单基因疾病的遗传

本章节重点 单基因病的概念系谱常用符号各种单基因病的系谱特征影响单基因病分析的因素单基因病发病风险的估计 第三章单基因疾病的遗传 单基因病是指主要受一对主基因突变引起的疾病 符合孟德尔遗传方式 所以称为孟德尔式遗传病 AutosomalDominantInheritance AutosomalRecessiveInheritance X linkedDominantInheritance X linkedRecessiveInheritance Y linkedInheritance http www ncbi nlm nih gov entrez Omim mimstats html 类型 第一节系谱与系谱分析 pedigreeanalysis 系谱从先证者 proband 入手 追溯调查其所有家族成员 直系亲属和旁系亲属 的数目 亲属关系及某种遗传病 或性状 的分布等资料 并按一定格式将这些资料绘制而成的图解 先证者 proband 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员 第二节常染色体显性遗传 常染色体显性遗传 autosomaldominantinheritanceAD 一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上 其性质是显性的 这种遗传方式称为常染色体显性遗传 一些人类的单基因遗传性状 人类最常见的单基因表型 眼睛 人类最常见的单基因表型 鼻子 人类最常见的单基因表型 耳朵 一 常见的婚配型 AA AAAA AaAa AaAA aaAa aaaa aa 二 染色体显性遗传病的系谱特点 1 患者的双亲中常常有一方是患者 由于致病基因是稀有的 频率约为0 01 0 001 所以患病的亲代常为杂合体 2 患者同胞中 约有1 2患病 男女的患病机会均等 3 系谱可见连续传递 4 双亲无病时 子女一般不患病 只有在基因突变的情况下才能看到双亲无病而子女患病的个别病例 三 染色体显性遗传病的类型 杂合子的表现型与显性纯合子完全相同 称为完全显性 completedominance 如 短指 趾 症A1型 并指I型 Huntington舞蹈病 p53 一 完全显性 杂合体 Aa 表型介于纯合体显性 AA 与纯合体隐性 aa 之间 这种性状的遗传方式称为不完全显性遗传或半显性遗传 如 地中海贫血 基因型 O O者病情严重 基因型 O A者病情较轻 基因型 A A者无症状 从临床症状轻重来看 杂合子 O A病情是界于 O O与 A A之间 二 不完全显性p64 三 共显性 一对等位基因在杂合体中 两个基因的作用都表达出来 不存在隐性状态 这种遗传方式就称为共显性遗传 如 ABO血型 IA IB 和i三种基因 四 不规则显性 irregulardominance p64 杂合子 Aa 的显性基因在一些个体中表现出来 而在另一些个体中表现为隐性 外显率是指在一定条件下 群体中某一基因型 杂合体 个体表现出相应表型的百分率 如果是100 称为完全外显 低于100 时称为不完全外显 多指 趾 polydactylypostaxial 11q31 q34 杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性 delayeddominance 如 Huntington舞蹈病4p16 3 五 延迟显性 亨廷顿舞蹈病是由亨廷顿蛋白5 端多聚谷氨酰胺 CAG n序列延长引起的神经退行性疾病 第三节常染色体隐性遗传 基因位于1 22号常染色体上 控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传 基因型 aa autosomalrecessiveinheritance AR 一 常见的婚配型 二 常染色体隐性遗传病的系谱特点 1 患者双亲都无病 但是他们均为肯定携带者 2 患者同胞中约有1 4患病 而且男女患病机会均等 患者的表型正常的同胞有2 3的可能为携带者 3 患者的子女中一般无患儿 所以本病看不到连续传递 往往是散发的 4 近亲婚配时 子女中患病风险比非近亲婚配者高 一 近亲婚配与亲缘系数 近亲 closerelative 是指3 4代内有共同祖先的个体 近亲婚配后所生子女中患病风险常常会增高 这主要是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致 亲缘系数 两个个体之间由于共同祖先或直系亲属的关系而具有同源基因的概率 一级亲属 firstdegreerelatives 1 2 二级亲属 Seconddegreerelatives 1 4 三级亲属 thirddegreerelatives 1 8 三 常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题 四 常染色体隐性遗传病举p55 白化病 albinismtypeI 11q14 q21 白化病患者由于体内缺少一种酪氨酸激酶 体内的酪氨酸不能转变成黑色素 头发缺乏黑色素就变成银白色 皮肤缺乏黑色素可变成乳白色 眼睛的虹膜和瞳孔缺乏黑色素就会变成浅红色 肌营养不良 肩带型 肝豆状核变性 第四节X连锁显性遗传 一 常见的婚配型 交叉遗传 在X连锁遗传中 男性的致病基因来自于母亲 将来只传给女儿 不存在从男性到男性的传递 二 X连锁显性遗传病的系谱特点 1 女性患者多于男性 女性患者病情较轻 2 患者双亲之一必定是患者 3 女患者的子女各有1 2发病 4 男患者的女儿全部发病 儿子正常 5 系谱可见连续遗传 问题 一对佝偻病夫妇能否生出正常后代 如 低磷酸盐血症性佝偻病Xp22 p59 该病是一种血液中低磷酸盐导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病 发病率约1 25 000 其主要是由于X染色体上的PHEX phosphate regulatingendopeptidasehomolog X linked 基因的突变 导致肾小管回吸收磷减少所致 一种隐性性状的基因位于X染色体上 其传递方式称为X连锁隐性遗传 X linkedrecessiveinheritance XR 第五节X连锁隐性遗传 一 常见的婚配型 二 X连锁隐性遗传病的系谱特点 1 男性患者远多于女性患者 系谱中的病人几乎都是男性 2 男性患者的双亲都无病 其致病基因来自携带者母亲 3 由于交叉遗传 男患者的同胞 舅父 姨表兄弟 外甥中常见到患者 4 由于男患者的子女可以是正常 所以代与代间可见明显的不连续 隔代遗传 KingGeorge PrinceAlbert QueenVictoria Elizabeth 2 4 2 3 3 3 2 1 血友病Ap61 甲型血友病A HemophiliaA 是凝血因子 编码基因突变导致该凝血因子功能缺陷所致的一种凝血功能障碍性遗传病 呈X连锁隐性遗传 发病率约为1 5000男性活婴 2 Duchenne肌营养不良p137 DuchenneMuscularDystrophy DMD 患儿从卧位到站位的特征 临床表现 全身骨骼肌退行性变性 肌萎缩 坏死的一种致死性疾病 会遗传给后代 且无法治愈 一般在20岁以前就会发病 3 鱼鳞病 鱼鳞病是一种遗传性角化障碍性皮肤病 其共同特点为四肢或躯干部皮肤干燥 粗糙状如鱼鳞 有深重斑纹 好治而容易复发 鱼鳞病虽然对人体健康没有直接的危害 但影响人体的形美 第六节Y连锁遗传病 一种遗传性状的基因位于Y染色体上 它必将随Y染色体的行动而传递 由男性向男性传递 这种遗传方式就称为Y连锁遗传 Y linkedinheritance YL 又称为限雄遗传 holandricinheritance 如 外耳道多毛症 第七节影响单基因病分析的因素 一 表现度 expressivity 表现度是指在不同遗传背景和环境因素的影响下 相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上的差异 例如 多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一 二 外显率 penetrance 外显率是指在一定条件下 群体中某一基因型 杂合体 个体表现出相应表型的百分率 外显率等于100 时为完全外显 低于100 时则为不完全外显或外显不全 以多指 趾 症为例 在调查某一群体后 推测具有该致病基因的个体数为25人 而实际具有多指 趾 表型的人类为20人 因此 所调查群体中该致病基因的外显率为20 25 100 80 三 拟表型 phenocopy 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似 这种由环境因素引起的表型称为拟表型 例如 先天性聋哑 药物致聋哑 四 基因多效性 geneticpleiotropy 一个基因可以决定或影响多个性状 例如 半乳糖血症p141 智能低下 黄疸 腹水 肝硬化 白内障 肝豆状核变性 肝损伤 神经异常 五 遗传异质性p65 指一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起 这种表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性 geneticheterogeneity 例如 先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作用的例子 1 聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部正常 DDee DDee DDee全部聋哑ddEE ddEE ddEE全部聋哑DDee ddEE DdEe全部正常 六 遗传早现 anticipation 遗传早现是指一些遗传病 通常为显性遗传病 在连续几代的遗传中 发病年龄提前而且病情严重程度增加 七 从性遗传 常染色体上的基因所控制的性状 在表现型上受性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别 这种遗传方式称为从性遗传 sex influrencedinheritance 如 遗传性早秃 hereditaryalopecia 基因位于常染色体上 其性质可以是显性或隐性 但由于性别限制 只在一种性别得以表现 而在另一性别完全不能表现 其遗传方式称为限性遗传 sex limitedinheritance 例如 子宫阴道积水 hydrometrocolpos 由常染色体隐性基因决定 女性只有在纯合子才表现相应症状 男性虽有这种基因但不能表现该性状 但这些基因都向后代传递 八 限性遗传 第八节单基因遗传病发病风险的估计 一 常染色体显性遗传发病风险的估计 如 家族性多发性结肠息肉病 IV1 IV2 IV3均有1 2发病机会 因为III1发病III2为携带者的机率是2 3II2为致病基因肯定携带者II4是II2的一级亲属携带者的机率1 2III3携带者的机率1 2 1 2 1 4III2 III32 3 1 4 1 4 1 24 二 常染色体隐性遗传发病风险的估计 作业 一对夫妇表型正常 妻子弟弟为白化病 AR 假设白化病基因在人群中携带者频率为1 60 问夫妇生育白化病患儿的风险 三 分析下列系谱 并计算 1 III8和III9基因型 2 III9后代患病风险多高