 累积风险率 随访年数 永久性终止试验用药的原因 ONTARGET的研究对象不是肾脏病 ONTARGET 伴有严重心血管病变的病例全身血管病变可以造成血管调节功能障碍 以至血流动力学调节不良心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良 COORPORATE IgAN大多有明显蛋白尿心血管病变相当较轻 当血压变化时肾脏灌注能由全身血流动力学改变而调节 研究对象中有大量严重心血管病变 ACEIARB应用后肾脏血流动力学改变 血压下降出球小动脉扩张 入球小动脉扩张 NO 小管 小球反馈 肌原性调节 ONTARGET中的肾衰 慢性肾衰在三组中无差异急性肾衰在联合应用组中较单用为多实际ARF病例很少 事实上 T R组比R组降蛋白尿要明显 CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础 PepineCJ VascularBiology2002 Vol2 No 11 8 肽链内切酶 血管舒张抗增殖 无活性肽 Ang 1 7 AT 1 7 受体 AT1受体 血管紧张素原 肾素 AngI AngII AT2受体 AT3受体 AT4受体 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 血管舒张抗增殖凋亡 血管完整性PAI 1 ACE ACE 联合方案 从ESC ESH2003到ESC ESH2007 高血压治疗人类已经战胜的挑战 目标降压值 优化联合治疗 ESH ESC2003和2007高血压指南对高血压联合治疗推荐药物的变化CCB药物基础地位未有动摇 JournalofHypertension2003 21 1011 1053JournalofHypertension2007 25 1105 1187 ESC ESH2003 ESC ESH2007 JSH2009 JSH2009去除了 阻滞剂的一线治疗地位 形成五角形联用方案 并凸显了钙拮抗剂在联合用药中的地位 HypertensRes2009 32 3 107 联合方案 从ESC ESH2007到JSH2009 内容提要 肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结 肾血管性高血压的病因 发病机制 急性期肾素依赖过渡期水钠潴留血管紧张素 的作用血浆肾素活性的进行性抑制对侧肾的改变压力利钠反应迟钝自动调节受损 发病机制 慢性期容量扩张 PRA 肾素依赖 钠依赖全身血管收缩 RAS AT 敏感性 局部RAS 血管加压素周围及中枢交感神经活性 钠转运受损全身自动调节功能障碍血管壁增厚肾硬化 治疗 药物保守治疗 经皮腔内肾动脉成形术 外科手术 药物治疗指征 肾动脉血流动力学意义不明确者不能耐受或拒绝手术者血压稳定 有肾功能损害者提示患侧肾脏可能发生进一步缺血性损害风险者 如B超发现患侧肾脏萎缩 肾脏纵轴 8cm已有肾功能损害者 单侧肾动脉狭窄患者SCr 2 5mg dl 双侧肾动脉狭窄患者SCr 3 0mg dl肾动脉狭窄合并主动脉严重病变者 抗高血压治疗理想方案 血压目标值一般人群 140 90mmHg糖尿病或蛋白尿患者 130 80mmHg需多种药物联合治疗肾素 血管紧张素 醛固酮系统抑制剂可能为治疗关键 经皮腔内肾动脉成形术指征 年轻患者纤维肌发育异常肾动脉狭窄 70 双侧肾动脉狭窄孤立肾动脉狭窄 外科手术指征 肾脏长径 9cm患侧与健侧肾PRA比 1 5血管造影术远端血管狭窄有侧支循环形成 内容提要 肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结 透析高血压定义 在透析充分状态下 透析前平均动脉压 MAP 超过106mmHg 即收缩压 140mmHg 舒张压 90mmHg特殊类型 血液透析过程中发生的高血压 intradialytichypertension 指透析开始或进程中MAP较透析前升高超过15mmHg 多发生在透析中 后期 且这一现象并不能随着血液透析超滤的增加得到有效改善 AmerlingRCG etal ClinicalDialysis1995 236 267 透析高血压流行病学 高血压发生率 美国86 我国81 51 AgarwalR AmJMed2003 115 4 291 297中国人民解放军肾脏病专业协作组 中国血液净化2005 5 235 238 交感神经系统活性超滤脱水血管活性物质变化ET 1血管阻力NE肾素前列环素肾素RAS透析对降压药物清除高血压容量负荷已存在高血压心输出量 影响血液透析中高血压的因素 中国血液净化2007 6 529 533中国血液净化2007 6 5 8 HD病人高血压治疗的主要目的 积极控制血压水平 减轻高血压引起的各种症候 提高生活质量防止与减少高血压导致的心 脑血管损害 全面降低心血管病的发生率与死亡率 逆转LVH 减少心梗 心衰 心绞痛 保护心脏功能 预防脑血管意外 保护肾功能 延缓肾功能进展 减少蛋白尿 已不再是治疗主要目的 HD病人高血压的治疗应采取综合措施 中国血液净化2010 9 60 62 透析前血压 140 90mmHg透析后血压 130 80mmHg 血压控制的目标值 AmJKidneyDis2005 45 Suppl3 S1 S153 一般治疗透析治疗药物治疗其他治疗 治疗 一 一般治疗 限盐饮食 透析患者每日盐摄入在3 5g之间限水 对于少尿 无尿患者严格限制液体摄入量其他 体育运动 减肥 戒烟 避免应用升压药 中国血液净化2007 6 529 533 高血压 难以耐受 透析低血压难以耐受 血压正常 正常 二 透析超滤治疗 升高 中国血液净化2007 6 5 8 长时缓慢透析 8h 短时每日透析 2h 夜间透析均可降低血压和左心室肥厚逐步降低透析液中钠离子浓度可改善高血压 透析处方调整 中国血液净化2007 6 529 533 三 抗高血压药物使用原则 从低剂量开始以减少不良反应联合应用 可增加疗效 减少副作用更换药物 一种药物疗效反应差或不耐受 应换另一种药 而非加大剂量选择长效制剂 提高患者治疗的依从性尽量选择不被透析清除的药物 选择透析可清除的药物应在透析过程中或透析后追加剂量 中国血液净化2007 6 529 533 波依定 仅8 9 给药剂量可被血液透析除去 5例慢性血液透析患者非洛地平10mg口服 随予后静脉注射0 057mg经放射性元素标记的非洛地平5小时后进行持续4小时的血液透析治疗结果显示 不能检测出血液透析移除的非洛地平 放射性代谢物被透析清除的速度约10毫升 分钟 仅8 9 给药剂量可被血液透析除去 BuurT etal JclinPharmarcol1991 31 709 13 BuurT etal JclinPharmarcol1991 31 709 13 波依定被血液透析除去的药物剂量非常小 不能被可靠的检测出来 高亲脂性和99 的蛋白结合率是波依定不能被血透清除的主要原因 波依定 不影响促红细胞生成素的疗效 41例伴肾性贫血和高血压的需血液透析患者促红素10000U每周1次根据所用降压药分为非洛地平5mg组 n 15 贝那普利10mg组 n 14 和缬沙坦80mg组 n 12 结果显示 非洛地平组患者在用药1 2 3和 3个月时的血红蛋白逐渐增加 P0 05 彭隽 等 药物流行病学杂志2005 15 8 10 波依定 可纠正EPO所导致的高血压 动物实验4组肾切除大鼠分别接受安慰剂 促红素 非洛地平 促红素 非洛地平6周 第5组为正常对照组 假手术组 结果显示 同时接受非洛地平和促红素的大鼠血压未升高 与正常对照组大鼠以及单独接受非洛地平的大鼠血压相似 而接受安慰剂或促红素的大鼠血压明显升高 均显著高于正常对照组 Nizm etal Hypertension1998 32 724 729 四 其他治疗 对于难以控制的高血压 双肾切除是最后的办法 但弊大于利双肾切除可使机体1 25 OH 2D3产生丧失 钙吸收减少 贫血加重 对体液容量变化极为敏感 透析超滤易引起低血压 中国血液净化2007 6 529 533 内容提要 肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结 肾移植后高血压的发病机制 激素水 钠潴留内皮素 1及血管紧张素对血压敏感性增加血管平滑肌糖皮质受体密度增高前列腺素生成减少环孢素A CsA 和普乐可复 FK506 抑制钙神经蛋白 引起水钠潴留 血管收缩 交感兴奋 RASS激活CsA引起TGF 过度表达导致高血压FK506具有激素样作用 CurrOpinUrol2000 10 81 86 治疗 药物治疗为主钙通道阻滞剂 CCBs RAS抑制剂ACEI ARB 受体阻滞剂介入或手术纠正移植肾动脉狭窄双肾切除术 治疗目的 减轻移植肾损害 降低CVD风险 CurrOpinUrol2003 13 91 98国外医学泌尿系统分册2004 24 469 473 波依定与环孢素合用在肾移植后的短期疗效 NephrolDialTransplant1998 13 2327 2334 波依定在环孢素治疗的肾移植患者的血压和肾功能的作用 RPF NephrolDialTransplant1998 13 2327 2334 NephrolDialTransplant1998 13 2327 2334 对肾移植术后肾功能的影响 内容提要 肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结 不同疾病基础高血压的治疗目标值 疾病目标值 mmHg 糖尿病肾病 130 80非糖尿病肾病 130 80肾实质性高血压 140 90透析高血压一般透析前 140 90 透析后 130 80老年透析前 160 90 透析后 150 80肾移植高血压 140 90 AmJKidneyDis2005 45 Suppl3 S1 S153JournalofHypertension2007 25 1105 1187 肾实质性高血压治疗步骤 低剂量两药联合治疗RASI CCB是更佳的组合 先前联合药物全剂量 增加低剂量的第3个药物 全剂量的2 3个药物联合治疗 如果没有达到目标血压 如果没有达到目标血压 JamersonK etal NEnglJMed2008 359 2417 2428HypertensRes2009 32 3 107 透析高血压治疗步骤 限制钠 水摄入 透析间期体重增加 4 体重 改变生活方式 加强超滤脱水 达到干体重 抗高血压药 小剂量开始 联合使用 寻找和排除其他原因 调整透析方式 双肾切除 中国血液净化2007 6 529 533 THANKS