CAG方案临床研究计划.ppt

CAG方案治疗老年急性髓细胞性白血病患者的随机化多中心临床研究 组长单位 上海血液病研究所瑞金医院血液科 研究背景 老年AML患者多由骨髓增生异常综合征 MDS 转化而来 对常规化疗耐药 患者通常器官功能衰退 对常规化疗耐受能力差 标准治疗的CR率仅为40 55 长期生存则更差 仅为10 15 研究背景 CAG方案最早由日本学者Yamada等于1995年报道 随后这一方案在亚洲地区得到较为广泛的运用 但仍缺乏大宗随机临床试验报道 研究背景 近年来 瑞金医院运用CAG方案治疗老年AML及高危组MDS 总结情况如下 1 36例患者 CR率55 OR率90 无一例早期死亡2 CAG方案对某些AML亚型 如M6 M2具有更好的疗效3 结合体外试验发现 诱导细胞分化可能是CAG方案一重要机制 CAG方案的部分可能机制 一 提高S期细胞的比例 动员更多的白血病细胞从G0期转化到G1期促进白血病细胞增殖 一些研究者认为 AML细胞的增殖活性与包含G CSF的化疗方案的有效性相关 提高细胞内Ara CTP的浓度 促进Ara CTP与DNA结合 增强化疗药物的吸收 从而提高白血病细胞对化疗的敏感性 CAG方案的部分可能机制 二 诱导凋亡 小剂量Ara C与GM CSF联合 能增强细胞的凋亡 可能与bcl 2蛋白的表达有关 诱导分化 研究报道通过体外试验发现小剂量Ara C与G CSF可诱导白血病细胞分化 并增加其表面髓系标志物的表达 两者联合具有协同作用 研究目的 1 评估CAG方案在老年AML与常规化疗方案 DA方案 的有效性比较 分析CAG方案对AML不同亚型 根据FAB分型标准及染色体 的有效性是否有差异 研究目的 2 关注白血病细胞形态学 免疫表型 细胞遗传学 分子生物学 如FLT3 NPM1 AML ETO DNMT3A MLL C Kit CEBPA等的表达 分析和寻找预后相关分子标记物 发现CAG方案在体内可能的作用机制 通过流式检测细胞表面的G CSF和GM CSF受体 CD114和CD116 及其他分化抗原 研究设计 本研究设计为开放性 多中心 随机化的临床试验 本方案经美国SamuelWaxmanCancerResearchFoundationInstitute评审通过 并赞助部分研究资金 本研究是陈赛娟院士承担的国家科技重大专项课题 重大新药创制平台建设 的子课题 研究设计 入组标准 初治急性AML 非APL 年龄 55岁 并且 70岁PS评分 2分签署知情同意书 根据MIMC诊断标准 研究设计 排除标准 a 心功能II级以上或既往有心律失常史 或心脏射血分数小于50 b 伴有低氧血症的慢性呼吸系统疾病 c 与原发病无关的严重肝肾功能障碍 血清胆红素 谷丙转氨酶 谷草转氨酶或血清肌酐高于正常参考值上限2倍 考虑白血病浸润所致者不排除 d 存在脑功能紊乱的临床症状或严重的精神性疾病 e 重大外科手术术后3周内 f PS评分 2分 研究方案 治疗方案及随机分组 A组 DA方案诱导 对照组 柔红霉素 45mg m2 d 静脉推注 d1 d3阿糖胞苷 100mg m2 d 静脉滴注 d1 d7第一疗程结束后达CR者 即进入巩固治疗 第一疗程结束后达PR者 可予以第二疗程DA方案 如经第二疗程化疗后达CR 即进入巩固治疗 NR者 视为治疗无效 予以其他挽救治疗方案 研究方案 治疗方案及随机分组 B组 CAG方案诱导 研究组 阿克拉霉素 14mg m2 d 静脉滴注 d1 4阿糖胞苷 10mg m2 12h 皮下注射 d1 14G CSF 200 g m2 d 皮下注射 d1 14当外周血白细胞计数大于10 109 L时停用G CSF 待细胞回落后可继续使用 第一疗程结束后达CR者 即进入巩固治疗 第一疗程结束后达PR者 可予以第二疗程DA方案 如经第二疗程化疗后达CR 即进入巩固治疗 NR者 视为治疗无效 予以其他挽救治疗方案 缓解后治疗 A组 DA方案组 达CR者 进入巩固治疗 65岁患者交替予以TA方案 AA方案 EA方案各2个疗程 B组 CAG方案组 达CR者 进入巩固治疗 65岁患者交替予以TA方案 CAG方案 EA方案各2个疗程 缓解后治疗方案 TA方案 THP40mg dd1 3Ara C100mg m2 dd1 7AA方案 Acla14mg m2 dd1 7Ara C100mg m2 dd1 7MD Ara C方案 Ara C1 1 5g m2 q12h6次EA方案 VP 1680mg m2 dd1 3Ara C100mg m2 dd1 7 后续治疗 视患者情况及要求选择 a 非清髓性异基因造血干细胞移植 有HLA相合供者 且患者要求 b 维持治疗 IL 2 20 50万IUqod 皮下注射 15天 月 1年 c 随访观察 实验室检查 a 血象 治疗开始前及治疗过程中每日1次 WBC 数量及其分类 原始幼稚细胞 RBC Hb PLT b 生化指标 治疗开始前及治疗过程中每周1次 sGPT sGOT AKP GGT TBIL DBIL TP ALB Scr BUN UA Glu LDH 血 2 MG 尿 2 MG等 c 出凝血指标 APTT PT TT Fg D D二聚体d 骨髓细胞学 治疗前及诱导治疗结束外周血象恢复时 增生程度 异常细胞类型及比例 红系比例 形态学诊断 巨核细胞数量e 细胞遗传学检查 治疗开始前及结束后 检测有无异常核型 并进行危险程度分组 疗效评估完全缓解 CR 部分缓解 PR 评估参照NCI标准 随访截止时记录OS PFS RFS等评估长期疗效 毒副反应毒性评估参照WHO标准 凡II度以上视为发生不良事件 所有血液学及非血液学毒性均作记录 注意感染 肝肾功能损伤 粘膜炎 胃肠道反应等 疗效及不良反应评估标准 研究流程 初发老年AML患者 年龄 55 70岁 随机分组DA组CAG组第一疗程第一疗程CRPRNRPRCR第二疗程第二疗程巩固治疗CRNR挽救治疗NRCR巩固治疗干细胞移植 维持治疗 或随访观察 研究设计 本研究方案已于2010年通过瑞金医院伦理委员会审批 作为一项前瞻性临床研究 本研究于2010年完成了国际临床研究的注册 研究进度及样本量评估 预计研究时间3年 2011 2013年 计划入组例数 共400例 每组各200例 CRF表填写要求 诊断依据 病史 MIMC分型 治疗前后血象 包括骨髓抑制期最低点及抑制期具体时段 及异常的生化等指标等 治疗前 后骨穿报告 复印件 主要是骨髓涂片报告 如有可能 治疗前细胞遗传学检查报告 复印件 如有可能 能供AML相关基因检查报告 患者联系电话 以便随访 研究总负责 陈赛娟院士 沈志祥教授主要研究者 李军民教授 陈瑜教授联系医生 随机化 夏震 13917202706 余杨 13916176974 联系人 Thankyou