卵巢癌化疗进展

卵巢癌化疗新进展Thestateoftheartinchemotherapyforovariancancers 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科 女性生殖道肿瘤 全世界统计1 Ferlayetal GLOBOCAN2000IARC WHO2001 www dep iarc fr Women 发病率32 Breast12 Lung bronchus11 Colon rectum6 Uterinecorpus4 Ovary4 Non Hodgkinlymphoma3 Melanomaofskin3 Thyroid2 Pancreas2 Urinarybladder20 AllOtherSites 死亡率25 Lung bronchus15 Breast11 Colon rectum6 Pancreas5 Ovary4 Non Hodgkinlymphoma4 Leukemia3 Uterinecorpus2 Brain ONS2 Multiplemyeloma23 Allothersites CancerFacts Figures ACSO 2003 上海市居民卵巢癌 宫颈癌 宫体癌发病率 1974 2000 SCDC 内容简介 早期卵巢癌化疗中晚期卵巢癌化疗新辅助化疗 中间手术复发性卵巢癌化疗维持 巩固治疗Ca125升高处理 卵巢癌的治疗 未治患者主要目的是治愈手术分期和细胞减灭术 继而紫杉醇 铂类联合化疗复发患者主要目的是减轻症状和提高生活质量化疗可以延长生存时间最终结果长期存活 25 30 5 年生存率从30 1970s 提高至 50 RiesLAGetal SEERCancerStatisticsReview 1975 2001 NationalCancerInstitute Bethesda MD http seer cancer gov csr 1975 2001 2004 卵巢癌可认为是一种慢性疾病 早期卵巢癌 FIGOIandII 全面的分期剖腹探查术经腹全子宫 双侧卵巢输卵管切除 TAH BSO 大网膜切除淋巴结切除术 dissection 腹膜和膈膜活检 biopsies 细胞学检查高危vs低危早期卵巢癌 Stagingclassificationsandclinicalpracticeguidelinesofgynaecologiccancers www figo org 早期卵巢癌 MedicalOncology Atextbook 低危 高危 5 10 复发率 30 40 复发率 StageIAorIB StageIC Grade1 or2 Grade3Clearcellcancer 高危早期卵巢癌 YoungSGO20032 YoungRC SeminOncol27 3 8 10 20003 ICON 1 EORTC ACTION JNatnlCanInst Vol 95 No 2 January15 20034 Manneletal GOG 175protocol www cancernet nci nih gov GOG 1571 2 辅助化疗的随机临床试验 3vs6疗程紫杉醇 卡铂 结果6个疗程进展危险性降低了33 生存率无改善 Action Icon3 随机临床试验无立即化疗vs立即化疗 结果立即化疗生存率提高8 vs复发时化疗 82 vs74 FIGOStageIIIandIV定义 III盆腔外腹膜种植和 或外阳性腹膜后或腹股沟淋巴结A病灶大致局限于真骨盆 淋巴结阴性 镜下腹腔种植B腹腔种植灶 2cm 淋巴结阴性C腹腔种植灶 2cm和 或阳性腹膜后淋巴结或腹股沟IV远处转移 MedicalOncology Atextbook 准确全面分期依据手术探查和病理组织学 细胞学检查根据腹腔内转移灶的大小对III期再分为IIIa IIIb IIIc腹膜后淋巴结转移影响分期肝表面和肝实质转移分属III期和IV期 StageI 局限于卵巢StageII 局限于盆腔StageIII 局限于腹腔StageIV 远处转移 晚期卵巢癌 关键临床实验1 GOG1111andOV 102Cisplatin paclitaxelvscisplatin cyclophosphamideImprovedsurvivalandprogression freesurvivalwithcisplatin paclitaxelGOG1323Cisplatinvspaclitaxelvscisplatin paclitaxelNostatistaicaldifferenceinoverallsurvivalICON 34Carboplatin paclitaxelvscarboplatinorCAP cyclophosphamide doxorubicin cisplatin NostatisticaldifferenceinsurvivalGOG1585 AGO OVAR6Carboplatin paclitaxelpreferredcombinationovercisplatin paclitaxel 1 McGuireWPetal NEnglJMed1996 334 1 84 ICONGroup Lancet2002 360 505 5152 PiccartMetal IntJGynCancer2003 13 suppl2 144 1485 OzolsRFetal JClinOncol2003 21 3194 32003 MuggiaFetal JClinOncol2000 18 106 1156 duBoisetal JNatlCancerInst 2003Sep3 95 17 1320 9 晚期卵巢癌 关键临床实验2 ICON 5 GOG182 2006 Carboplatin paclitaxelvsGemcitabintripletvsDoxilTripletvsTopotecanduble TPvsGemcitabindublet TP cyclophosphamide doxorubicin cisplatin NostatisticaldifferenceinsurvivalGOG172 2006 cisplatin paclitaxeliv ippreferredcombinationovercisplatin paclitaxelivJGOG 2009 Carboplatin d1 paclitaxel80mgweeklyperferredCarboplatin paclitaxel ArmstrongD etal NEnglJMed2006 354 34 43 IsonishiS etal theLancet2009 374 1331 38 TP方案成为晚期卵巢癌一线化疗的 标准 19 1996 2000 GOG111 N 410 期 环磷酰胺750mg m2顺铂75mg m2 泰素35mg m2 24h 顺铂75mg m2 VS ORR 73 60 p 0 01 CR 51 31 p 0 01 PFS 18mo13mo p 0 001 OS 38mo24mo p 0 001 毒性 泰素 顺铂组有较多的血液学毒性和神经毒性 但毒性可控 OV10 N 688 期 环磷酰胺750mg m2顺铂75mg m2 泰素175mg m2 3h 顺铂75mg m2 ORR 77 66 p 0 01 CR 50 36 p 0 01 PFS 16 6mo12mop 0 0005 OS 35mo25mop 0 0016 毒性 泰素 顺铂组有较多的血液学毒性和神经毒性 但毒性可控 VS JNatlCancerInst2000 92 699 708 McGuire etal NEnglJMed1996334 1 6 GOG158 Ovarian optimalIII Cisplatin75mg m2Paclitaxel135mg m2 24h CarboplatinAUC7 5Paclitaxel175mg m2 3h EpithelialOvarianCancerOptimalStageIIINopriortherapyElectiveSecond LookNon InferiorityDesign Open 03 Apr 95Closed 26 Jan 98Accrual 792pts evaluable I II Ozols etal ProcJClinOncol21 3194 2003 GOG158 Ovarian optimalIII CDDP Paclitaxel 24 h n 400 median48 8m Carbo Paclitaxel 3 h n 392 median56 7m AdjustedCoxanalysisHR0 86 95 CI0 71 1 04 Ozols etal ProcJClinOncol21 3194 2003 56 7vs48 8m 7 9m 晚期卵巢癌的化疗 总之 手术和化疗后约75 患者临床完全缓解 CCR 但复发率 50 长期生存率20 25 提高疗效的可能对策 引入更有效的方案紫杉醇 卡铂 新药腹腔化疗增加剂量强度新的细胞毒性药物分子靶向治疗对复发癌更有效的治疗发明有效的维持治疗 Ozols SeminarsinOncology vol29 Suppl1 Feb 2002 32 42 提高初治卵巢癌化疗疗效 三药联合化疗 标准治疗PC X GOG0182 ICON5 比较五种方案治疗晚期卵巢上皮癌或原发性腹膜癌的III期随机临床试验 25 MichaelABookman MDFoxChaseCancerCenterPhiladelphia PA ProcASCO2005 Abstract5002 GOG0182 ICON5 26 GOG0182 ICON5 无进展生存 MedianPFSandHR 95 CI 16 11 00016 40 990 0 884 1 107 16 40 998 0 891 1 117 15 31 094 0 979 1 224 15 41 052 0 940 1 176 GOG0182 ICON5 总生存 MedianOSandHR 95 CI 40 01 00040 40 978 0 838 1 141 42 80 972 0 832 1 136 39 11 068 0 918 1 244 40 21 035 0 888 1 206 GOG0182 ICON5 结论 加入第三种细胞毒性药物增加了血液学毒性 但是这种毒性是可控制的在所有评价的方案中 加入第三种细胞毒药物不能改善患者预后 包括无进展生存和总生存 29 ProcASCO2005 Abstract5002 IV IP 提高初治卵巢癌化疗疗效 改变用途径 GOG172 31 Cisplatin75mg m2Paclitaxel135mg m2 24h Cisplatin100mg m2IPd1Paclitaxel135mg m2 24h IVd1Paclitaxel60mg m2IPd8 上皮性卵巢癌III期满意减灭术术前无治疗选择性二探 Open 23 Mar 98Closed 29 Jan 01Accrual 415例 可评价 I II Armstrong etal NEJM354 34 43 2006 GOG172 Ovarian optimalIII IPvs IV CDDP IV Paclitaxel IV n 210 CDDP IP Paclitaxel IP IV n 206 Armstrong etal NEJM354 34 43 2006 GOG172 结论 静脉内紫杉醇联合腹腔内顺铂和紫杉醇可改善理想减灭术后III期卵巢癌患者的生存率 33 3周疗 周疗 提高初治卵巢癌化疗疗效 增加用药频率 PC紫杉醇周疗vs标准PT3周疗 JGOG 2009 每周疗 Paclitaxel80mgd1 8 15CarboplatinAUC6d13周疗 Paclitaxel180mgd1CarboplatinAUC6d1 IsonishiS etal theLancet2009 374 1331 38 晚期卵巢癌化疗 卡铂和紫杉醇 卡铂 AUC 5 6 紫杉醇 175mg m2 滴注 3小时 每3周重复 共6 8个疗程 catrgory1 顺铂和紫杉醇 紫杉醇 135mg m2 ivd1 DDP100mg m2ipd2 紫杉醇 60mg m2 ipd8 每3周重复 共6 8个疗程 catrgory1 卡铂和多西紫杉醇 卡铂 AUC 5 6 多西紫杉醇 60 75mg m2 滴注 1小时 每3周重复 共6 8个疗程 catrgory1 如对泰素过敏 可改用其他替代药物 如 泰素帝 topotecan 健择 或脂质体阿霉素 不能耐受静脉化疗者 可选用口服化疗药 如 VP 16 举例 Case1 53岁 女性表现为腹胀无腹腔外肿瘤生长证据肿瘤中等度大实施活检后患者被转至妇科肿瘤医师 举例 Case1 对此患者实施了满意的细胞减灭术 残留肿瘤最大直径 1cm 1枚腹主动脉旁淋巴结累及病理 中分化浆液性乳头状癌转至寻求化疗 举例 Case1 我们的患者选择腹腔化疗2个周期化疗后她的CA125水平自122降至10患者无症状 继续接受了4个周期的化疗盆腔检查 CT扫描 CA125结果均正常 新辅助化疗与中间性细胞减灭术 NeoadjuvantChemotherapyIntervalCytoreduction 中间性细胞减灭术 12thIGCS曼谷 2008 随机非劣性实验 718例IIIc IV期卵巢癌初次细胞减灭术 化疗6程Vs化疗3程 细胞减灭术 化疗3程总生存率 29mvs30mPFS 12mvs12m Vergoteetal 12thbiennialmeetingofIGCS Bangkok Thailand 2008 肠系膜根部转移肝实质多发转移 上皮性卵巢癌 EpithelialOvarianCancer EOC 100例患者的典型 结局 Earlystage I II Advancedstage III IV Clinicalpartialresponse cPR Stabledisease SD Progression Relapse Progression Clinicalcompleteresponse cCR 25 75 8 40 35 PathologicpartialResponse pPR PathologiccompleteResponse pCR 16 24 Relapse 2nd 3rdlinetherapy 8 73 FIGOannualreportontreatmentsofgynecologicalcancersEditor PecorelliS InternJGynecol Obstet Nov2003supplement 复发性卵巢癌目前的治疗 CurrentManagementofRecurrentOvarianCancer 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 12 24 36 48 60 72 84 Time Months ProbabilityPFS AGOOVAR 3 duBoisAetal JNatlCancerInst2003 95 1320 30 约25 患者于一线TC paclitaxel Carb 治疗后6 12个月复发 约50 患者于一线TC治疗后 12个月复发 存在的相关问题大多数 55 晚期患者将会出现铂类敏感性复发 无治疗间期 0 6 7 12 13 18 18 0 20 40 60 80 100 距前次治疗的时间 月 有效率 Blackledge etal BrJCancer 1989 59 650 653 二线化疗的目标 分类目标治疗无效缓解 6 12个月 治愈 对铂类敏感的卵巢癌 两药联合化疗能否成为对铂类敏感的复发性卵巢癌患者的治疗标准 对铂类敏感的复发性卵巢癌单药有效率 累积总有效率 OR duBoisAetal 2000GeburtshFrauenheilk2000 60 41 58 但是 这个问题在一个RCT即可解决 Pfistereretal JClinOncol2006 24 29 4699 4707 健择 卡铂治疗复发卵巢癌的III期临床试验 健择 卡铂治疗复发卵巢癌的III期临床试验 PFS 卡铂组178例162例进展事件 健择 卡铂组178例163例进展事件 Pfistereretal JClinOncol2006 24 29 4699 4707 铂类敏感的复发卵巢癌患者健择 联合卡铂方案显著延长PFS 提高缓解率 且未降低生活质量1健择 联合卡铂快速缓解症状 并明显改善生活质量2 1Pfistereretal JClinOncol2006 24 29 4699 2Pfistereretal IntJGynecolCancer2005 15 Suppl1 36 41 健择 卡铂治疗复发卵巢癌的III期临床试验 各个方案的毒副作用不同 卡铂 紫杉醇 神经毒性卡铂 多西紫杉醇 血液性毒性卡铂 吉西他滨 血液性毒性顺铂 吉西他滨 血液性毒性 铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式 手术fewselectedpts e g bowelobstruction 内分泌TXSelectedpts rather3rd 4thline 支持治疗everypt asneeded 放疗fewselectedpts 心理 社会支持everypt asneeded 新药 onlyinclinicaltrials 非铂单药Tx 非铂联合Tx 铂类为主治疗mainlypt sensitiveROC FromDr AndreasduBois 对铂类耐药卵巢癌 选择哪种非铂类 单药联合或改变用药途径 或改变用药方案 有效率随机临床试验 0 6个月 紫杉醇1 4n 90 拓泊替康1 2 4n 259 楷莱3n 130 奥沙利铂4n 132 1tenBokkelJCO19972GoreEJC20023GordonJCO20014PiccartJCO2000 有效率随机临床试验 6个月 紫杉醇1 4n 90 拓泊替康1 2 4n 259 楷莱3n 109 奥沙利铂4n 132 1tenBokkelJCO19972GoreEJC20023GordonJCO20014PiccartJCO2000 WhatistheEvidence RandomisedStudiesinRecurrentOC StudiesPts mono vs monochemotherapy102 195mono schedule dose application71 614mono vs endocrinetherapy2303endocrinevs endocrinetherapy2bination2bination 143 499all 377 924 Including1trialwithmultipleregimensaccordingtotesting mostothertrialsinpts withplatinumsensitiverelapse R Paclitaxel175mg m 3hq21 Paclitaxel175mg m Epirubicin80mg m q21 BudaA2004 BrJCancer 106pts 12mos 106pts results OR47 vs 37 combi PFS6vs 6mos OS14vs 12mos n s R Topotecan1 25mg m d1 5q21 Topotecan1 0mg m d1 5Etoposid50mgpod6 12q21 SehouliJ2008 JCO 178pts 177pts results OR36 TE vs 32 TG vs 28 Topo meanPFS15vs 13vs 13months n s meanOS23vs 18vs 24months n s Topotecan0 5 0 75mg m d1 5Gemcitabine800mg m d1 600mg m d8q21 app 20 refractory41 12Mon 147pts binationchemotherapyinrefractoryrecurrentOC Trabectedin PLD4 0mos PLD3 7mos PFSevents 163HR 0 95 0 70 1 30 P 0 7540bycourtesyofBJMonketal Email bjmonk uci edu binationchemotherapyinrefractoryrecurrentOC R Doxil Caelyx PLD 50mg m q28 Trabectedin1 1mg m q21 Doxil Caelyx PLD 30mg m q28 BJMonketall ESMO2008 118pts 113pts results OR12 2 vs13 4 combi n s PFS OSn s 铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式 手术fewselectedpts e g bowelobstruction 内分泌TXSelectedpts rather3rd 4thline 支持治疗everypt asneeded 放疗fewselectedpts 心理 社会支持everypt asneeded 新药 onlyinclinicaltrials 非铂单药Tx 目前尚无足够证据支持非铂联合Tx 铂类为主治疗mainlypt sensitiveROC FromDr AndreasduBois WhatistheEvidence RandomisedStudiesinRecurrentOC StudiesPts mono vs monochemotherapy102 195mono schedule dose application71 614mono vs endocrinetherapy2303endocrinevs endocrinetherapy2bination2bination 143 499all 377 924 Including1trialwithmultipleregimensaccordingtotesting mostothertrialsinpts withplatinumsensitiverelapse WeeklyPaclitaxel 65 复发或耐药的卵巢癌癌患者 泰素80mg m2 每周给药 连续3周 休息一周 至少两周期 WeeklyPaclitaxel 80mg m2 周 用于对TP方案无反应或耐药的病例RRMarkman25 Kaern56 Kita25 56 毒性主要为可耐受的神经毒性 JClinOncol20 2365 2002EurJGynecolOncol23 383 2002GynecolOncol92 813 2004 66 R Topotecan1 5mg m ivd1 5q21 Caelyx50mg m ivq28 Gordon2001 JClinOncol2004 GynecolOncol 235pts 55 Pt refractory 70 priortaxans 239pts Resultsplatinumrefractorysubgroup Caelyx 130 Topotecan 124 p valuePFS weeks median 9 113 10 733OS weeks median 36410 455G3 4toxicity allpts Neutropenia1277 0 001Anemia528 0 001Thrombocytopenia134 0 001Leukopenia1050 0 001Treatment relatedsepsis04 0 001Alopecia allgrades 16490 007Hand Foot Syndrom230 0 001Stomatitis80 4 0 001 monovs monochemotherapyinrecurrent mostly refractoryOC RCTs R Gemcitabine1000mg m d1 8q21 Caelyx50mg m d1q28 Mutch JCO2007 99pts 96pts Results monovs monochemotherapyinrecurrent mostly refractoryOC RCTs 66pts 64pts Statisticallysignificant 健择 vs 聚乙二醇脂质体阿霉素治疗铂类耐药的卵巢癌的III期临床试验 研究结论 健择 可替代聚乙二醇脂质体阿霉素治疗铂类耐药的卵巢癌患者 MutchDG etal JClinOncol2007 25 19 2811 2819 Results OR16 vs 18 Gem ORduration18vs 17 Gem weeks n s QoLadvantageforcaelyxin2of4timepoints p 0 05 R Gemcitabine1000mg m d1 8 15q28 Caelyx40mg m d1q28 Mito 3GFerrandinaetalJCO2008 77pts 100 platinum taxan TFI 12mos 57 6mos 76pts monovs monochemotherapyinrecurrent mostly refractoryOC RCTs 铂类耐药复发性卵巢癌治疗模式 手术fewselectedpts e g bowelobstruction 内分泌TXSelectedpts rather3rd 4thline 支持治疗everypt asneeded 放疗fewselectedpts 心理 社会支持everypt asneeded 新药 onlyinclinicaltrials 首选非铂单药 CaelyxTopotecanGemcitabine 目前尚无足够证据支持非铂联合Tx 铂类为主治疗mainlypt sensitiveROC FromDr AndreasduBois 二线治疗 一线治疗 一线治疗 三线治疗 12个月 3个月 3个月 STOP STOP 二线治疗 3个月 3个月 卵巢癌终止治疗 LondonRoyalMarsdenHospital指南 Maintenance 维持 Prolongedadministrationoftreatment延长治疗Treatmentuntilprogression治疗至进展Consolidation 巩固 Adefinedtherapyfollowingaresponsetoinitialtreatment首次治疗有效后 接着同样的治疗 定义 Definitions 巩固 维持治疗 随机临床试验 RCT i v 1 ScarfoneASCO2002abstractbook 2 ShroederIGCS2004Abstr567 3 MITO 1JClinOncol 2004Jul1 22 13 2635 42 4 CureJofClinOncol 2004ASCOVol22 No14S July15Supplement 2004 5006 5 MarkmanJCO Vol21 No13 July1 2003 2460 2465 巩固化疗 Markman的 期临床研究 两组PFS相差7个月 OS无差异 277例卵巢癌患者经过手术后及TP联合化疗达到完全缓解 R Taxol175mg m23小时滴注 每月1次 共3个月 Taxol175mg m23小时滴注 每月1次 共12个月 MarkmanMetal GynecolOncol2002 84 3 79 卵巢癌 生物靶向治疗 独特腹腔上皮和M llerian上皮Specializedrelationship spreadviaimplantationFrequentproductionofascites associatedwith VEGFNegativeimmunoregulation VEGF IL 10 IL 6 IL 12 APC 生长因子受体EGF Rfrequentlyexpressed mutationsuncommon frequencyofoverexpressionvariableHER2 neufrequentlyexpressed high leveloverexpression 15 geneamplificationuncommonER PR ARfrequentlyexpressed variablefunctionalityOtherreceptorslesswellcharacterized生长因子产物Frequenthigh levelexpressionofVEGFIncreasedexpressionofIL10 IL6 TNF TGF Newtrials GOG EpithelialOvarianCancerandprimaryperitonealcancerNopriorchemotherapyandsuboptimal 1cm disease 举例 Case1 该患者术后每3月随访Ca125和超声检查在术后19个月时发现Ca125逐渐上升16 26 38 48iu ml无任何症状和体征再来寻求治疗 过早 治疗PS评分0 1 过迟PS评分3 4 血清CA125 治疗复发性卵巢癌 肿瘤体积 Gore2001 ASCO教育手册 卵巢癌诊断 细胞减灭术化疗随访 Ca125 立即化疗 出现症状或体征后再化疗 卵巢癌 CA125监测 abs 1 患者登记每3个月进行CA125的检测 检测结果对医生和患者保持盲态 研究设计 卵巢癌患者在经过一线以铂类为基础的化疗后 达到临床完全缓解 CA125水平正常 当两次CA125水平超过正常上限随机分组 即刻治疗组医生和患者被告知 延迟治疗组医生不被告知 直至复发开始治疗 卵巢癌 CA125监测 abs 1 研究结果 总生存期 卵巢癌 CA125监测 abs 1 结论 与延迟治疗组相比 仅根据CA125升高而进行早期治疗 二线化疗平均提早4 8个月三线化疗平均提早4 6个月早期治疗没有延长总生存期HR 1 00 95 CI0 82 1 22 p 0 982年生存率的绝对差异为 0 1 95 CI 6 8 6 3 早期化疗没有提高生活质量 1 7月 卵巢癌 CA125监测 abs 1 小结 早期可用3 6程PC化疗 IA IB G1 2可观察随访 晚期标准治疗 PC6 8程 IP 紫杉醇周疗能提高疗效 但毒副作用较大 新辅助化疗可用于难以切除术病例 但不能提高生存率铂敏感复发癌可继续用铂类联合治疗 但应考虑不同药物的副作用 PC CD CG cis PG 铂耐药者应选用非铂类单药 P周疗 T G D 巩固 维持治疗的可以提高FPS 但不能提高OS靶向治疗是今后发展方向 贝伐单抗 化疗 据Ca125升高立即化疗 不能提高生存率和生活质量 谢谢