高血压抗动脉粥样硬化治疗

高血压抗动脉粥样硬化治疗策略 北京协和医院心脏内科张抒扬 心脑血管病 中国最主要的死亡原因 2006年中国慢性病报告 泡沫细胞 脂质条纹 中间阶段损伤 动脉粥样硬化 纤维斑块管腔狭窄 斑块破裂血栓形成 从十几岁开始 从30岁开始 从40岁开始 主要为脂肪积聚 平滑肌细胞和胶原 栓塞出血 内皮功能不全 Pepine CJ AmJCard 1998 动脉粥样硬化的发生和发展 动脉粥样硬化病变的形成 LDL沉积 氧化 LDL ox LDL 血液 动脉壁 脂质条纹的形成 单核细胞 泡沫细胞 纤维帽形成 血小板 SMC迁移 纤维组织 成熟粥样瘤 坏死核心 动脉粥样硬化的病理改变 病变严重管腔明显狭窄严重的劳力型心绞痛 病变不稳定斑块破裂 血栓形成急性冠脉综合征 阻塞部位 梗死范围 冠状动脉阻塞时发生心肌梗死 动脉粥样硬化是无处不在的 不定时炸弹 动脉粥样硬化具有全身广泛存在的特点 缺血性卒中 冠心病 外周动脉疾病 Yu luZhaoetalJHongKongCollegeofCardiol2000 8 77 Collaborationgroup ChineseJPathology1983 12 2 81 尸检研究提示 动脉粥样硬化是伴随一生的风险 岁 58 74 87 90 95 100 10 21 37 43 50 40 0 20 40 60 80 100 40 50 60 70 80 90 中国人冠脉粥样硬化发生率 1983年 0 15 30 45 34 27 主动脉 冠状动脉 15 39岁中国人冠脉和主动脉III型动脉粥样硬化发生率 2000年 针对动脉粥样硬化的治疗 对高血压患者极为重要 高血压在动脉粥样硬化发病机制中的作用 单核细胞 LDL穿透性 巨噬细胞 内皮依赖的血管舒张性 内皮通透性 oxLDL 脂蛋白与血管壁的接触时间 高血压患者动脉粥样硬化发生率更高 PreventionandControl 2005 1 3 15 PDAY研究 PathobiologicalDeterminantsofAtherosclerosisinYouthStudy 全球15个国家的18个临床中心1277名因外伤死亡人群 年龄15 34岁 的尸检报告 P 0 001 P 0 001 P 0 001 0 10 20 30 40 50 60 胸主动脉 腹主动脉 右冠状动脉 高血压 血压正常 发生动脉粥样硬化的百分比 52 38 21 16 卒中 心衰 CVD死亡 CHD事件 降压治疗 冠心病的获益存在不足 收缩压降低10 12mmHg或舒张压降低5 6mmHg 风险降低 TopolEJ NEnglJMed 2004 April8 350 1562 1564 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面 他汀类药减少主要血管事件 如死亡 心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物 他汀是抗动脉粥样硬化治疗的基石 他汀通过多种途径抗动脉粥样硬化 金属基质蛋白酶 内皮祖细胞数目 血管平滑肌细胞增殖 血凝 血小板活化 胶原的作用 AT1受体 内皮素 巨噬细胞 炎症 免疫调节 内皮功能 活性氧 NO生物活性 降LDL C 他汀能稳定 逆转动脉粥样硬化斑块 Circulation 2004 110 1061 1068 阿托伐他汀n 24 13 1 与基线比显著逆转P 0 0001 常规治疗组n 24 与基线比显著进展P 0 0276 8 7 p 0 0001 10 5 0 5 10 15 20 逆转 斑块体积变化百分比 进展 高血压患者中针对动脉粥样硬化的治疗极为重要 Circulation1991 84 supplVII VI 2 VI 16 致力于减少高血压患者的血管并发症 应当给予多方面的干预 以延缓或抑制动脉粥样硬化的发展 高血压的治疗目标 高血压的治疗目的不是降低血压本身 而是最大程度的降低心脑血管疾病的总体危险 2007 欧洲高血压防治指南 ASCOT研究证实 降压基础上加用他汀 更多降低心脑血管事件 ASCOT研究设计的理论基础 BPLA对于新的降压药 尤其是某些特定的联合治疗方案 尚缺乏其终点研究的数据传统治疗未能带来预期的预防CHD的获益LLA为了预防CHD 有必要关注多种危险因素高血压患者 特别是中危患者 尚缺乏其降脂治疗获益的数据 氨氯地平 培哚普利 阿替洛尔 苄氟噻嗪 19 257名高血压患者 PROBE设计 ASCOT BPLA5 5年后终止 ASCOT研究设计 针对高血压合并至少3项危险因素的患者 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 主要终点 非致死性心肌梗死和致死性冠心病 0 1 2 3 4 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 年 主要终点事件发生率 P 0 0005 降压药 阿托伐他汀 LDL C133 90mg dL 降压药 安慰剂 LDL C133 126mg dL 36 ASCOT LLA 降压基础上联合阿托伐他汀 进一步显著降低冠心病事件36 在单纯降压降低冠心病事件10 的基础上 加用阿托伐他汀10mg 进一步显著降低冠心病事件36 突破了冠心病的获益不足的瓶颈 该研究由于获益显著 提前近2年结束 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 在单纯降压降低脑卒中事件23 的基础上 加用阿托伐他汀10mg 还进一步显著降低脑卒中事件27 ASCOT LLA 降压基础上联合阿托伐他汀 脑卒中也进一步显著下降27 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 年 卒中事件累计发生率 1 2 3 P 0 0236 27 降压药 阿托伐他汀 LDL C133 90mg dL 降压药 安慰剂 LDL C133 126mg dL ASCOT LLA延长期研究 尽早开始他汀治疗 获益更早更多 累积发事件生率 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 年 降压药 阿托伐他汀10mg 降压药 安慰剂 HR 0 64 p 0 001 LLA研究结束 LLA延长期结束 36 36 高血压治疗策略 降压 抗动脉粥样硬化 建立抗动脉粥样硬化的高血压治疗策略 他汀是抗动脉粥样硬化的基石对高血压合并危险因素的患者 应在降压的基础上联合他汀治疗根据危险程度确定不同的治疗目标值 2007年 中国成人血脂异常防治指南 根据高血压合并的危险因素评估危险程度 有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化 糖尿病 心血管事件10年风险 20 为冠心病等危症 急性冠脉综合征 冠心病合并糖尿病为极高危 稳定型冠心病稳定性心绞痛陈旧性心肌梗死有客观证据的隐匿性心肌梗死或心肌缺血冠脉介入及冠脉手术后患者 冠心病等危症有临床表现的冠脉以外动脉的动脉粥样硬化糖尿病BP 140 90mmHg或正在接受降血压药物治疗合并 3项心血管病危险因素者 2007年 中国成人血脂异常防治指南 冠心病及其等危险症 依据指南 确定高血压患者的治疗目标值 ESH ESC高血压防治指南 2007 中国成人血脂异常防治指南 EuropeanHeartJournal2007人民卫生出版社 危险因素包括 年龄 男 45岁 女 55岁 吸烟 肥胖 早发冠心病家族史 男 55岁 女 65岁 高血压合并危险因素的患者 需积极降胆固醇 高血压患者是否合并 3个危险因素 吸烟 Smoking 早发缺血性心血管病家族史 FamilyHistory 低HDL C年龄 Age 男 45岁 女 55岁肥胖 Obesity 是否达到LDL C 100mg dL 2 6mmol L 的目标值 SHAO100 中华心血管病杂志2007年5月第5期390 413页 多达一契合新的治疗理念应运而生 5 10mg 欧洲最大规模的高血压研究 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 主要终点 非致死性心肌梗死和致死性冠心病 0 1 2 3 4 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 年 主要终点事件发生率 P 0 0005 降压药 阿托伐他汀 LDL C133 90mg dL 降压药 安慰剂 LDL C133 126mg dL 36 ASCOT LLA 降压基础上联合阿托伐他汀 进一步显著降低冠心病事件36 在单纯降压降低冠心病事件10 的基础上 加用阿托伐他汀10mg 进一步显著降低冠心病事件36 突破了冠心病的获益不足的瓶颈 该研究由于获益显著 提前近2年结束 SeverPS etal EuropeanHeartJournal2006 27 2982 2988 ASCOT LLA2 2 高血压合并多个危险因素的患者 氨氯地平联合阿托伐他汀是更佳的治疗方案 ASCOT研究预先设定的分析 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 年 主要终点 非致死性心肌梗死和致死性冠心病 主要终点事件发生率 1 2 3 4 0 氨氯地平5mg 阿托伐他汀10mg 氨氯地平5mg 安慰剂 P 0 001 53 契合科学理念的联合治疗方案 高血压 高胆固醇协同作用 加速动脉粥样硬化病变进程 TheAmericanJournalofMedicine2005 118 12A 54S 61S 高血压 高胆固醇 内皮功能障碍 动脉粥样硬化斑块 NO合成 COX活性 炎症反应 内皮素 血管收缩血栓形成过氧化物 血栓烷A2前列腺素H2 白细胞粘附泡沫细胞T细胞活化 血管收缩钙动员 氨氯地平和阿托伐他汀活性代谢产物抑制人体内LDL氧化的疗效显著 p 0 001 与对照相比 阿托伐他汀 氨氯地平 氨氯地平 0 10 20 30 40 50 代谢产物 阿托伐他汀代谢产物 氯沙坦 Inhibition 抑制人体内LDL氧化 TBARS Masonetal AmJCardiol 2005 96 suppl 11F TheAmericanJournalofMedicine 2005 Vol118 12A 54S 61S 氨氯地平和阿托伐他汀协同作用 改善NO释放 240 200 160 120 40 80 0 1 0 2 0 2 5 3 0 药物浓度 mol L 阿托伐他汀 NO峰浓度 nmol L 氨氯地平 氨氯地平 阿托伐他汀 P 0 01vs 单药治疗 P 0 05vs 单药治疗 200 180 160 140 120 100 80 0 随访次数 1 2 3 4 5 6 改变百分比 EyalLeibovitzetal AJH2003 16 715 718 氨氯地平和阿托伐他汀协同作用 改善血管顺应性 21名高胆固醇血症的高血压患者 前3个月氨氯地平单药治疗 后3个月氨氯地平 阿托伐他汀联合治疗 通过特定装置评估血管顺应性 与基线随访具有显著性意义 与第3次随访具有显著性意义 符合临床实践的治疗需求 ChapmanRH etal ArchInternMed 2005 165 1147 1152 降压降胆固醇依从性不佳 临床实践中普遍存在 60 36 依从 用药时间 治疗时间的80 依从患者的比例 80 70 60 50 40 30 20 10 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 仅依从降压 降压 降胆固醇均依从 入选时间 月 回顾性队列研究 入选美国医疗管理数据库中同时接受降压 降胆固醇治疗的患者 N 8 406 每3个月评价治疗的依从性 平均随访12 9个月 依从性是保证心血管获益的前提 WeiL etal Heart2002 88 229 233 队列研究 入选首次发生心肌梗死的患者 N 5 590 评价他汀治疗的依从性 以坚持服药比例评价 与心肌梗死再发风险间的关系 平均随访2 4年 心肌梗死再发风险 风险增加 1 0 2 1 5 0 5 风险降低 坚持服药比例 0 N 5 163 39 N 67 40 79 N 88 80 100 N 272 风险比 HR 1 对照组 0 59 0 51 0 19 与对照组相比RR下降81 P 0 01 RR 相对风险 PatelBV etal VascularHealthandRiskManagement2008 4 3 673 681 在美国大型保险数据库中入选新开始服用钙离子拮抗剂 CCB 和他汀的患者 N 4 730 随访6个月 主要终点 依从 用药时间 治疗时间80 患者比例 多达一 氨氯地平 阿托伐他汀 氨氯地平 其它他汀 其它CCB 阿托伐他汀 其它CCB 其它他汀 N 795 N 735 N 1 163 N 652 N 1 358 67 7 49 9 40 4 46 9 37 4 依从患者的比例 0 20 40 60 80 与其他组相比P 0 0001 CARPE研究 多达一显著改善依从性 多达一 更方便 不受进食影响 食物不影响氨氯地平的生物利用度 食物对阿托伐他汀降低LDL C的作用无影响1可在一天任何时候服用 氨氯地平可24小时平稳控制血压 阿托伐他汀在一天任何时候服用对降低LDL C的作用均无影响1 1 多达一产品说明书 2 MukeageK etal AmJCardiovascDrugs2008 8 1 51 67 多达一 安全可靠 大量临床研究和临床用药经验证明了氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的安全性2AVALON研究 联合治疗组 7 7 氨氯地平组 7 0 阿托伐他汀组 7 5 安慰剂组 9 6 因不良反应退出研究的患者比例类似不良反应多为轻中度 且为一过性的肾功能不全的患者无需调整剂量1 1 多达一产品说明书 2 MukeageK etal AmJCardiovascDrugs2008 8 1 51 67 多达一 推荐用于高血压合并危险因素的患者 高血压患者是否合并 3个危险因素 吸烟 Smoking 早发缺血性心血管病家族史 FamilyHistory 低HDL C年龄 Age 男 45岁 女 55岁肥胖 Obesity 是否达到LDL C 100mg dL 2 6mmol L 的目标值 SHAO100 中华心血管病杂志2007年5月第5期390 413页 病例分享