肿瘤的生物治疗ppt课件

恶性肿瘤的免疫和基因治疗 1 EdwardJenner 现代免疫学奠基人牛痘的发明者 1796 2 细胞免疫的基本概念 Tumorcell 3 为什么肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监控 肿瘤细胞合成免疫抑制因子癌细胞表面缺乏MHCII分子肿瘤细胞低表达MHCI分子由于缺乏第二信号导致免疫耐受机体的免疫监视功能低下 抗原递呈效率下降 4 肿瘤免疫反应 免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应 体液免疫在肿瘤病人普遍存在 但不起主要作用 细胞免疫 杀伤性T细胞 CD8 辅助性T细胞 CD4 5 免疫治疗的主要分类 非特异性主动免疫治疗细胞因子 白介素2 干扰素 肿瘤坏死因子 胞壁佳短小棒状杆菌卡介苗高聚金葡素单克隆抗体 美罗华 赫赛叮 西妥昔 贝伐 过继免疫治疗 TIL细胞 CIK细胞 LAK细胞 6 特异性主动免疫治疗核酸疫苗 DNA RNA 肿瘤细胞疫苗抗原蛋白疫苗或多肽疫苗 包括基因重组蛋白 树突状细胞疫苗 免疫治疗的主要分类 7 干扰素 用法 300 900万单位 每周2 3次 连续使用8周 抑制肿瘤细胞的增殖 诱导NK细胞 CTL 并协同IL 2增强LAK的活性 诱导肿瘤细胞表达MHC 类抗原 增加对杀伤细胞的敏感性 适应症 联合化疗治疗毛细胞白血病 多发性骨髓瘤 肾癌 恶性黑色素瘤和淋巴瘤的治疗有效 8 白介素 2 用法 40 80万单位 每周2 3次 皮下或局部注射特点 对恶性黑色素瘤 肾癌有效有效率大约在20 左右对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显 局部应用比全身应用效果好 9 腹腔灌注IL 2治疗卵巢癌 II期临床 方法 IL 260万单位 m21 周共十六周病人 泰素 顺铂抗拒的卵巢癌病人31例副作用 可耐受 无IL 2相关的3 4级毒性结果 24可评价病人中4CR 2PR 7SD 11PD总有效率25 0 R P Edwards etalASCO2003 10 肿瘤坏死因子 用法 100 400万单位 每周2 3次 肌肉或局部注射特点 野生型有严重的毒副作用国内改构型已上市联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效真正的临床应用价值还有待进一步评价 11 单克隆抗体 又称之为生物导弹技术 通过补体系统和自然杀伤细胞起抗肿瘤作用 嵌合型单抗达到95 以上人源化 减少了免疫原性美罗华 治疗恶性淋巴瘤赫赛汀 治疗乳癌 联合化疗增强疗效 12 单克隆抗体 贝伐是针对VEGF的单克隆抗体 除了对肿瘤细胞的杀伤作用外 还可以封闭血管内皮生长因子 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体 抑制细胞信号传导通路 通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤单抗也可以与同位素或毒素耦联 通过靶向作用将放射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内 达到抗肿瘤目的 13 美国FDA批准的单克隆抗体 14 过继免疫治疗 Rosenberg八十年代首创了LAK细胞 TIL取自浸润淋巴细胞在LAK细胞的基础上得到进一步提高迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗特点 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广治疗疗效有限CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面对恶性黑色素瘤 肾癌 癌性胸腹水的治疗效果比较好 15 特异性主动免疫治疗 肿瘤疫苗 细胞瘤苗 最常采用转基因肿瘤制备 分子疫苗 单独的分子抗原性弱 需要佐剂 多肽疫苗 8 10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础 重组蛋白疫苗 与细胞因子 毒素等重组形成融合蛋 病毒疫苗 用病毒作为载体进行蛋白的表达 树突状细胞疫苗 抗原需要被提呈并致敏原始T 淋巴细胞 需要树突状细胞 是获得有效免疫反应的关键 16 体内最强大抗原递呈细胞 树突状细胞 17 树突状细胞的分离培养激活 血细胞分离 细胞培养 抗原冲击 细胞回输 18 树突状细胞对抗原的递呈 MHCI途径激活CD8 T细胞 MHCII途径激活CD4 T细胞 外源性蛋白 内源性蛋白 19 抗原冲击DC治疗乳腺癌 I II期临床 病人 高表达HER2的转移性乳腺癌病人16例方法 HER500冲击的自体APC2 108to5 109 二周一次 共三次 副作用 主要为寒战和发热 没有 级的毒副反应结果 12个可评价的病人1例PR结论 HER500冲击的自体DC使用安全 有一定疗效 但效率仍不够高 J W Kylstra etal ASCO2003 20 CEA病毒感染的DC I期临床 方法 表达CEA禽痘病毒感染的DC 5 106 每周二次 一个月一个疗程 1 3疗程病例数 6个病人副作用 没有明显的毒副作用结果 一个病人CEA水平从46降低到6 8 并有锁骨上淋巴结的部分退缩 5 6个病人外周血淋巴细胞对CEA表达的载体有增殖反应 M A Morse ASCO2003 21 细胞溶解物冲击的DC I II期临床 病人 转移性肾癌15例方法 肿瘤细胞溶解物冲击的DC3 95 106淋巴结内注射副作用 无明显的毒副作用结果 7例进展 7例稳定 1例部分退缩 14 4 106 结论 肿瘤细胞溶解物冲击的DC 即使在有大负荷肿瘤时也有效 在大剂量使用时更有效 无毒副作用 MartenA etal CancerImmunolImmunother 2002 51 637 44 22 蛋白分子靶向疫苗的优势 特异性与DC结合与病毒体外激活具同样效率 费用低廉 可大规模生产 制作比病毒更简单 为重组蛋白 不存在安全性问题 皮下给药 使用方便 可重复使用 23 热休克蛋白疫苗临床试验 III期 肾癌 恶性黑色素瘤 全球有150医学中心在收集病例进行肿瘤抗原 热休克蛋白复合物疫苗临床实验 I II期 慢性髓性白血病 淋巴瘤 胰腺癌 胃癌 大肠癌 24 25 DCs疫苗 对恶性黑色素瘤和肾癌 总有效率大约在30 40 其它肿瘤方面有效率在10 30 左右 是所有方案中比较理想的疫苗 需要很高的技术要求 离推广应用还有一段距离 目标是预防术后复发 使40 的病人得到根治 26 免疫治疗的临床地位 免疫治疗是最有前途的抗肿瘤手段之一目前尚未起主导作用定位于手术 放化疗后清除残留病灶目标是预防复发关键是抗原在体内有效地被递呈并激活T淋巴细胞 27 基因治疗 Genetherapy 用正常基因校正或置换致病基因过程是将目的基因导入到靶细胞内并使之表达目标是直接或间接消灭肿瘤细胞概念的扩展 采用分子生物学的方法和原理 在核酸水平上开展的疾病治疗方法都可称为基因治疗 28 基因治疗策略 基因增补 Geneaugmentation 又称基因修饰 目的基因的表达产物能修饰或加强缺陷细胞的功能基因灭活 Geneinactivation 利用反义核酸技术或核酶特异地封闭基因表达或降解转录产物前体药转换 Prodrugacitvation 采用给予前体药物的方法减少化疗药物对正常细胞的损伤 29 基因治疗的途径 体外途径 安全 但操作烦琐 设备要求比较高体内途径 基因导入所使用的载体的安全性需要进行复杂的论证 30 自杀基因治疗 HSV TK GCV系统tk基因多为单纯疱疹病毒 HSV 和水痘疱疹病毒 VZV 中的胸苷激酶基因 毒性效应来自于GCV磷酸化其通过抑制DNA聚合酶的活性 阻断DNA的合成VZV TK激酶能将6 甲氧嘌呤阿拉伯糖苷 ara M 转化为6 甲氧嘌呤阿糖苷腺苷三磷酸 ara MTP CD 5 FC系统人及其他哺乳动物中不表达CD酶可将胞嘧啶脱氨基转变为尿嘧啶高剂量的5 FC在体内转变为5 FU从而将细胞杀伤作用 31 自杀基因治疗的缺点 只对处于分裂期的肿瘤细胞有杀伤作用 而瘤体内有相当数量的细胞群体处于非增殖分裂状态 肿瘤细胞的异质性使得有些细胞克隆对自杀基因系统的敏感性不同 基因转移的效率还很低 无法使所有的肿瘤细胞均能被导入相应的目的基因 某些肿瘤特异的表达元件的活性较低 不足以表达足够的自杀基因产物 32 复制型病毒治疗 利用病毒在肿瘤细胞内的增殖作用裂解肿瘤细胞已经取得了可喜的进步特异性启动子使病毒靶向性复制主要方式 单纯疱疹病毒和腺病毒 33 基因治疗的临床定位 载体或病毒的转染效率应得到进一步提高 减少免疫原性 避免被体内免疫系统清除 基因治疗的安全性仍然受到关注 除了溶瘤病毒外 其它基因治疗在临床上的实用性还有待提高 直接肿瘤基因治疗有着良好的应用前景 34 西妥昔 联合一线方案治疗转移性结直肠癌 1Tabernero etal ASCO2004 Abstract3512 updateddatafromASCOpresentation 2RosenbergAH etal ASCO2002 Abstract536 3Rougier etal ASCO2004 Abstract3513 4Folprecht etal EORTC2004 Abstract300 35 黑暗依然笼罩大地 但我们已经看到了曙光 生物治疗就象那东升的旭日 将给人类带来无限光明 36 谢谢 关爱健康 关爱生命是我们共同的奋斗目标 fudanlijin 37