MDR院内感染的诊疗思路

MDR时代院内感染的诊疗思路 细菌耐药已成为全球关注的焦点 2011年 世界卫生日主题为 抵御耐药性 2 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1 ESKAPE 耐药现象日益严重 但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓 未来可能面临无药可用的局面3 新药数量 1983 1987 1988 1992 1993 1997 1998 2002 2003 2007 1 RiceLBetal TheJournalofInfectiousDiseases2008 197 1079 812 http www who int world health day zh 3 BoucherHWetal ClinicalInfectiousDiseases2009 48 1 12 我国耐药形式严峻 我国 ESKAPE 耐药菌株检出率高 检出率 产ESBL大肠埃希菌 MRSA 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 耐万古霉素屎肠球菌 在G 菌中的检出率 朱德妹等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 我国G 菌的检出率逐年上升 2005 2012年CHINET耐药监测结果显示 我国G 菌的检出率逐年上升 G 菌的检出率则逐年下降 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 中国感染与化疗杂志 2008年 8 1 1 9 3 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330 5 汪复等 中国感染与化疗杂志 1010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 330 7 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 330 8 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G 菌 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 中国感染与化疗杂志 2008年 8 1 1 9 3 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330 5 汪复等 中国感染与化疗杂志 1010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 330 7 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 330 8 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高 2005 2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高 产ESBL菌检出率 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 中国感染与化疗杂志 2008年 8 1 1 9 3 汪复等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330 5 汪复等 中国感染与化疗杂志 1010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 330 7 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2012 12 5 321 330 8 汪复等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 321 330 回本溯源 诊疗感染性疾病的立足点 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 挽救生命 从容应对 挽救生命 始终从三个角度考虑临床治疗方案 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 细菌 患者 是否危及生命细菌 药物 是否存在MDR感染风险药物 患者 是否依循PK PD的原理用药 关注一 是否危及生命关注二 是否存在MDR感染风险关注三 是否依循PK PD的原理用药 三个关注 MDR时代 院内感染核心诊疗思路 肺炎患者风险评估根据各种评分标准 评估患者是否为重症肺炎 临床常用评分标准 1 FineMJetal NEnglJMed 1997 336 243 250 2 LimWSetal Thorax 2003 58 377 382 临床医生可采用CUBR 65评价标准快速评估肺炎患者病情有条件的情况下 可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施 CAP患者风险评估根据患者临床表现 体征 评估是否为重症肺炎 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2006 29 10 651 655 重症肺炎诊断标准 出现下列征象中1项或以上者可诊断为重症肺炎 需密切观察 积极救治 有条件时 建议收住ICU治疗意识障碍呼吸频率 30次 min动脉血氧分压 PaO2 60mmHg PaO2 吸入氧分数值 FiO2 300 需行机械通气治疗动脉收缩压 90mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累 或入院48h内病变扩大 50 少尿 尿量 20ml h 或 80ml 4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗 重症感染患者治疗策略 降阶梯治疗 起始经验性广谱治疗 1 ATS IDSA AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 2 NiedermanMS CurrentOpinioninCriticalCare2006 12 452 4573 蔡少华 中国药物应用与监测 2007 2 1 4 1 2 定向窄谱治疗 获得可靠的细菌培养和药敏结果后 及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用 减少耐药的发生 根据微生物培养结果从广谱治疗转向窄谱治疗 包括治疗适当和治疗充分两个方面为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素 而且需要合理的剂量 疗程 给药途径 感染部位较高的穿透力 必要时可联合治疗 起始充分治疗显著降低患者病死率 病死率 LunaCMetal EurRespirJ2006 27 158 164 起始充分治疗n 24 不适当治疗n 16 治疗延误n 36 不适当治疗 治疗延误n 52 1999年 2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性 观察性队列研究 P 0 01vs起始充分治疗 P 0 05vs起始充分治疗 与起始不适当治疗和 或治疗延误相比 起始充分治疗的患者病死率显著下降 起始充分治疗加快机体功能恢复 改善预后 IbrahimEHetal Chest2000 118 146 155 1997 1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究 起始充分治疗明显缩短患者上呼吸机的时间 起始充分治疗明显减少获得性器官功能紊乱患者比例 时间 天 P 0 001 百分比 P 0 009 n 147 n 345 n 147 n 345 关注一 是否危及生命关注二 是否存在MDR感染风险关注三 是否依循PK PD的原理用药 三个关注 MDR时代 院内感染核心诊疗思路 MDR致病菌感染危害严重 一项回顾性队列研究 评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响 患者百分比 MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率 P 0 001 P 0 003 P 0 001 TamVHetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2010 54 9 3717 22 ATS指南 MDR感染风险是决定抗菌治疗方案的关键 ATS指南 是否存在MDR致病菌感染风险 是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键 ATS AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 MDR 多重耐药 HAP 医院获得性肺炎 IDSA指南 MDR感染风险是调整经验性治疗方案的关键 FreifeldAGetal ClinicalInfectiousDiseases2011 52 4 e56 e93 MRSA 早期加用万古霉素 利奈唑胺或达托霉素VRE 早期加用利奈唑胺或达托霉素ESBLs 早期使用碳青霉烯类药物 2010年IDSA粒缺发热指南中对高风险患者推荐碳青霉烯 头孢吡肟 哌拉西林 三唑巴坦单药治疗若初始抗菌药物耐药或有并发症时 可加用其他抗菌药物 产ESBL肠杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌 G 菌是导致院内感染的主要致病菌 占71 6 G 菌以肠杆菌最为常见 其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌 数据来自2010年CHINET耐药监测结果 我国耐药形式严峻 耐药G 菌检出率高 检出率 产ESBL大肠埃希菌 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 在G 菌中的检出率 朱德妹等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 产ESBL肠杆菌感染高危因素 1 研究显示 医院获得性感染 入住ICU 既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析 评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后 产ESBL肠杆菌感染高危因素 2 研究显示 住院时间延长 入住ICU 插管 既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素 多因素回归分析显示 留置导尿管 OR 6 21 95 CI 1 91 20 25 P 0 003 既往接受抗菌治疗 OR 2 93 95 CI 1 18 7 30 P 0 021 尤其是甲氧基 头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 一项回顾性 病例对照研究 评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素 既往抗菌治疗 尤其是头孢菌素和青霉素治疗 医院获得性感染住院时间 14天入住ICU插管 包括胃造口术 经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气 1 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 2 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 1 研究显示 入住ICU 长期住院 鲍曼不动杆菌定植 近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量 近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 一项前瞻性病例分析 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 2 多因素回归分析显示 鲍曼不动杆菌定植 近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量 近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 一项回顾性 病例对照研究 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 鲍曼不动杆菌定植住院时间延长 达15天 入住ICU插管 包括经鼻胃管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 尤其接受2种以上药物治疗的患者 重症感染 APACHEII评分达24分 1 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 2 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 一项回顾性病例对照研究 评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后 粒细胞缺乏 粒细胞计数20天 插管 包括经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 化疗和皮质激素治疗 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素 28 了解不同MDR致病菌感染的高危因素 不止可以帮助我们做好院感防控工作 也有助于临床医生评估患者可能存在的感染 为经验性治疗提供依据 多重耐药G 菌感染高危因素汇总 针对不同的MDR致病菌感染 应如何经验性治疗 MDR致病菌感染推导路线图 依据高危因素 核心目标 挽救生命针对可能的致病菌 结合临床表现能单药的就单药 单药无法解决问题的 选择有协同作用的药物联合治疗 MDR感染治疗原则 产ESBL肠杆菌感染 首选碳青霉烯 吕媛等 中国临床药理学杂志 2011 27 5 340 347 数据来自Mohnarin2009年度报告 肠杆菌科细菌耐药监测结果 致病菌来自全国114家医院临床非重复致病菌 产ESBL大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率最高 99 产ESBL肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高 98 产ESBL肠杆菌感染 碳青霉烯类单药治疗有效降低患者病死率 碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 菌血症 患者14天死亡率最低 PatersonDLetal ClinInfectDis2004 39 31 7 14天死亡率 碳青霉烯类 氟喹诺酮类 头孢菌素类 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 n 27 n 11 n 5 n 4 产ESBL肠杆菌感染 碳青霉烯类单药起始经验性治疗患者21天病死率最低 OR 1 48P 0 40 OR 0 55P 0 24 OR 0 14P 0 01 OR 4 05P 0 001 对97例起始充分治疗患者亚群分析 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 阿莫西林 克拉维酸或哌拉西林 三唑巴坦 氨基糖苷类 阿米卡星或庆大霉素 亚胺培南 美罗培南 n 28 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 n 33 氨基糖苷类 n 20 环丙沙星 n 16 百分比 起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血感染患者 采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低 TumbarelloMetal AntimicrobAgentsChemother 2007 51 6 1987 94 碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的单药首选 碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物 2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出 肺炎 菌血症 腹腔感染 复杂尿路感染 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 鲍曼不动杆菌感染 如果碳青霉烯敏感 则首选碳青霉烯 1 39版热病 桑福德抗微生物治疗指南2 40版热病 桑福德抗微生物治疗指南3 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南4 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 39 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南 HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感 首选亚胺培南 若亚胺培南耐药 可用多粘菌素E 一线 或替加环素 二线 HAP 医院获得性肺炎 热病 桑福德抗微生物指南 一线治疗 碳青霉烯二线治疗 舒巴坦 MDR鲍曼不动杆菌感染 亚胺培南 头孢哌酮 舒巴坦联合治疗 对25株MDR或泛耐药 XDR 鲍曼不动杆菌的体外研究显示 亚胺培南与头孢哌酮 舒巴坦的协同作用最好 头孢哌酮 舒巴坦 多西环素 利福平 奈替米星 莫西沙星 百分比 亚胺培南 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 246 FICIs 部分抑菌浓度指数之和 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MIC 病死率 OR 0 58P 0 496 OR 0 27P 0 204 OR 0 23P 0 012 含碳青霉烯类 含氨苄西林 舒巴坦 碳青霉烯类 氨苄西林 舒巴坦 是 n 12 是 n 5 是 n 26 否 n 29 否 n 24 否 n 17 KuoLCetal ClinMicrobiolInfect2007 13 196 198 碳青霉烯联合舒巴坦显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率 一项对2003 2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 碳青霉烯与氨苄西林 舒巴坦联合治疗 MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降 38 铜绿假单胞菌感染 碳青霉烯 氨基糖苷类 亚胺培南与阿米卡星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 亚胺培南与异帕米星联合50 的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌 对受试药物均耐药 的体外研究 评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 FICIs FICIs 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MICFICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0部分协同作用 1 0 FICIs 4 0无关作用 4 0 FICIs拮抗作用MIC50 90 亚胺培南64 128mg L 阿米卡星64 512mg L 异帕米星32 1024mg L SongWetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2003 21 8 12 关注一 是否危及生命关注二 是否存在MDR感染风险关注三 是否依循PK PD的原理用药 三个关注 MDR时代 院内感染核心诊疗思路 亚胺培南的体内杀菌活性呈时间依赖性 AUC 药时曲线下面积 Cmax 峰值血药浓度 抗菌药物的体内杀菌活性主要分为浓度依赖性和时间依赖性时间依赖性 即药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关 通常在药物浓度达到对细菌MIC值的4 5倍时 杀菌速率达饱和状态 药物浓度继续增高时 其杀菌活性及速率并无明显改变 但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关 此类抗菌药物多无明显PAE 如 内酰胺类等1 1 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 73 75 T MIC时间是评估亚胺培南PK PD的重要参数 1 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S422 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版3 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 评估亚胺培南PK PD的参数为T MIC时间 一般认为 当亚胺培南的T MIC时间达40 时 可获得较好的杀菌活性延长 内酰胺类药物T MIC时间可获得更好的疗效 延长 内酰胺类药物T MIC时间可获得更好的疗效 内酰胺类药物治疗重症感染 粒缺伴发热 时 应维持T MIC时间达66 100 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得更好杀菌效应 大剂量亚胺培南治疗产ESBL大肠埃希菌感染获得40 T MIC的累积反应率达100 亚胺培南1gq8h治疗产ESBL大肠埃希菌感染获得40 T MIC值的累积反应率达100 累积反应率 CFR 采用MonteCarlo评估碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌感染的抗菌活性 KifferCRVetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2006 28 340 344 大剂量亚胺培南治疗产ESBL肺炎克雷伯菌感染获得40 T MIC的累积反应率达100 累积反应率 CFR 采用MonteCarlo评估碳青霉烯类药物治疗产ESBL肠杆菌感染的抗菌活性 KifferCRVetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2006 28 340 344 亚胺培南1gq8h治疗产ESBL肺炎克雷伯菌感染获得40 T MIC值的累积反应率达 99 9 大剂量亚胺培南治疗铜绿假单胞菌感染40 T MIC的目标达成率更高 目标达成率 低剂量亚胺培南治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得40 T MIC的目标达成率90 WatanabeAetal JInfectChemother 2007 13 332 340 小结 权威指南 专家共识均推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染产ESBL肠杆菌 亚胺培南1gq8h铜绿假单胞菌 亚胺培南1gq6h 8h鲍曼不动杆菌 亚胺培南1gq6h 8h延长输注时间至2h 可明显提高 T MIC 回本朔源 从容应对MDR时代 院内感染的核心诊疗思路 患者 药物 细菌 挽救生命 关注一 是否危机生命临床中可根据患者临床表现 体征或各种评分标准评估患者是否为重症感染患者 对重症感染患者建议降阶梯治疗关注二 是否存在MDR感染风险MDR菌感染风险是决定抗菌治疗方案的关键不同的高风险因素通常也可以帮助我们判断可能的多重耐药菌感染 从而选择更加适合的经验性治疗方案MDR感染治疗原则 针对可能的致病菌 能单药的就单药 不能单药的 选择有协同作用的药物联合治疗关注三 PK PD指导下的用药规范的给药方式能获得更好的临床疗效 反之 不规范治疗 增加治疗失败率 促进耐药 三个关注 Thanksforyourattention