药物的杂质检查.doc

章 节名 称第四章 药物的杂质检查装 订 线授 课安 排授 课时 数2授 课时 间第三周授 课方 法讲授授 课 教 具多媒体教 学目 的1、 了解药物杂质的来源和分类；2、 掌握药物杂质的检查方法。教 学重 点明确药物的一般性杂质检查的原理、检查方法及检查条件；教 学难 点药物一般性杂质检查的原理、检查方法；项目4 一般性杂质检查一、 概述药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。可能是有毒副作用的物质或者是本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质，同时把本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质也称药物的杂质。1.杂质的来源杂质的来源，主要有两个：生产过程和贮藏过程(1)生产过程由生产过程中引入。（精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物）。例如：原料、反应中间体及副产物；试剂、溶剂、催化剂类；生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质。药物在生产过程中引入杂质，常常是由于原料不纯或反应不完全，以及中间产物和反应的副产物存在，在精制时未能按要求的标准除去。此外，与生产器皿的接触也会不同程度地引入重金属及砷盐等。例如，用水杨酸为原料合成阿司匹林时，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质。从植物原料中提取分离药物，由于植物中常会含有与产品化学结构及性质相似或不相似的物质，在提取过程中分离不完全而引入产品中。如从阿片中提取吗啡时，从原料中可能引入其他生物碱。在药物生产过程中常需加入试剂、溶剂或催化剂，由于溶解度、吸附、吸留、共沉淀、混晶生成等原因，不可能完全除去，使产品中存在有关杂质。如使用酸性或碱性试剂处理后，可能使产品中带有酸性或碱性杂质；用有机溶剂提取或精制后，在产品中就可能有残留有机溶剂。中国药典中规定必须检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂（如苯、氯仿、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶等）的残留量。药物在制剂生产过程中，也可能产生新的杂质。如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中国药典中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而注射剂要检查此杂质。药物的纯度，是指药物的纯净程度。药物的杂质检查是控制药物纯度的重要方面，也称为纯度检查。是反映药品质量的一项重要指标。药物纯度的评定：通常可从药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面。药物的纯度和化学试剂的纯度在要求上不同：一般化学试剂不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化上的影响来规定。故一般情况下不能与临床用药的纯度互相代替。药物只有合格品与不合格品；一般化学试剂分为4个等级（基准试剂、优级纯（GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、光谱纯。）随着分离检测技术的提高，通过对药物纯度的考察，能进一步发现药物中存在的某些杂质对疗效的影响或其具有的毒副作用。且随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查项目或限量要求也就有相应的改变或提高。总之，对于药物的纯度要求不是一成不变的，而是随着临床应用的实践和分析测试技术的发展，不断改进，使之更趋完善。（2）贮藏过程在贮藏过程中产生。（贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质）。易发生水解反应的结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等；易发生氧化反应的结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等。药物在贮存过程中受外界条件的影响而产生有关杂质，如在温度、湿度、微生物、时间等因素的影响和作用下，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。水解反应是药物最容易发生的变质反应。苷类、卤烃类、酯类、酰脲类、酰肼类、酰胺类结构的药物，在水分的存在下容易水解。具有酚羟基、巯基、芳香第一胺基、肼基、醛基以及长链共轭双键等结构的药物，在空气中易被氧化引进杂质而使这些药物降效或失效，甚至产生毒性。如麻醉乙醚在日光、空气及湿气的作用下，易氧化分解为醛及有毒的过氧化物，药典规定启封后在24小时内使用。在温度、光照等因素的影响下，还可使一些药物产生异构化反应。在水分、温度适宜的条件下，微生物能使某些药物变质。2.杂质的分类药物中的杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质一般杂质：是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。 特殊杂质：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。药物中的杂质按性质分为信号杂质和有害杂质信号杂质：本身无害，但其含量多少可以反映出药物的纯度水平，如含量过多，表明药物的纯度差，提示药物的生产工艺不合理或生产控制存在问题。如：氯化物、硫酸盐。有害杂质：对人体有害，在质量标准中应严格加以控制，以保证用药安全。如：重金属、砷盐、氟化物等。有害杂质，如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有害，在药品标准中必须严格控制。二、 药物的杂质检查方法从药物中杂质产生的影响来考虑，杂质的含量越少越好，但若要将杂质完全除去，势必造成生产上操作处理的困难，增加生产成本，降低收效，在经济上加重患者的负担。另一方面要除尽杂质，对药物的效用、贮存、调剂上也没有必要，而且也不能完全除尽杂质。所谓的纯是相对的，只要药物中的杂质含量在一定的限度内，对人体不产生毒害，不影响药物的疗效和稳定性，就可供医疗保健用。杂质的限量是指药物中所含杂质的最大允许量。药典规定的杂质检查主要为限量检查。检查时，一般不需测出杂质的准确含量，只要杂质的含量控制在限量范围内，即为合格。1. 检查方法药物中杂质的限量控制有三种方法：对照法、灵敏度法和比较法。对照法应用广泛。对照法系取一定量被测杂质的纯物质或对照品配成标准溶液，与一定量供试品配成的供试液经同样处理后，比较二者的反应结果，从而确定所含杂质是否超过限量规定。使用此类方法时，需注意平行原则，供试品溶液和标准溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。灵敏度法即在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。如纯化水中氯化物的检查是在50ml样品中加入稀硝酸和硝酸银试液，不得发生浑浊。本法不需对照品。含量测定法对某些测定数值（如pH值、炽灼残渣量、干燥失重量、吸收度等）要求不得超过其限量值或范围。如注射用青霉素钠在105干燥减失重量不得过1.0%。本法不需对照品。杂质的限量通常用百分之几或百万分之几来表示。对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。如砷对人体有毒，其限量规定较严，一般不超过百万分之十。2. 制定杂质检查项目和杂质限量的原则凡是影响疗效和对人体健康有害的杂质均应制定相应的检查项目和限量。质量标准中规定的杂质限量是指正常生产和储藏过程中可能引入的杂质；制定杂质的检查项目和限量要不断完善和提高；杂志项目和限量的制定要有针对性，能反映生产水平的高低以及生产工艺是否正常；严重危害人体健康和影响药物稳定性的杂质必须制定相应的检查项目，并严格控制其限量；药物的杂质检查项目和限量制定与化学制剂的杂质控制项目和限量不同，不能混淆。