缺血性中风治疗的

缺血性中风治疗的探讨 缺血性中风的治疗原则 及时开通阻塞血管 溶栓 血管再通或增加侧枝循环 神经保护剂 增加细胞存活 挽救受损神经细胞 溶栓治疗的适应症 静脉溶栓在发作时间 以患者神经功能正常的最后点为计时起点 三小时以内 动脉溶栓治疗时间窗在六小时以内 经放射学或神经专科医生诊断证明颅CT未见出血或无早期卒中症状 溶栓疗效 可使溶栓患者30 40 预后得到改善 但有3 7 的出血发生率 其中50 的出血为致命性的 且大部分发生在预后差的病人 有资料显示 溶栓治疗开始后2h 仅1 3病人阻塞的大脑中动脉完全再通 NEngJMed2007 357 572 9August9 2007 不宜溶栓 症状很轻 症状单一 或并发癫痫 大部分脑栓塞 如感染性栓子 癌细胞栓子 脂肪栓子 空气栓子等 呈慢性起病的腔隙性脑梗死病人 脑分水岭梗死在纠正低血压和抗休克治疗后 病情好转 血友病 心房纤颤等 溶栓禁忌症 年龄75岁以上血压 180 110mmHg有颅内出血 珠网膜下腔出血21天内有胃肠道或泌尿道出血14天内有手术史3个月内有颅内手术 严重头部外伤3个月内有脑卒中史和心肌梗塞史 血小板计数400mg dl48小时内接受过抗凝药物如肝素 华法林治疗严重肝肾功能不全妊娠 有多少中风病人能够在有效治疗时间窗内送达医院并开始溶栓 不到5 溶栓治疗只适合少数患者在美国应用t PA的医院和人群只占1 4 美国加利福尼亚大学神经病学Johnston博士 缺血卒中患者获得溶栓治疗占5 80 我国急性脑梗死的溶栓率和欧美发达国家相差无几 2270例卒中患者延误诊治时间的原因分析 北京神经病学学会学术沙龙脑血管病协作组张茁张微微毕齐朱光明整理 中国脑血管病杂志2005年2月18日第2卷第2期 神经保护剂 保护半暗帶受损神经细胞 缺血性脑卒中的病理瀑布效应 神经疾病的病理级联反应 凋亡 神经保护剂的新概念 要求神经保护剂 减轻病理级联反应 延长受损神经细胞的存活时间 使更多的受损神经细胞逆转 减少神经细胞死亡数目 减轻致残程度 成百上千种 神经保护剂 进行了基础和临床研究 改变血液流变学药物 丁洛地尔 都可善 磷脂酯胆碱前体 胞二磷胆碱 离子通道阻断剂 尼膜地平 氟桂利嗪 自由基清除剂 依达拉奉 NXY 059 VitC E 兴奋性氨基酸拮抗剂 中赛富太 罗吡唑 5 羟色胺受体激动剂 西酞普兰 噻萘普汀 氨基丁酸增強剂 吡拉西坦 氯美噻唑 抗血小板凝聚药 阿司匹林 抵克利得 中风 级预防药物 降脂 降压药物 中风 级预防药物 益智药 吡拉西坦 中药 银杏叶制剂 各种中药制剂 动物实验有效 临床上却被否定 为什么很多神经保护剂在临床应用时无效 动物模型病理改变比较单一 动物治疗时间窗与人类不同 副作用限制了药物的剂量 单一神经保护剂不能完全阻断病理级联反应 缺血缺氧的瀑布效应与 神经保护剂 自由基清除剂 离子通道阻断剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 磷脂酯胆碱前体 改变血液流变学药 氨基丁酸增強剂 对某些生物制品 神经保护剂 的分析 神经生长因子 NGF 药理 神经生长因子是神经系统最重要的生物活性分子之一 影响外周和中枢神经系统内某些神经元的存活和分化 可促进神经元的分化与成熟 是维持神经细胞生存和正常机能的营养因子 适应症 理论上可治疗中风 痴呆 脑外伤等脑病 但因分子量过大 不能通过血脑屏障 临床无法应用 神经生长因子的分子结构 MsLevi Montalcini精确地分析出了神经生长因子的分子结构 因此1986年她荣获了医学诺贝尔奖 神经生长因子是由118氨基酸组成的 分子量13 250道尔顿 具有生物活性的神经生长因子是双倍体 神经生长因子 神经细胞离开NGF就不能生存 在培养基中加入NGF 神经细胞生长良好 神经营养因子 NTFs 能支持神经元存活 促其生长 发育 分化 维持其功能的一类因子 化学因子 神经生长因子 NGF 脑源性神经生长因子 BDNF 神经营养素NT 3 NT 4 NT 5 睫状神经营养因子 CNTF 胶质细胞源性神经营养因子 GDNF 细胞因子 成纤维细胞生长因子 FGF 胰岛素样生长因子 IGF 转化生长因子 BTGF b 适应症 正己烷中毒性周围神经炎 颅脑及脊髓损伤 脑卒中 AD 帕金森氏病 小儿脑瘫 HIE 用法与用量 1 3支 次 日肌注4周一疗程 可连续用2 3疗程 不良反应 极少见 注射部位疼痛 鼠神经生长因子 恩经复金路捷m NGF 单唾液酸四已糖神经节苷脂 施捷因GM I 广泛存在于哺乳类动物的神经细胞膜上 神经节苷脂 GM 1 可以保护神经细胞膜 恢复细胞膜酶的活性 抑制兴奋性氨基酸受体的病理性兴奋 防止细胞内Ca2 的积聚 减轻脑组织含水量 促进神经组织再生 改善神经传导 减少自由基对神经细胞损害 抑制细胞凋亡 提高神经存活率 临床应用 周围神经病变 包括代谢性 如糖尿病 中毒性 尿毒症性 酒精性等 创伤性和感染性周围神经病变 治疗CNS病变 如脑血管病变引起的脑组织损伤 尤其是脑梗塞 脑创伤 脊髓创伤 予防和减轻脑细胞水肿 用法与用量 急性期100mg静滴 2 3周后改维持量20 40mg 日 一般6周 不良反应 少数出泡皮疹样反应 神经节苷脂治疗缺血性脑卒中试验资料分析 提示治疗组和安慰剂组无显著差异 SygenAcuteStrokeStudy SASS 研究北美13个临床中心1994EarlyStrokeTrial EST 试验欧洲16个床中心1994 成纤维细胞生长因子 Trafenmin bFGF Fillast 己被仃止试验善洛迪脑蛋白水解物 曲克芦丁脑苷激肽脑蛋白水解物 GM 1 红细胞生成素 EPO 红细胞生成素作用的机制复杂 作用于细胞死亡的多个途径 对神经元和脑内的内皮细胞均有保护作用 可能增强卒中恢复中神经元的再生和血管生成 最近对红细胞生成素衍生物的研究发现 它不再有红细胞生成的作用 但仍保留其神经保护作用 因此 有潜在的临床价值 小牛血去蛋白提取物 DeproteinizedCalfBloodExtractives 成分 含70 无机物 电解质和微量必需元素 30 有机物 寡糖 核酸衍生物 氨基酸 低分子肽 糖脂类 糖和类脂代谢中间产物等 临床应用 全身用药 脑部血液循环障碍和营养障碍性疾病 如脑卒中 脑外伤等 局部用药 烧烫伤 外伤 眼角结膜炎等 爱维治用法与用量 20 50ml 次 日静脉點滴连用2 3周小牛血清去蛋白注射液 奥鴻 用法与用量 10 40ml 次 日静脉点滴连用2 3周5ml肌注QD小牛血清去蛋白肠溶胶囊 奧德金 用法与用量 首量3 4粒 5mg 粒 tid2周维持量2粒Bid tid2 4周1998年因欧洲疯牛病的危险卫生部明文制止使用牛血清制品 Cerebrolysin 施普善 独特的神经保护作用独特的神经营养作用 含低分子生物活性肽的混合液 原名 脑活素 一 神经营养作用 可以通过血脑屏障 具有神经生長因子的作用 增加脑血流量 改善血脑屏障 增加葡萄糖的通过率 提高神经细胞氧利用率 降低乳酸性酸中毒 二 神经保护作用 抑制兴奋性氨基酸释放 抑制钙离子内流 抑制钙激活蛋白酶的激活 清除自由基 保护神经微管相关蛋白 诱导神经细胞突触形成 降低淀粉样物质形成 诱导神经干细胞再生 拮抗神经细胞凋亡 施普善在缺血缺氧的瀑布效应中的作用 特有的低分子肽具有神经生長因子的作用多靶点对神经细胞有营养和保护作用 施普善治疗脑卒中临床疗效 病人人数 72个入组标准 大脑中动脉初次梗塞年龄40 85岁发病后12小时内开始治疗排除标准 出血性中风及TIA治疗方案 治疗组 常规治疗 施普善50ml对照组 常规治疗判定指标 梗塞体积 NIH中风评分 Barthel指数 BI 临床总体印象 客观指标 用MRI测量中风体积 施普善在脑梗塞中的保护作用2003 俄罗斯 施普善对梗塞体积的影响 0 10 20 30 40 50 60 70 死亡 BI 45 BI45 70 BI 75 对照组 施普善组 p 0 01vsPlacebo 神经功能恢复 Barthel指数 重度瘫痪中度瘫痪轻度瘫痪 施普善 脑活素 Cerebrolysin 在缺血性脑卒中急性期的临床疗效研究 复旦大学附属华山医院神经科洪震2002 2004 参与单位 上海复旦大学华山医院神经内科北京医院神经内科上海第二医科大学附属瑞金医院神经内科浙江医大附属第二医院神经内科湖南医大湘雅医院神经内科中山医大附属第一医院神经内科西安交通大学第一医院脑血管病中心 施普善治疗和对照药治疗组的NIH量表评分 P 0 05 施普善治疗和对照药治疗组的NIH量表评分改善率 P 0 05 结论 施普善 脑活素 Cerebrolysin 能改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损 是一种安全有效的药物 中华老年心脑血管病杂志 2005年10日 施普善治疗中风康复期疗效Koppi等1996 下肢残废程度 Barolin康复评分P 0 018 施普善中风康复期疗效 D VOLC等奥地利 欧洲康复医学 杂志3 4 1998 Cerebrolysin 施普善 神经保护剂能有效地保护半影区受损的神经细胞 减小梗塞面积 减轻残废程度 时间就是大脑Timeisbrain 急救电话 及时诊断及急诊处理 迅速转送病人 影像学检查及溶栓治疗 恰当的内科或手术治疗 发病现场 第二次中风的预防 施普善 卒中单元 早期康复训练 施普善 Cerebolysin 主要成份 施普善是氨基酸 15 30 与多肽 70 85 制剂 不含蛋白 脂肪及其它抗原性物质 每ml含215 2mg猪脑蛋白水解物 药代动力学 施普善所含低分子肽与内源性物质相同或相似 目前尚未能直接进行本品的药代动力学检测 但在药效学研究基础上 通过检测单剂给药24h內血浆本品的神经营养活性 间接地获得药代动力学资料 治疗中风时施普善推荐剂量 急性期30 50ml加250 500ml生理盐水内缓慢静脉点滴 连用20天 康复期20 30ml加250 500ml生理盐水 葡萄糖静脉点滴 连用20天 或每周5次 连用4周 施普善的安全性 施普善非常安全 个别病人在注射过快时有轻度热感 兴奋 极少数病例会出現寒顫 但均很轻微 迄今尚未发現用药后持久的不良反应或因使用施普善造成器官功能衰竭及死亡等危及生命的病例报告 癫病发作时禁用此药 它可能增加发作频率 严重肾功能不全者禁用 对本药任一成份过敏 个别特殊高敏感体质者慎用 谢谢