第十七章_抗肿瘤药

抗心律失常药物 一 类 钠通道阻滞药1 A类适度阻滞钠通道 如奎尼丁等 2 B类轻度阻滞钠通道 如利多卡因等 3 C类明显阻滞钠通道 如氟卡尼等 二 类 肾上腺素受体阻断药 它们因阻断 受体而有效 代表性药物为普萘洛尔 三 类 选择地延长复极过程的药 属此类的有胺碘酮 四 类 钙拮抗药 它们阻滞钙通道而抑制Ca2 内流 代表性药有维拉帕米 以上主要是治疗快速型心律失常药物 心动过缓可用阿托品或异丙肾上腺素治疗 抗高血压药 一 作用于自主神经系统的药物 一 作用于神经末梢的药物 利舍平 二 作用于中枢神经系统的药物 可乐定 甲基多巴 三 作用于毛细小动脉的药物 血管扩张药 肼屈嗪 四 神经节阻断剂 美卡拉明 五 肾上腺能受体阻断剂 普萘洛尔 二 影响RAS系统的药物 一 血管紧张素转化酶抑制剂及肾素抑制剂 卡托普利 二 血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦 三 作用于离子通道的药物 一 钙拮抗剂 氨氯地平 二 钾通道开放剂 吡那地尔 四 利尿剂 氢氯噻嗪 第十七章抗肿瘤药 第一节概述 死亡率高 仅次于心脑血管疾病 1 手术治疗 2 放射治疗 3 药物治疗 化学治疗 治疗方法 肿瘤临床分类 良性肿瘤 包在荚膜中 增殖慢 不侵入周围组织即不转移 恶性肿瘤 不包在荚膜中 增殖快 能侵入周围组织 转移 潜在危险性大 恶性肿瘤 1癌 由上皮组织引起的恶性肿瘤 与皮肤 神经组织及消化道组织有关 2肉瘤 由中胚层组织引起的恶性肿瘤 中胚层组织与骨 肌肉 软骨及有关组织有关 3母细胞瘤 来自胚胎细胞 神经细胞和未成熟组织的恶性肿瘤 如肾母细胞瘤 神经母细胞瘤等 4白细胞病 骨髓或其他造血组织中 任一系列白细胞及其幼稚细胞呈肿瘤性异常增生 使正常血细胞生成减少 抗肿瘤药物 1 直接作用DNA 破坏其结构和功能的药物 2 干扰DNA和核酸合成的药物 3 抗有丝分裂 影响蛋白质合成的药物 4 激素类 抗肿瘤药物的主要作用机制 第二节直接作用DNA的药物 1 烷化剂类2 金属铂配合物3 DNA拓扑异构酶抑制剂 通过直接和DNA相作用 从而影响或破坏DNA的结合和功能使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用 一 烷化剂 Alkylatingagents 又称生物烷化剂 这类药物在体内能形成亲电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物 与生物大分子中含有富电子的基团 氨基 羟基 磷酸基等 发生共价结合 使其丧失活性 细胞毒类药物 1 抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞 2 也会抑制其他增生较快的正常细胞 如骨髓细胞 肠上皮细胞 生殖细胞等 恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发 1 氮芥类 一 烷化剂 Alkylatingagents 又称生物烷化剂 2 乙撑亚胺类 3 甲磺酸酯及多元醇类 4 亚硝基脲类 5 三氮烯咪唑类 6 肼类 氮芥类 氯乙胺类 氯乙胺类化合物的总称 对淋巴组织有损伤 可用于淋巴肉瘤和何杰金氏病 氮芥类药物的作用机理 芳香氮芥 氮芥类药物 脂肪氮芥 强烷基化试剂 对肿瘤细胞的杀伤能力大抗瘤谱广 选择性差 毒性大 芳香氮芥 氮原子电子云密度降低 氮原子碱性减弱 烷基化能力减弱 抗肿瘤活性降低 毒性小 通过与DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基发生烷基化产生DNA链内 链间交联抑DNA合成 阻止细胞分裂 氮芥类药物及发展 体内还原 天然载体 氨基酸 嘧啶等增加药物在肿瘤部位浓度 亲和性 磷酸雌莫司汀 前列腺癌 胰腺癌 环磷酰胺 环磷酰胺在体内的代谢 环磷酰胺用途 适应症 抗肿瘤谱广 主要用于恶性淋巴瘤 急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 肺癌等 对乳腺癌 卵巢癌鼻咽癌也有效 毒性比其他氮芥小 氮芥类药物的合成 1 氮芥 2 环磷酰胺 二 乙撑亚胺类 干扰酶系统的氧化还原过程 抑制肿瘤的有丝分裂 苯醌在的生物还原过程 抗肿瘤抗生素丝裂酶素C 丝裂霉素C在酶的作用下将醌A还原为醌B 脱甲醇生成双功能烷化剂C 然后与DNA交联 三 甲磺酸酯及多元醇类 n 4 活性最强 白消安 马利兰 用于慢性粒细胞白血病甲磺酸酯基离去 生成的正离子与DNA中鸟嘌呤交联 临床上对慢性粒细胞白血病的疗效显著 n 1 8 多元醇类 二溴甘露醇 治疗慢性粒细胞白血病 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 抗癌谱较广 胃癌 肺癌 结肠癌 乳腺癌等有一定疗效 多元醇类 二溴卫矛醇 四 亚硝基脲类 卡莫司汀 卡氮芥 Carmustine 适用于脑瘤及转移性脑瘤 恶性淋巴瘤 多发性骨髓瘤 急性白血病和何杰金氏病 2 氯乙基结构具有较强的亲脂性 易通过血脑屏障 亚硝基脲类的合成 N 亚硝基的存在 使其亲电性增强 且以DNA作用靶 使DNA的碱基和磷酸酯残基烷基化 链间交联和单链的破裂 五 三氮烯咪唑类 达卡巴嗪 Dacarbazine 主要用于黑色素病 何杰金氏病 对恶性淋巴病 脑瘤 软组织肉瘤也有一定疗效 咪唑 三氮烯 三氮烯咪唑在体内的代谢 在体内经代谢转化后产生具有烷基化活性的产物 重氮甲烷 使核酸鸟嘌呤的N位发生甲基化 三唑烯咪唑衍生物的构效关系 用苯环或其他杂环取代咪唑环 对其抗肿瘤活性无明显影响 三氮烯氮原子上至少有一个甲基 若两个甲基全被取代 则抗肿瘤活性消失 仅取代一个无影响 达卡巴嗪 Dacarbazine 六 肼类 丙卡巴肼 甲基苄肼 对晚期何杰金氏瘤疗效较好 对恶性淋巴瘤 肺癌 脑癌也有一定疗效 肼类在体内的代谢 二 金属铂配合物 广谱抗肿瘤活性 用于治疗膀胱癌 前列腺癌 肺癌 恶性淋巴瘤 白血病 乳腺癌等 水溶性差 缓解期短 有严重肾毒性 顺铂 铂配合物的作用机制 络离子与DNA鸟嘌呤N7络和为封闭的五元螯合物 从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键 扰乱了DNA的正常双螺旋结构 使其局部变性失活而丧失复制能力 卡铂 卡铂 抗肿瘤活性和顺铂类似肾毒性 消化道反应性低 治疗小细胞肺癌的效果比顺铂好 但对膀胱癌 头颈部癌则不如顺铂 卡铂 异丙铂 异丙铂 异丙铂 八面体构性的铂配合物 水溶性比顺铂好 抗肿瘤谱广 用于肺癌 乳腺癌 淋巴肉瘤 白血病等的治疗 肾毒性低 铂配合物构效关系 中性络合物比一般离子络和物具有更高的抗肿瘤活性 烷基伯氨或环烷基伯氨取代铂中的氨 可明显增加活性 双齿配体代替两个单齿配体 可增加抗肿瘤活性 取代的配体要有足够的水解速度 但也不能太快 以让配合物有足够的稳定性达到作用部位 平面正方形和八面体构型的铂配合物高于其他构型的配合为物 三 博来霉素类 博来霉素结构 左边为多个少见氨基酸 糖及嘧啶环 咪唑 右边含有平面的二噻唑环 2 与DNA作用时左边与Fe2 离子螯合 激活博来霉素 右边平面的二噻唑环与DNA的小沟中特定部分结合导致DNA的裂解 博来霉素的作用机制 四 作用于DNA拓扑异构酶的药物 DNA拓扑异构酶是细胞的一种基本核酶 在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用 如 细胞的复制 转录及有丝分裂有关 该酶分为两种TopoI和TopoII 在复制和转录时 DNA拓扑异构酶催化DNA超螺旋状态和解螺旋状态拓扑异构体之间的转换 DNA拓扑异构酶催化超螺旋状态DNA链解旋时 使DNA分子中的结合点暴露 从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用 DNA的双螺旋结构 拓扑异构酶I 催化DNA单链的断裂 在连接反应 先切开双链DNA中的一条链 使链末端沿螺旋轴拧松超螺旋的方向转动 尔后将切口结合 拓扑异构酶I和拓扑异构酶II 拓扑异构酶II 同时切断DNA双链 使一段DNA通过切口然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态 作用于TopoI的抗肿瘤药物 喜树碱及其衍生物 作用于TopoII的抗肿瘤药物 嵌入型抗肿瘤药物 通过插入到DNA的碱基对之间 以嵌入的形式与DNA双螺旋形成可逆结合 从而DNA与TopoII形成的复合物僵化 最终使DNA断裂 2 非嵌入型抗肿瘤药物 作用于DNA拓扑异构酶II的非嵌入性抗肿瘤药物主要是鬼臼毒的糖苷衍生物 嵌入型抗肿瘤药物 各种放线菌素的差异主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序 放线菌素D 1 放线菌素D与DNA结合能力较强 但结合是可逆的主要通过抑制以DNA为模板的RNA多聚酶 从而抑制RNA的合成 2 通过其平面结构的吩恶嗪酮母核嵌入DNA的2个脱氧鸟苷的鸟嘌呤之间 3 放线菌素D的结构中苏氨酸中的羰基氧原子与鸟嘌呤2 氨基形成氢键 而其肽链位于DNA双螺旋的小沟内 嵌入型抗肿瘤药物 嵌入型抗肿瘤药物 阿霉素类 结构中的蒽醌嵌合到DNA的C G碱基对层之间 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 2 蒽醌的长轴几乎垂直碱基对的氢键方向 7位氨基糖环位于DNA的小沟处 D环插入到大沟部位 3 嵌入作用使碱基之间的距离由3 4A增至6 8A 引起DNA裂解 急慢性白血病 乳腺癌 甲状腺癌 肺癌等 阿霉素 主要用于急慢性白血病 和其他抗肿瘤药物连用 可提高疗效 柔红酶素 蒽醌类抗肿瘤活性的构效关系 A环的几何结构和取代基对保持活性至关重要 C13羰基和C9羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键 2 C9和C7的手性不能改变 若9 10位引入双键则A环结构改变而丧失活性 3 将C9位由羟基换成甲基 则蒽醌与DNA亲和力下降而丧失活性 米托蒽醌 1 以蒽醌为母核 用有氨基或烃氨基的侧链替代氨基糖 2 氨基或烃氨基侧链对母核起稳定作用 使化合物保持易于嵌入DNA的平面结构 蒽醌衍生物 米托蒽醌 细胞周期非特异性药物 能抑制DNA和RNA合成 心脏毒性较小 用于晚期乳腺癌 淋巴瘤和成人急性非淋细胞白血病复发 米托蒽醌 比生群 比生群 可抑制RNA和DNA的合成 恶明显心脏毒性 对恶性淋巴瘤 卵巢瘤 肺癌 肾癌 急性白血病有效 作用于TopoII的抗肿瘤药物 非嵌入性抗肿瘤药物 从喜马拉雅鬼臼的根茎中分离的生物碱 毒性反应比较严重 不能用于临床 鬼臼毒 表鬼臼毒素 表鬼臼毒素 明显增强对细胞增殖的抑制作用 毒性比鬼臼毒第 目前临床使用及研究中的鬼臼毒素的衍生物均为表鬼臼毒素的结构 第三节干扰DNA合成的药物 抗代谢抗肿瘤药物 作用机制 通过抑制DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶及嘧啶核苷途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡 正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数有差别 抗代谢药物以杀死肿瘤细胞为主 选择性较小 对增殖较快的正常组织如骨髓 消化道粘膜等呈毒性 抗代谢抗肿瘤药物 抗代谢物的结构与代谢物相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 生物电子等排 抗代谢抗肿瘤药物 1 嘧啶拮抗剂 2 嘌呤拮抗剂 3 叶酸拮抗剂 脲嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 脲嘧啶衍生物 作用用途 嘧啶类抗代谢药 体内转变为5 氟脲嘧啶脱氧核苷 而影响DNA的生物合成 发挥抗肿瘤作用 主要用于消化道癌 肺癌 乳腺癌 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 头颈部癌 皮肤癌等 X 氟脲嘧啶作用机制 氟脲嘧啶 疗效好 但毒性大 可引起严重消化道反应和骨髓抑制等副作用 替加氟 适应症与氟脲嘧啶相同 但毒性为其1 6作用 去氧氟脲苷 体内被脲嘧啶核苷磷酰化酶转化为5 FU 肿瘤组织中含有较多该酶 使用与胃癌 结肠癌 直肠癌 乳腺癌的治疗 胞嘧啶衍生物 盐酸阿糖胞苷 在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷 Ara CTP 发挥抗癌作用 Ara CTP通过抑制DNA聚合酶活性 阻止DNA合成 抑制细胞的生长 临床用于急性白血病 恶性淋巴瘤 肺癌 消化道癌 头颈部癌等 也用于病毒感染性疾病 盐酸阿糖胞苷的合成 嘌呤拮抗剂 次黄嘌呤 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物 巯嘌呤 在体内经酶促转化为有活性的6 硫代次黄嘌呤 抑制腺酰瑚珀酸合成酶 阻止肌苷酸转化为腺苷酸 抑制DNA和RNA的合成 巯嘌呤的合成 嘌呤拮抗剂 喷司他丁 对腺苷酸脱氨酶有强抑制作用 通过对腺苷酸和去氧腺苷酸的不可逆去氨基作用控制细胞内腺苷酸的水平 从而抑制核苷酸还原酶 进而阻断DNA的合成 叶酸拮抗剂 氨基蝶呤 叶酸拮抗剂 甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶几乎不可逆结合 从而阻止DNA合成和细胞复制所必须的四氢叶酸的形成 蝶啶环的1 2位结合在天门冬氨酸 27形成较强的静电相互作用 叶酸拮抗剂 甲氨蝶呤 与二氢叶酸还原酶的结合能力比二氢叶酸强1000倍 使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成 因而对DNA和RNA的合成具有抑制作用 抗有丝分裂药物 细胞从第一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止 所经历的全过程称为细胞周期 cellcycle 细胞分裂的关键就是将复制的遗传物质的载体 染色体平均地分配到两个子细胞中 细胞增殖是通过细胞周期来实现的 而细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来实现的 细胞周期 细胞周期 G1期 又称DNA合成前期 为DNA合成进行物质准备 例如 合成所需的酶类等 2 S期 又称DNA合成期 DNA在S期进行复制 细胞中的DNA量增加1倍 3 G2期 又称DNA合成后期 为细胞分裂作准备 合成RNA和蛋白质 4 M期 在分裂期将间期加倍的染色体平均地分配到两个子细胞中去 细胞分裂类型 无丝分裂又称为直接分裂 表现为细胞核伸长 从中部缢缩 然后细胞质分裂 其间不涉及纺锤体形成及染色体变化 故称为无丝分裂 有丝分裂 又称为间接分裂 特点是有纺锤体染色体出现 子染色体被平均分配到子细胞 这种分裂方式普遍见于高等动植物 减数分裂 指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式 是高等动植物配子体形成的分裂方式 有丝分裂 有丝分裂过程是一个连续的过程 为了便于描述人为的划分为六个时期 间期 interphase 前期 prophase 前中期 premetaphase 中期 metaphase 后期 anaphase 和末期 telophase 其中间期包括G1期 S期和G2期 主要进行DNA复制等准备工作 有丝分裂 前期 在前期移向两极 两对中心粒之间形成纺锤体微管 当核膜解体时 两对中心粒已到达两极 并在两者之间形成纺锤体 有丝分裂 中期 指从染色体排列到赤道面上 到姊妹染色单体开始分向两极的一段时间 纵向观动物染色体呈辐射状排列 染色体两边的牵引力就像拔河一样达到平衡 有丝分裂 后期 指姊妹染色单体分开并移向两极的时期 当子染色体到达两极后 标志这一时期结束 有丝分裂 末期 从子染色体到达两极 至形成两个新细胞为止的时期 末期涉及子核的形成和胞质分裂两个方面 抗有丝分裂药物 抗有丝分裂药物作用于细胞微管 从而阻止染色体向两极中心体移动 抑制细胞分裂和增殖 微管 细胞内的丝状结构 中空管状蛋白 直径300A 除在有丝分裂中起作用外 还对维持细胞形态 固定细胞器位置 参与细胞的位移活动和细胞内物质的运输起重要作用 抗有丝分裂药物 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 在微管蛋白上有两个结合位点的药物 作用在聚合状态微管蛋白的药物 在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱 从秋水仙中提取的生物碱 典型抗有丝分裂药物 毒性大 临床基本不用于治疗肿瘤 只用于抗痛风 抗风湿性关节痛 秋水仙碱 1 C环是与微管蛋白结合部位 在微管蛋白的二聚体上有一个与秋水仙碱相结合的高活性位点 2 秋水仙碱与微管蛋白结合后 阻止微管蛋白的聚合反应 阻止纺锤丝形成 染色体不能向两极移动细胞核结构异常而导致细胞死亡 3 细胞内3 5 的微管蛋白与秋水仙碱结合时 细胞分裂就被阻止 秋水仙碱 对乳腺癌疗效较好 对皮肤癌 宫颈癌有疗效 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 多发性神经炎 脱发等 在微管蛋白上有两个结合位点的药物 主要是长春碱类在微管蛋白上有两个结合点 而且均与秋水仙结合位置不同 但也是抑制微管聚合 R1 CH3 R2 OCH3长春碱R1 CHO R2 OCH3长春新碱 长春碱 由夹竹桃科植物长春花分离得到 用于各种实体瘤 长春地辛 对实验动物肿瘤远优于长春碱和长春新碱 对急性淋巴白细胞性白血病积极及慢性粒细胞白血病有显著疗效 对小细胞和非小细胞肺癌 乳腺癌也有较好疗效 长春碱 长春碱类抗肿瘤药物在与微管蛋白结合时 与未受损地微管蛋白在生长末端有较高的亲和力 从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 长春碱类药物在微管壁上有一个低亲和力的结合点 可诱使微管在细胞内聚集形成聚集体 使肿瘤细胞停止在分裂中期 阻止癌细胞分裂繁殖 长春碱类药物的构效关系 长春碱和长春新碱在N1的取代基为甲基和甲酰基 因此造成两种药物在抗肿瘤谱和抗肿瘤活性临床应用 神经毒性上的差异 C3和C4位酯基的修饰对长春碱类化合物和微管蛋白的亲和力影响较小或没有影响 但对药物在细胞内的聚集和滞留有显著改变 C2 和C18 位取代基和立体构型对长春碱类化合物抗肿瘤活性的保留十分重要 其立体构型的改变 取得基的改变 环的破坏均会影响 作用于聚合状态微管的药物 由美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的二萜类化合物 紫杉醇 用于卵巢癌 乳腺癌及非小细胞肺癌 紫杉醇 紫杉醇作用机制 通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管 同时抑制所形成微管的裂解 产生稳定的微管束 使微管的正常动态再生受阻 细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝纺锤体 从而抑制细胞分裂和增殖 紫杉醇 紫杉醇 紫杉醇在数种红豆杉属植物中含量很低 0 02 紫杉生长缓慢 剥皮后不能再生 来源受限制 水溶性差 难以制成合适制剂 紫杉特尔 水溶性比紫杉醇好 在相当毒性下 抗肿瘤作用比紫杉醇高1倍 同样情况下 活性优于紫杉醇 抗肿瘤谱更广 对肾癌 结 直肠癌以外的其他实体瘤都有效 紫杉醇的构效关系 1 紫杉烷环上C4 C5位上的环氧丁烷环对保持抗癌活性必不可少 开环后抗癌活性几乎消失 2 紫杉醇环上C7 C10位上的OH对其活性也有重要影响 差向异构或酯化均会降低活性 但可对其进行修饰制备成水溶性较大的前药 3 C2的苯甲酰氧基对保持活性十分重要 去掉后活性基本消失对位取代苯基使其活性显著降低 某些间位取代苯基可微弱增强活性 紫杉醇的构效关系 4 侧链上C2 位羟基在体外试验中活性较差 但在体内试验中活性影响不大 说明酯化产物在体内水解位紫杉醇 因而C2 位游离羟基很重要 5 侧链上C3 位氨基取代对其影响微管功能的作用很重要 C3 位没有氨基的衍生物与微管结合很差 这可能是因为C3 上氨基取代保证了侧链2 R 3 S的构型 这一构型对紫杉醇发挥抗癌活性是必需的 抗肿瘤药物 以DNA为作用靶点 通过直接损伤或抑制DNA的合成而达到目的 作用于微管 抑制细胞的分裂达到治疗目的 抗肿瘤的同时 对人体正常细胞也造成一定的损伤 新的抗肿瘤治疗方法 1 反义核苷酸 2 细胞的信号传导 3 肿瘤血管生长抑制剂 反义核苷酸 利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸具有互补性 通过互补核苷酸氢键进行特异性结合 从而可实现核酸序列的特异识别 这些人工设计合成的寡核苷酸称为反义核苷酸 肿瘤细胞属非正常细胞 其基因不同于正常人体基因 因此反义核苷酸具有极高的识别性和特异性 如果靶分子的核酸序列已知 就可根据碱基配对原理 直接写出其抑制剂反义核苷酸的化学结构 这就是理想的药物设计 反义核酸 在人体基因中约有3x109碱基对 在统计学意义上一个17个碱基的寡聚核苷序列只在人体基因中出现一次 1 12 17 HIV原病毒DNA 大肠杆菌DNA 人DNA 7 103 106 109 基因中碱基对的数目 各种基因的大小及其对应的寡聚核苷酸的长度 寡聚核苷酸的长度 如果靶分子的核酸序列已知 就可以根据碱基配对原理 直接写出抑制剂反义核苷酸的化学结构 这就是理想的药物设计 它不同于以蛋白质为靶点的传统的药物设计模式 不需要以X射线衍射和NMR分析数据为基础 反义核苷酸可以 1 抑制转录过程 如形成三链1 或与由RNA聚合酶产生的开环区域杂交2 以及与未成熟的RNA杂交3 2 抑制剪接过程 如与内含子 外显子结合部杂交4 3 抑制mRNA从细胞核向细胞质的运输5 4 抑制mRNA的翻译过程 如与启动子结合6 5 抑制核糖体在起始密码区的组装7 以及抑制核糖体沿mRNA密码序列的移动8 反义核苷酸的化学修饰 解决反义核苷酸在细胞内的稳定性 透过细胞膜的能力 亲和性 药代动力学问题 反义核苷酸的化学修饰 非磷酸酯桥 核糖 2 修饰核糖2 异构糖 修饰碱基 偶联物 偶联物 细胞的信号传导 肿瘤是细胞生长和分化调节异常的疾病 而细胞的生长分化调节是多种生长因子通过相关的信号传导通路协同作用的结果 1 癌基因作为抗癌药物的靶标 2 蛋白激酶C抑制剂 癌基因作为抗癌药物的靶标 癌基因是一类基因 由其编码的蛋白质引起的细胞表型改变呈恶性生长或者引起动物肿瘤的发生者 称为癌基因 前癌基因 人体细胞中存在的具有潜在的变为癌基因的细胞 当前癌基因被突变或活性转变为癌基因时 就与肿瘤细胞的异常行为联系在一起 癌症的发生与癌基因的异常活化及表达有关 因此通过某种方式来调节控制癌基因的异常表达或抑制癌基因产物的活性使癌细胞向正常细胞逆转 基因治疗 蛋白激酶C抑制剂 蛋白激酶C是生长因子信号传导过程中重要的成分之一在许多生物活性物质调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程中起重要作用 已经证实蛋白激酶C是佛波酯类促癌物的主要作用受体或靶点 因此蛋白激酶C的抑制剂成为新抗肿瘤药物的热点 肿瘤血管生长抑制剂 实体瘤的生长和转移瘤的形成是完全依赖于新血管的形成 肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应 肿瘤细胞的生长需要血液提供氧气和营养 因此 抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长 血管内皮细胞的增殖是新血管生长的必要条件 正常成人血管内皮细胞的代谢速度较慢 而肿瘤血管内皮细胞的增殖速度较快 因此 抑制血管内皮细胞增殖的药物对抑制肿瘤血管的增长有很高的选择性 肿瘤血管生长抑制剂