肿瘤药理学ppt课件

肿瘤药理学 1 第1部分肿瘤药理学的基础理论第2部分抗肿瘤药物的药理作用第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 2 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第1章恶性肿瘤的病因学及发病机制1 1恶性肿瘤的致病因素1 1 1外界致癌因素 1 化学致癌因素 2 物理致癌因素 3 生物致癌因素 3 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第1章恶性肿瘤的病因学及发病机制1 1恶性肿瘤的致病因素1 1 2机体致癌因素 1 遗传因素 2 性别和年龄因素 3 生活因素等 4 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第2章癌基因与抑癌基因2 1癌基因与抑癌基因的基础知识 1 癌基因是一类在正常情况下对细胞的增殖有正调控作用的基因 是细胞内总体遗传物质的组成部分 根据其来源可以分为两类 病毒癌基因和细胞癌基因 2 抑癌基因或肿瘤抑制基因又称为抗癌基因 是能够抑制细胞癌基因活性的一类基因 5 2 2癌基因 抑癌基因与肿瘤癌基因的激活和抑癌基因的失活最终会导致细胞分裂的失控 从而导致肿瘤的发生 第1部分肿瘤药理学的基础理论 6 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第3章信号传导与肿瘤3 1信号传导的基础知识细胞信号通路指细胞接受外界信号 通过一整套特定的机制 将胞外信号转导为胞内信号 最终调节特定基因表达 并引起细胞的应答反应 7 第1部分肿瘤药理学的基础理论 3 2信号传导的主要途径 1 膜受体介导的信号传导途径包括 离子通道受体 G蛋白受体 酶偶联型受体 2 细胞内受体介导的信号传导途径本质是激素激活的基因调控蛋白 8 第1部分肿瘤药理学的基础理论 3 3信号传导与肿瘤细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的 一类是正调节信号 促进细胞生长和增殖 并阻止其发生终末分化 调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长 现已知多数癌基因起这一作用 另一类为负调节信号 抑制增殖 促进分化 成熟和衰老 最后凋亡 抑癌基因则在这方面发挥作用 这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗 相互平衡 对正常细胞的生长 增殖和衰亡进行精确地调控 当这两类基因中任何一种或它们共同的变化 即有可能引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生 9 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第4章细胞周期与肿瘤4 1细胞周期基础知识 1 细胞周期的主要特征 2 细胞周期检验点 G1 S期检验点 S期检验点 G2 M期检验点 中 后期检验点 又称纺锤体组装检验点 10 第1部分肿瘤药理学的基础理论 4 2细胞周期与肿瘤人类肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关 而现已知癌基因和抑癌基因作用的归结点均在于对细胞周期的调控 肿瘤细胞周期调控失常多表现为其正调节作用的细胞周期蛋白过度表达 而发挥负调节作用的细胞周期蛋白激酶抑制因子却常常失活 肿瘤是一类以细胞生长和增殖失控为主要特征的疾病 细胞在增殖 分化和凋亡的异常都参与了肿瘤的发生发展 其中细胞周期紊乱是肿瘤最主要的发生机制 11 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第5章细胞凋亡与肿瘤5 1细胞凋亡的基础知识细胞凋亡是在一定的生理或病理条件下细胞内特定的 自杀 程序启动后引起的细胞程序性死亡 12 第1部分肿瘤药理学的基础理论 5 2细胞凋亡与肿瘤 基因水平上诱导凋亡基因如p53 bax c myc等失活以及抑制凋亡基因过度表达 机体免疫反应诱导肿瘤细胞凋亡的功能不全 宿主因子如细胞黏附分子 肿瘤生长因子等抑制肿瘤细胞凋亡 前癌细胞凋亡机制不全 13 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第6章端粒酶与肿瘤6 1端粒酶的基础知识 1 端粒的概念端粒 telomere 是真核细胞线形染色体末端由DNA与调节蛋白组成的一种特殊结构 可防止染色体末端降解 融合 从而起到保护染色体完整性 维持细胞稳定性的作用 14 2 端粒酶的组成人端粒酶主要由三部分组成 端粒酶RNA组分 hTR 端粒酶催化亚基 hTERT 以及端粒酶相关蛋白 TPl TLPl 第1部分肿瘤药理学的基础理论 15 6 2端粒酶与肿瘤正常细胞的分裂次数是有限的 由细胞分裂次数决定 即 Hayflick界限 端粒酶的激活是细胞走向永生化的必要途径 而永生化又被认为是肿瘤恶化的必要步骤 第1部分肿瘤药理学的基础理论 16 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第7章肿瘤侵袭和转移7 1肿瘤侵袭和转移的基础知识 1 肿瘤侵袭 tumorinvasion 是指恶性肿瘤细胞离开原发生长部位 突破基底膜和细胞外基质构成的屏障 侵犯毗邻的正常组织 肿瘤侵袭的组织发生变性和坏死 侵袭可分为两大类 即原发性侵袭和继发性侵袭 17 2 肿瘤转移 tumormetastasis 是指恶性肿瘤细胞从原发部位 侵入淋巴管 血管或体腔 至靶组织或靶器官 长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同的肿瘤 第1部分肿瘤药理学的基础理论 18 第1部分肿瘤药理学的基础理论 19 第1部分肿瘤药理学的基础理论 20 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第8章血管生成与肿瘤8 1血管生成的基础知识是指源于已经存在的毛细血管和毛细血管后静脉的新生毛细血管生成 21 第1部分肿瘤药理学的基础理论 8 2血管生成与肿瘤肿瘤的血管生成基本步骤为 肿瘤血管生成因子与血管生成抑制因子失衡 血管生成表型 angiogenicphenotype 形成 血管内皮基底膜的降解 内皮细胞向肿瘤组织迁移及在迁移中增殖 内皮细胞管道化 分支化形成血管环 形成新的基底膜 22 第1部分肿瘤药理学的基础理论 第9章多药耐药与肿瘤9 1多药耐药的基础知识多药耐药 MDR 是指细胞对一种药物产生耐药性的同时 对未接触过的 结构无关的 机制各异的其他抗肿瘤药物也具有交叉耐药性 23 9 2多药耐药与肿瘤形成机制 药物的转运或摄取障碍 药物的活化障碍 靶酶质和量的改变 药物入胞后产生新的代谢途径 分解酶的增加 修复机制增加 由于特殊的膜糖蛋白的增加 使细胞排出的药物增多 DNA链间或链内交联减少 第1部分肿瘤药理学的基础理论 24 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 第10章抗肿瘤药物的分类及药理作用第11章抗肿瘤药物的不良反应第12章影响抗肿瘤药物疗效的因素 25 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 第10章抗肿瘤药物的分类及药理作用10 1烷化剂10 2抗代谢药10 3激素类抗肿瘤药物10 4铂类配合物及其他作用于DNA的药物10 5抗肿瘤抗生素10 6生物反应调节剂10 7植物来源的抗肿瘤药 26 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 10 1烷化剂也称烃化剂 是一类化学性质很活跃的化合物 是第一类用于治疗恶性肿瘤的化疗药物 自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来 烷化剂的基础理论和临床应用研究得到迅速发展 成为肿瘤化疗药物中重要的一类药物 27 1 烷化剂的分类 氮芥类 常用的有氮芥 环磷酰胺类 苯丁酸氮芥 苯丙酸氮芥类 乙烯亚胺类 常用的有噻替派 二亚胺醌 亚硝脲类 常用的有卡莫司汀 洛莫司汀 甲基环己亚硝脲等 甲烷磺酸酯类 白消安等 环氧化物 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 二去氢卫矛醇等 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 28 2 烷化剂的主要抗肿瘤药理作用机制属周期非特异性药物 对G1 S G2 M期细胞以及Go期细胞均有作用 多核苷酸最易受到烷化剂的烷化 因而烷化剂对G1 G2期及S期的作用更为明显 并能影响S期向G1期过渡 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 29 10 2抗代谢药是一类能干扰细胞代谢过程的药物 其化学结构往往与核酸代谢的叶酸 嘧啶 嘌呤等相类似 可以通过特异性对抗而干扰核酸代谢 从而在体内与代谢物产生特异性 竞争性拮抗 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 30 1 抗代谢药的分类 抗叶酸类 甲氨蝶呤 三甲氧苯胺喹唑啉 乙基去氮氨蝶呤等 抗嘧啶类 氟尿嘧啶及其衍生物 阿糖胞苷 氮杂胞苷等 抗嘌呤类 6 巯基嘌呤 6 硫鸟嘌呤 8 氮杂鸟嘌呤 噻唑羧胺核苷 2 氨脱氧腺苷 喷司他丁等 多胺合成抑制剂 米托胍腙 氟甲鸟氨酸 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲 卡拉酰胺 羟基胍 胍唑等 嘧啶合成抑制剂 磷乙门冬氨酸 布利喹啉 脱氧氮杂胞苷 蛋白质合成抑制剂 L 门冬酰胺酶 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 31 2 抗代谢药主要抗肿瘤药理作用机制抗代谢药一般不影响静止期细胞 主要作用于增殖旺盛的细胞周期内的细胞 为周期特是性药物 主要是抑制DNA合成 对S期细胞最敏感 有些药物如甲氨蝶呤等亦可抑制RNA和蛋白质的合成 对G1和G2期也有作用 但随时间的延长 作用减弱 故称为自限性S期特异性药物 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 32 10 3激素类抗肿瘤药物激素类药物即影响体内激素平衡的抗癌药物 激素治疗目前已成为肿瘤治疗的重要手段 主要用于治疗乳腺癌和前列腺癌 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 33 1 激素类抗肿瘤药物的分类 糖皮质激素 泼尼松 泼尼松龙等 雌激素 己烯雌酚 雌莫司汀等 抗雌激素 他莫昔芬 托端米芬等 孕激素 甲地孕酮 双甲脱氢孕酮 达那唑等 雄激素 甲基睾丸酮 氟羟甲睾酮等 抗雄激素 氟他胺 醋酸环丙孕酮 尼鲁他胺等 合成的促黄体激素激动剂 GnRH或LHRH激动剂 亮丙瑞林 戈合瑞林 亦舍瑞林等 芳香酶抑制利 氨鲁米特 吡鲁米特 福美坦等 肾上腺皮质阻抑剂 氯苯二氯乙烷 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 34 2 主要抗肿瘤药理作用机制应用一些激素或抗激素 体内激素平衡受到影响 使肿瘤生长所依赖的条件发生变化 肿瘤的生长可因此受到抑制 如性激素 包括雄激素 雌激素及孕激素 在生理剂量时 可影响富含性激素受体的性分化组织 如乳腺 子宫内膜及前列腺组织的生长 大剂量时可抑制这些组织所产生的肿瘤的增殖 激素治疗有效的先决条件是肿瘤细胞上具有激素受体 并肿瘤细胞的生长和繁殖在一定程度上受激素控制 通过改变机体激素水平 有效控制肿瘤生长 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 35 10 4铂类配合物及其他类作用于DNA的药物 1 铂类配合物及其他作用DNA药物的分类 铂类配合物 顺铂 卡铂等 甲基化合物 丙卡巴肼 氟烯咪胺等 酰化物 内亚胺 ICRF 187 乙双吗啉等 其他 胺苯吖啶 舒拉明 黄酮乙醇等 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 36 2 铂类配合物主要抗肿瘤药理作用机制铂类配合物主要作用于DNA 与DNA碱基产生链内及链间交叉连结 阻止DNA的转录及复制 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 37 10 5抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 是在抗感染抗生素研究基础上发展起来 在寻找抗结核药时发现了放线菌素D ACD ACD是第五个发现的有效抗肿瘤药物 也是第一个发现的抗肿瘤抗生素 抗肿瘤抗生素的作用机理主要是通过不同途径影响DNA RNA及蛋白质的生物合成 使细胞发生变异 影响细胞分裂 导致细胞死亡 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 38 1 抗肿瘤抗生素分类 烯二炔类 包括新制癌菌素和力达霉素等 糖肽类 包括平阳霉素 博安霉素和培洛霉素等 蒽环类 包括柔红霉素 多柔比星 米托蒽醌等 苯并二吡咯类 包括DUM A CC 1065 DUM SA等 核苷类 云南霉素 嘌呤霉素 谷氏霉素 云谷霉素等 内酰胺类 G 0069A 苯醌类 格尔德霉素 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 39 10 6生物反应调节剂生物反应调节剂 BRM 在肿瘤治疗中是除手术 放疗 化疗的综合应用外的第四种治疗模式 肿瘤的转移与复发是导致肿瘤患者死亡的根本原因 由于患者自身免疫功能低下 而手术 放疗及化疗在一定程度上抑制了机体的免疫力 使肿瘤更易于转移复发 生物反应调节剂则通过调节机体生物反应 增强细胞对机体抗癌机制的敏感性 或通过增强机体固有的免疫力去抵御肿瘤 对常规疗法难以解决的转移和复发有较好的疗效 并且对机体无明显损伤和不良反应 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 40 1 生物反应调节剂的分类按其来源可分为生物来源及合成化合物两大类 细胞因子 细菌来源的制剂 真菌产物 及免疫系统产物 含硫化合物 含核苷酸化合物及其他 如泰治伦 吲哚美辛 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 41 2 生物反应调节剂主要抗肿瘤药理作用机制可能作用的环节大致有 激活巨噬细胞或中性粒细胞 激活自然杀伤细胞 促使T淋巴细胞分裂 增殖 成熟 分化 调整抑制性T细胞与辅助性T细胞的比值 Th Ts 增强体液免疫功能 诱生干扰素 自细胞介素 肿瘤坏死因子等细胞因子 通过产生某些细胞因子进一步激活相关免疫细胞而起作用 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 42 10 7植物来源的抗肿瘤药 生物碱 长春碱类 三尖杉酯碱类等 木脂类 鬼臼毒素的半合成衍生物 大环内酯化合物 美登木素 二萜类化合物 紫杉醇 雷公藤内酯及冬凌草甲素等 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 43 第11章抗肿瘤药物的不良反应11 1常见的不良反应包括消化系统 造血系统 泌尿系统 神经系统 肝脏毒性 心脏毒性 肺部毒性 过敏反应 局部毒性 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 44 11 2抗肿瘤药物治疗后期出现的不良反应 1 对生殖的影响 2 第二原发肿瘤的发生 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 45 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 第12章影响抗肿瘤药物疗效的因素12 1肿瘤的性质对药物疗效的影响 1 肿瘤大小 生长速度 2 肿瘤细胞动力学抗肿瘤药物分为细胞周期非特异性药物 CCNSA 和细胞周期特异性药物 CCSA 两大类 3 肿瘤细胞的异质性 46 12 2宿主的情况对药物疗效的影响 1 年龄 2 病人的一般情况及既往治疗史 3 宿主对肿瘤的免疫反应 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 47 12 3药物的应用情况对药物疗效的影响 1 给药方案 2 给药途径及时间 第2部分抗肿瘤药物的药理作用 48 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 第13章抗肿瘤药物细胞及分子水平的实验研究13 1细胞水平研究13 1 1形态学观察 1 光学显微镜和相差显微镜 2 荧光显微镜和共聚焦激光扫描显微镜 3 透射电子显微镜 49 光学显微镜下HT 29细胞的形态 50 13 1 2细胞增殖抑制实验 1 四甲基偶氮唑盐 MTT 比色法 2 XTT法 3 磺酰罗丹明 SRB 染色法 4 染料排斥法 5 生长曲线法 6 集落形成法 7 氚标记脱氧嘧啶核苷酸 3H Tdr 掺入法 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 51 体外实验 52 体外实验 53 MTT法 54 MTT法 55 13 2基因水平研究13 2 1反转录聚合酶链反应 RT PCR 13 2 2Northern印迹法13 2 3荧光实时定量PCR 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 56 13 3蛋白质水平研究13 3 1流式细胞术13 3 2免疫荧光13 3 3免疫组化13 3 4免疫印迹 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 57 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 第14章抗肿瘤药物体内活性研究14 1移植性肿瘤模型实验法14 1 1动物的选择14 1 2动物瘤株的选择14 1 3肿瘤的移植部位和途径 1 异位移植 2 原位移植 58 移植性肿瘤模型 59 移植性肿瘤模型 60 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 14 1 4待筛药物的给药途径通常有灌胃 ig 腹腔注射 ip 或静脉注射 iv 皮下注射 sc 肌肉注射 im 14 1 5剂量选择一般一日量可用1 3 1 5的LD50量 或采用LD5 LD10剂量 14 1 6动物分组阴性对照组 阳性对照组 治疗组 61 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 14 1 7疗效评价 1 实体瘤疗效评价肿瘤生长抑制率 2 腹水型肿瘤疗效评价生命延长率 3 裸鼠移植瘤模型疗效评价以测量瘤径的方法 动态观察受试物抗肿瘤的效应 62 14 1 8目前常用的动物瘤株S180细胞小鼠肉瘤ICR小鼠模型S180细胞小鼠腹水型ICR小鼠模型H22细胞小鼠肝癌实体型 肝癌腹水型ICR小鼠模型EAC小鼠艾氏癌实体型 腹水型ICR小鼠模型U14细胞小鼠宫颈癌ICR小鼠模型L1210小鼠白血病腹水瘤DBA 2小鼠模型 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 63 第3部分抗肿瘤新药临床前药理学研究方法 14 2诱发性动物肿瘤实验法14 3自发性肿瘤实验法14 4转基因动物肿瘤模型 64 谢谢 65 66