药物合成反应第二章烃化反应.ppt

2020 2 20 第二章烃化反应 2020 2 20 定义 有机物分子中的氢原子被烃基取代的反应 形成新的C C N C和O C键 用途 1 制备特定活性化合物2 制备官能团转化的中间体3 作为保护基 阻断基等烃基 饱和 不饱和 脂肪 芳香烃基 2020 2 20 反应类型 C OH 醇或酚羟基 变为醚 OR C N NH3 变为伯 仲 叔胺C C SN1SN2亲电取代反应 2020 2 20 烃化试剂 卤代烷 RX最常用硫酸酯 磺酸酯醇 烯烃环氧烷 发生羟乙基化CH2N2 很好的重氮化试剂 2020 2 20 第一节氧原子上的烃化反应 醇的O 烃化酚的O 烃化 2020 2 20 1 醇的O 烃化 卤代烷为烃化剂 醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 2020 2 20 伯卤代烷 RCH2X 按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1 2020 2 20 影响因素 a RX的影响 2020 2 20 2020 2 20 b 醇的影响 2020 2 20 c 催化剂 d 溶剂影响 过量醇 即是溶质又是溶剂 2020 2 20 副反应 a 消除反应 2020 2 20 2020 2 20 磺酸酯类烃化剂 主要为芳磺酸酯 引入较大的烃基 2020 2 20 注意 芳磺酸酯的应用范围广泛 常用于引入相对分子量较大的烃基 鲨肝醇 常用的硫酸酯类烃化剂硫酸二甲酯和硫酸二乙酯 通常只有一个烃基参加反应 2020 2 20 环氧乙烷类作烃化剂 羟乙基化反应 反应机理 a 酸催化 R为供电子基或苯基 在a处断裂R为吸电子基 在b处断裂 2020 2 20 b 碱催化 SN2双分子亲核取代 开环单一 立体位阻原因为主 反应发生在取代较少的碳原子上 2020 2 20 实例 2020 2 20 烯烃为烃化剂 醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 醇对烯烃双键进攻 加成而生成醚 烯烃结构中若无极性基团存在 反应不易进行 只有当双键两端连有吸电子基 才能反应 吸电子基 实例 2020 2 20 a 醇 通常加酸作为催化剂 如H2SO4H3PO4TsOHHCl气体 b 其它烃化剂 2020 2 20 2 酚的O 烃化 1 卤代烃 烯烃 硫酸酯作为烃化剂 2020 2 20 2 其它烃化剂 a CH2N2活性甲基化试剂用于酚和羧酸的烃化 产生N2气 无其它副反应 后处理简单 室温或低于室温反应 加热易爆炸 2020 2 20 b ROH DCCDCC用于醇酚偶联 形成酚醚 2020 2 20 c 多元酚的选择性烃化 2020 2 20 第二节氮原子上的烃化反应 氨及脂肪胺的N 烃化芳香胺及杂环胺的N 烃化 2020 2 20 1 氨及脂肪胺的N 烃化与卤代烃反应机理 2020 2 20 影响因素 2020 2 20 伯胺的制备 Gabriel反应 2020 2 20 Gabriel反应应用范围较广 除少数活性较差的卤代芳烃之外 适于各种带伯卤代烃的取代基 2020 2 20 Delepine反应 2020 2 20 抗菌药氯霉素 Chloramphenical 中间体的合成 2020 2 20 Delepine反应优点 操作简便 原料价廉易得 缺点 应用范围不如盖布瑞尔法广泛 本法要求使用的RX有较高的反应活性 在RX中 R为 等 即 C上应具有活化的官能团 2020 2 20 还原烃化 醛或酮在还原剂存在下与NH3 伯胺 仲胺的反应 氮上引入烷基的反应 2020 2 20 特点 催化剂 N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 2020 2 20 eg 低级脂肪醛与NH3在H2 Ni条件下 得混合物 当C 4 得伯胺 因为位阻的影响 反应活性 醛 酮 脂肪族 芳香族 无立体位阻 有立体位阻 2020 2 20 仲胺的制备 仲卤代烃与NH3 伯胺反应得仲胺 还原烃化 芳香醛效果好 当芳香醛与氨的摩尔比为2 1时 以兰尼镍为还原剂主要得仲胺 2020 2 20 叔胺的制备仲胺与卤代烃作用 仲胺 1mol醛或酮还原烃化 伯胺 2mol醛或酮还原烃化 2020 2 20 第三节碳原子上的烃化反应 芳环上的烃化反应 付 克反应 羰基化合物 位C烃化 2020 2 20 芳环上的烃化反应 付 克反应 R X 烷基卤代烃 环烷基卤代烃芳香环 苯环 芳杂环催化剂 AlX3 ZnCl2 FeCl3 SnCl4 HF H2SO4 H3PO4 2020 2 20 反应机理 碳正离子对芳环的亲电进攻 2020 2 20 影响因素 1 RX ROH 烯烃也可作烃化试剂 a 当R相同时 RF RCl RBr RI 一般来说 卤代芳烃不反应b 当X相同时 RCH CHCH2X PhCH2X CH3 3CX R2CHX RCH2X CH3X 2020 2 20 2 芳烃的结构 a有供电基取代的芳烃 无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应 但要考虑立体位阻b多卤代苯 硝基苯以及单独带有酯基 羧基 腈基等吸电子基团时 不发生付 克反应 可作为反应溶剂 但连有供电子基后可发生F C反应 3 含有 NH2 NR2的苯环 一般不发生F C反应 2020 2 20 3 催化剂 2020 2 20 4 溶剂 2020 2 20 副反应 1 当烃基的碳原子数 3时 发生异构化反应 温度升高 异构化比例增加 2020 2 20 2 间位产物生成 当苯环上引入的烃基不止一个时 除了正常的邻 对位产物 还常有相当比例的间位产物 通常 较强烈的条件 即强催化剂 较长反应时间 较高反应温度 将生成不正常的间位产物 所以傅 克反应时间不宜过长 AlCl3用量不宜过大 2020 2 20 eg 2020 2 20 2 羰基化合物 位C烃化 活泼亚甲基化合物的C 烃化 2020 2 20 影响因素 1 碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基化合物的酸性 常用醇钠 醇钾 b 如醇钠为催化剂 则选醇为溶剂 对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物 可在苯 甲苯 二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠 生成烯醇盐再烃化 2020 2 20 2 引入烃基的顺序a当R R 时 分步进行b当R R 时 当R R 为伯卤代烷 先大再小当R R 为仲卤代烷 先伯后仲当R R 为仲卤代烷 收率低 一般选用活性高的亚甲基化合物 2020 2 20 3 副反应a脱卤化氢的副反应b脱烷氧羰基的副反应当换成苯基时 反应更易发生 2020 2 20 c生成醚的副反应所以反应不宜使用过量的R X 2020 2 20 醛 酮 以及羧酸衍生物的 C烃化 1 反应式 2 机理 2020 2 20 3 影响因素 aRX 一般为一级的低级卤代烃 b羰基化合物 醛的 C烃化少见 易发生Aldol缩合反应 但可采用烯胺法 2020 2 20 ii酯的 C烃化采用强碱 较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii不对称酮的 烃化 2020 2 20 B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H的速度 原因 碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件 非质子溶剂 强碱 酮不过量 A为热力学控制产物原因 生成多取代烯醇热稳定 双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件 质子溶剂 有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换 或酮过量 或采用较弱的碱 2020 2 20 2020 2 20 烯胺的烃化 1 结构 2 制备 醛 酮 胺缩合 3 性质 2020 2 20 4 影响因素优点 操作简单 原料易得 收率较高 尤其适用于醛的 C烃化 用酸做催化剂 避免Aldol缩合 无多烃化产物 只有单烃化产物 不对称酮进行烃化时 取代产物发生在取代较少的c上