脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展.ppt

脑胶质瘤的放射治疗及综合治疗进展 现代放射治疗系统 利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上 杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段 胶质瘤的放射治疗 胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤 是最常见的原发性颅内肿瘤 WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为 级 级为恶性胶质瘤 占所有胶质瘤的77 5 近30年 原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增 年增长率约为1 2 老年人群尤为明显 胶质瘤的放射治疗 恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益 Kristiansen等和Walker等的两个多中心III期临床试验结果表明 放疗组和支持治疗组生存时间分别为9个月vs 3 5个月 10 5个月vs 5 2个月 其差异具有统计学意义 Cancer 1981 47 649 52 JNeurosurg 1978 49 333 43 JNeurosurg1978 49 333 43 总生存期 月 A组 手术 最佳支持治疗 B组 手术 BCNU C组 手术 放疗 D组 手术 BCNU 放疗 术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期 总生存曲线 中位总生存期 A组 3 2个月B组 4 3个月C组 8 1个月D组 8 0个月 A B C D 总生存率 一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面 肿瘤靶区在一定范围内得到的放射剂量最大 靶区外正常组织所受照射的剂量最小 胶质瘤的术后放疗技术 一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面 靶区内高剂量分布与肿瘤靶区形状一致或相似 胶质瘤的术后放疗技术 一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面 靶区的定位最准确且重复性最好 胶质瘤的术后放疗技术 胶质瘤的术后三维适形放疗 胶质瘤的术后三维适形放疗 增强MRI图像融合技术是勾画靶区的基础 概念 颅脑疾病立体定向放射外科 治疗是指将颅内某一局限性病变作为靶区 并以该靶区为中心 使高能放射线聚焦于该靶区而进行的单次或分次照射 从而导致局灶性破坏 达到治愈疾病的目的 胶质瘤的立体定向放疗 同时靶区外周组织因剂量迅速递减而免受累及 在其边缘形成一如刀割样的界面 达到类似外科手术的效果 该方法既不同于外科手术 也不同于常规放疗及各种近距离放疗 胶质瘤的立体定向放疗 Gammaknife X rayknife SRS SRT的适应症体积较小且边界清晰的病变 直径不超过3cm 在技术上易使照射剂量分布均匀 半影区陡降以保证边缘锐利 病变直径3 4cm者 应降低剂量 超过20Gy者则靶周半影区扩大 可诱发周围水肿 并发症增加 胶质瘤的立体定向放疗 胶质瘤的SRS SRT治疗适用于体积较小 形状规则 且位置较深的低度恶性胶质瘤 高度恶性胶质瘤SRS治疗效果不好 治疗后虽有瘤体中心坏死 强化减弱 体积缩小 但仍可于其周缘复发 胶质瘤的立体定向放疗 由于胶质瘤多呈浸润性生长 Kelly等报道在MRI的T2高信号区外可找到肿瘤细胞 SRS SRT治疗胶质瘤尚有争议 JNeurosurg 1987 66 865但Plathow等报道91 的复发位于射野的高剂量区内 Shaw等也发现低剂量区外复发仅占5 认为常规外照射后使用SRS SRT对生存是有意义的 IntJRadiationOncologyBiolPhys 2003 57 996JClinOncol 2002 20 2267 胶质瘤的立体定向放疗的争议 我院2001年3月 2007年6月共治疗1143例病人 SRS SRT 中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识恶性胶质瘤 WHOIII IV 放射治疗原则 方式和方法 1 建议术后2 4周左右尽快开始放疗 2 强烈推荐常规分割 1 8 2 0Gy 次 5次 周 6 10MVX线的外照射 3 推荐的标准剂量为60Gy 30 33次 4 不推荐SRS X 刀 Y 刀 作为恶性胶质瘤术后首选的治疗方式 术后尽早放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效 研究表明 恶性胶质瘤患者生存时间与放疗开始时间密切相关 JNeurooncol 2007 85 339 343 时间 RTOG83 02前瞻性随机的I II期试验 对III IV级病人采用超分割 加速超分割放疗747例病人 中位生存期在治疗组间未见显著差异 分割方式 StrahlentherOncol2004 180 401 407 Carsten等对超分割或加速超分割的21个临床研究进行了Meta分析 结果均未显示改变分割方式较常规分割放疗有提高生存的优势 分割方式 BTCG 420例III IV级病人入组 进行剂量 效应的分析 总剂量从50Gy提高到60Gy时 治疗组病人的MST也随之从28W延长至42W 剂量 BrJCancer1991 64 4 769 774 Bleehen等分析了443例患者 结果显示 总剂量60Gy与45Gy相比 生存期有明显的优势 12个月vs9个月 P 0 007 剂量 JNeurooncol2007 85 339 343 接受60Gy治疗的GBM患者的中位生存时间是58周 剂量 RTOG7401 ECOG1374 超过600例III IV级患者 随机分成60Gy和70Gy组 MST分别为9 3月和8 2月 剂量 3D CRT和IMRT具有提高靶区适形度 更好的保护正常组织 给予更高的放疗剂量 且不增加周围组织的危险的优势 但采用3D CRT和IMRT推高放疗剂量在临床尚未显示一致的优势 技术 JClinOncol2002 20 1635 1642 技术 RTOG9305 常规放疗辅以BCNU 并联合SRS不能延长GBM患者生存期 IntJRadiatOncolBiolPhys 2004 60 853 860 技术 SRS后的总生存率 6个月时为72 12个月时为38 FSRT SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤治疗的选择方式之一 此治疗对体积较小的肿瘤有优势 SRS可使复发GBM患者生存获益 Cancer2005 104 2168 73 靶区确定 1 推荐肿瘤局部照射 2 最初的临床靶体积 CTV1 为T1加权像肿瘤增强区域 FLAIR T2加权像上的异常区域 外放2cm 3 缩野推量时的CTV2为T1加权像肿瘤增强区域 外放2cm 4 推荐三维适形放疗 3D CRT 或调强放疗 IMRT 技术 尽管多个研究认为 GBM可能广泛播散 但仍推荐局部放疗 文献报道 WBRT40Gy 局部补量18Gy和局部放疗56Gy在生存时间上无差别 RadiotherapyandOncology 2003 68 23 26 目前的影像技术无法确定肿瘤的真正边界 因此在确定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿 并外扩足够的边界 研究显示88 的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI T2像定义的区域外 同时许多文献表明 恶性胶质瘤复发多在原发肿瘤瘤床边缘外2cm范围内 因此 对于强化的高级别胶质瘤 最初的CTV为强化的肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm 而后缩野推量时 仅包括强化肿瘤外2cm 放 化疗联合GBM 推荐TMZ75 并同步放疗 随后行6个周期的TMZ辅助化疗 AA AO AOA 推荐以上治疗方案 AO和AOA患者 如MGMT低表达和 或1P 19q杂合性缺失者获益更多 放 化疗联合 Kaplan Meler生存曲线 与单独放疗相比 在术后放疗基础上加用传统化疗 其生存率仅提高了6 40 vs46 Lancet2002 359 1011 1018 NEnglJMed 2005 352 987LancetOncol 2009 10 5 459 EORTC26981 22981 NCICCE3研究GBM治疗的里程碑III期试验 TMZ同步放化疗 辅助化疗具有长期生存获益 GBM NEnglJMed 2005 352 987 GBM TMZ同步放化疗显著延长患者的无进展生存期 NEnglJMed 2005 352 987 5年随访结果 TMZ同步放化疗 辅助化疗具有长期生存获益 LancetOncol 2009 10 5 459 GBM LancetOncol 2009 10 5 459 GBM MGMT启动子甲基化 MGMT启动子未甲基化 MGMT启动子甲基化是TMZ治疗获益和预后的预后因素 GBM 注 a 本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗 b 泰道 同步放化疗阶段的剂量方案为 每天75mg m2 放疗期间每天用药一次 c 泰道 辅助治疗阶段的剂量方案为 每天150mg m2 200mg m2 连续用药5天 每4周重复 多数患者持续给药直至疾病进展 JNeurooncol 2008 88 43 50 GBM 泰道 同步放疗 泰道 辅助化疗的总生存率优于单独放疗 泰道 辅助化疗 JNeurooncol 2008 88 43 50 放 化疗联合AA AO AOA 推荐TMZ75 并同步放疗 随后行6个周期的TMZ辅助化疗 RTOG0131 如MGMT低表达和 或1P 19q杂合性缺失的AO和AOA患者获益更多 1 ClinOncol2005 23 16S 1520 NCCN 2011 中枢神经系统恶性胶质瘤治疗指南恶性胶质瘤 WHOIII IV 放射治疗原则 高级别胶质瘤 III IV级 靶区确定 当怀疑病灶为肿瘤而不是水肿时 可以利用术前和术后增强T1或FLAIR T2影像可以很好地判断肿瘤体积 考虑到亚诊断肿瘤浸润 GTV加2 3cm边距 通常在治疗的最后阶段照射野缩小 这样最初肿瘤体积GTV1包含了任何FLAIR或T2信号异常 CTV外延2cm被采用 照射野缩小至GTV2排除可能的水肿 高级别胶质瘤 III IV级 剂量 建议剂量为60Gy 每分割剂量为1 8 2 0Gy 当肿瘤体积非常大 神经胶质过多 或III级星形细胞瘤时 可以采用较小剂量55 57Gy 对于功能状态较差或老年患者 超分割治疗对于完成3 4周的疗程是有效的 总剂量为40 50Gy 高级别胶质瘤 III IV级 化疗 胶质母细胞瘤 辅助治疗 同步 和放疗 TMZ75mg m2 d 放疗后TMZ150 200mg m25 28方案 复发 补救治疗 贝伐单抗 贝伐单抗 化疗 伊利替康 BCNU TMZ 替莫唑胺 亚硝基脲 PCV 环磷酰胺 铂剂为基础的治疗方案 高级别胶质瘤 III IV级 化疗 间变性胶质瘤辅助治疗 TMZ或PCV并后续放疗 复发 补救治疗 替莫唑胺 亚硝基脲 贝伐单抗 贝伐单抗 化疗 伊利替康 BCNU 替莫唑胺 伊利替康 环磷酰胺 铂剂为基础的治疗方案 依托泊苷 NCCNguidelinesversion2 2011AnaplasticGliomas Glioblastoma 间变性胶质瘤考虑1p 19q 体力状态良好 KPS 70 体力状态差 KPS 70 分割放疗或化疗或联合放化疗 分割放疗 标准或超分割 或化疗或支持治疗 放疗后2 6周MRI检查 之后2 3年 每2 4月检查1次 之后逐渐减少 NCCNguidelinesversion2 2011AnaplasticGliomas Glioblastoma 胶质母细胞瘤 接受BCNU植入治疗 体力状态良好 KPS 70 体力状态差 KPS 70 分割放疗 TMZ同步和辅助治疗 分割放疗 标准或超分割 或化疗或支持治疗 分割放疗 TMZ同步和辅助治疗 分割放疗 标准或超分割 或化疗或联合治疗或支持治疗 放疗后2 6周MRI检查 之后2 3年每2 4月检查1次 之后逐渐减少 体力状态良好 KPS 70 体力状态差 KPS 70 未接受BCNU植入治疗 脑放射损伤分期 急性期 数天 1个月 可逆 脑水肿 嗜睡 早迟发期 1 6个月 可逆 脱髓鞘 晚迟发期 6个月 不可逆 进行性脱髓鞘 血管闭塞 凝固坏死 局灶或弥漫性白质改变 放射性坏死 放射治疗反应的影像学评价 脑放射治疗后影像学评估 无进展 早期进展 假性进展 放射性坏死 放射治疗反应的影像学评价 1 假性进展的定义恶性胶质瘤放疗后 特别是联合TMZ治疗后 常常很快出现原有增强病灶体积变大 甚或出现新的增强病变的现象 由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展 学者称之为假性进展 JNeurooncol2007 82 81 83 假性进展 假性进展1 假性进展的定义假性进展指病人放 化疗后出现早期进展 在未接受挽救治疗的情况下 从完成放 化疗开始计算 病变稳定6个月以上 JNeurooncol2007 82 81 83 假性进展的历史 1979年Hoffman等首先观察到了胶质瘤放疗后在MRI上照射区的局灶增强效应 2004年Witt等重新描述了这种在影像学上和肿瘤进展progressionofdisease PD 相似的现象 2006年Chamberlain等定义了HGGTemo RT后的此现象为Pseudo Progression PsPr JNeurooncol1979 50 634 638 JNeurooncol2007 82 81 83 2 假性进展的机理MRIT1的对比增强可反映高级别脑肿瘤的内皮细胞增殖 但并不等同肿瘤实体影像 脑胶质瘤综合治疗过程中因脑组织损害 坏死而出现毛细血管通透性增高和血脑屏蔽破坏 均可使MRIT1出现对比增强 易被误判为肿瘤进展 TMZ联合放疗对肿瘤细胞和血管内皮细胞的杀伤力高于单纯放疗 这可能是其治疗相关坏死的发生率高 且发生时间提前的原因 假性进展 假性进展3 假性进展的临床特征假性进展属于与治疗相关的反应 与肿瘤进展无关 发生率与放疗剂量有关 假性进展的发生多见于治疗结束后2个月内 且多无临床症状和体征 和传统概念的放射性坏死相比 即使不予治疗也可缩小或保持稳定 MGMT低表达者假性进展发生率明显高于高表达者 JClinOncol2008 26 2192 2197 MGMT启动子甲基化在PsPD组 66 和ePD组 11 0间比较有显著性差异 P 0 002 在Non PD组和psPD组有显著性差异 P 0 002 而在Non PD组和ePD组没有显著性差异 假性进展4 假性进展的发生率多项研究显示TMZ联合放疗时 假性进展发生率高于单纯放疗 单纯放疗后有9 的患者发生假性进展 TMZ联合放疗化疗分别有21 和31 的患者出现假性进展 Neurology2004 63 535 537JClinOncol 2008 26 2192 2197Cancer 2008 113 405 410 假性进展5 PsPr PD的鉴别MR灌注 MRS DWI FDG PET对假性进展和肿瘤进展的鉴别帮助不大 新的带氨基酸的示踪剂如11C 蛋氨酸 18F 乙基酪氨酸对其鉴别有帮助 临床症状和体征不能预测复发和假性进展 强调医生临床经验的重要性 假性进展5 PsPr PD的鉴别 假性进展6 TMZ联合放疗后出现早期疾病进展的处理如患者在化 放综合治疗后发生无临床症状的进展性病变 原则上应继续使用TMZ辅助化疗 如患者有临床症状 或增强病变短期快速增大应考虑活检或手术