房颤合并冠心病的抗凝选择ppt课件

房颤合并冠心病患者的抗凝选择 目录 房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索 既往多项研究证实 房颤患者并发冠心病比例高 StefanKralev etal PLoSONE6 9 e24964 ZhangH etal InternMedJ 2014Aug 44 8 742 8 冠心病发生率 既往研究报道的房颤并发冠心病的发生率1 2 中国老年冠心病患者并发房颤的比例达20 9 一项中国队列研究共纳入来自中国人民解放军总医院的1050例年龄 60岁的冠心病患者 平均随访417天 评估随访期间全因死亡率 ShihuiFu etal AmJMed ClinicalInterventionsinAging2014 9301 308 中国老年冠心病患者并发房颤的比例 N 831 N 219 阵发性房颤 12 2 N 128 持续性房颤 4 2 N 44 永久性房颤 4 5 N 47 房颤与冠心病互为风险因素 房颤 冠心病 风险因素 最常见的心律失常常并发冠心病 最常见的血栓性疾病房颤潜在风险因素 DavidD McManus etal AmJMed 2012November 125 11 1076 1084NaessIA etal JThrombHaemost 2007 5 4 692 699 风险因素 RISK 抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择 ACTIVEWritingGroupoftheACTIVEInvestigators Lancet 2006Jun10 367 9526 1903 12 BertrandME etal Circulation 2000Aug8 102 6 624 9 冠心病 房颤 动脉血栓 静脉血栓 双联抗血小板治疗降低不良事件风险 抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗 房颤合并冠心病患者抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择 目录 房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索 2014EHRAAF合并ACS PCI抗栓治疗管理指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗 4步走 GregoryY H Lip etal EurHeartJ 2014Aug25 pii ehu298 稳定CAD ACS 稳定CAD ACS 稳定CAD ACS 稳定CAD ACS 如果行PCI 如果行PCI 如果行PCI 如果行PCI 三联或双联治疗 或DAPT 双联治疗 或DAPT 三联治疗 双联治疗 双联治疗 或DAPT 双联治疗 三联或双联治疗 双联治疗 三联或双联治疗 三联治疗 三联或双联治疗 三联或双联治疗 三联或双联治疗 双联治疗 双联治疗 O 单药治疗 O 单药治疗 O A C 口服抗凝药物 阿司匹林75 100mg d 氯吡格雷75mg d 2016ESC房颤指南推荐 9 AF并发ACS后需OAC的患者 出血风险低相较于ACS或支架内血栓形成的风险 出血风险高相较于ACS或支架内血栓形成的风险 ACS后的时间 0 1个月 3个月 6个月 12个月 终生 三联治疗a IIaB 三联治疗a IIaB 双联治疗b IIaC 双联治疗b IIaC OAC单药治疗c IB OAC单药治疗c IB OAC 阿司匹林75 100mg 天 氯吡格雷75mg 天 a 选定的患者 尤其是未植入支架或距指标事件时间较长 可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b OAC加单一抗血小板药物 c 冠脉事件风险高的患者 可考虑OAC和抗血小板药物 阿司匹林或氯吡格雷 双联治疗 ACS 急性冠脉综合征 2016ESC房颤指南推荐 10 择期支架PCI术后需OAC的AF患者 出血风险低相较于ACS或支架内血栓形成的风险 出血风险高相较于ACS或支架内血栓形成的风险 PCI术后时间 0 1个月 3个月 6个月 12个月 终生 三联治疗a IIaB 双联治疗b IIaC 双联治疗b IIaC OAC单药治疗c IB OAC单药治疗c IB OAC 阿司匹林75 100mg 天 氯吡格雷75mg 天 a 选定的患者 尤其是未植入支架或距指标事件时间较长 可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b OAC加单一抗血小板药物 c 冠脉事件风险高的患者 可考虑OAC和抗血小板药物 阿司匹林或氯吡格雷 双联治疗 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 2016ESC房颤指南推荐 11 2017ESC双抗指南 PCI术后需服OAC的患者须根据血栓与出血风险选择双联或三联抗栓治疗方法 EuropeanHeartJournal2017 0 1 48 01 2018EHRA NOAC的AF患者ACS急性期或血运重建管理 SteffelJ EuropeanHeartJournal2018 00 1 64 无法纠正的 高出血风险低血栓风险 若择期REACH或SYNTAX评分 若ACS则GRACE 140 A 阿司匹林75 100mg一日一次 C 氯吡格雷75mg一日一次 02 2018EHRA PCI或ACS后长期抗栓治疗策略 SteffelJ etal EurHeartJ 2018Mar17 doi 10 1093 eurheartj ehy136 目录 房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索 有效性终点 安全性终点 是否需要双联或三联治疗 WOEST试验 中等规模 开放性WOEST研究 N 573 对三联治疗 VKA 氯吡格雷 ASA 与双联治疗 VKA 氯吡格雷 的安全性终点进行了比较在WOEST研究中 69 的患者有房颤 包括置入人工瓣膜的患者 23 CV死亡 13 7 30 6 DewildeWJetal Lancet2013 381 1107 1115 双联治疗组中的出血发生率显著降低 而血栓事件发生率与三联治疗组相似 p 0 05 全因死亡 CV 非CV死亡 p 0 207 0 069 16 PIONEERAF PCI研究 利伐沙班是第一个为PCI术后房颤患者提供与VKA比较的前瞻性独立的RCT证据的NOACs GibsonMC Preventionofbleedingin NEJM 2016 375 25 2423 2434 1 JanssenScientificAffairs LLC 2016 https clinicaltrials gov ct2 show NCT01830543 accessed10Oct2016 2 GibsonCMetal AmHeartJ2015 169 472 478e5 3 GibsonCMetal NewEnglJMed2016 doi 10 1056 NEJMoa1611594 利伐沙班是首个完成的针对AF PCI患者提供RCT数据的NOAC 研究设计 一项开放标签 随机 对照的IIIb期安全性研究 利伐沙班15mgOD 一种抗血小板药物 治疗结束 12个月 利伐沙班2 5mgBID DAPT VKA INR2 0 3 0 DAPT 利伐沙班15mgOD 低剂量ASA VKA 低剂量ASA N 2 124 1 1 1 入组人群 接受PCI支架植入术的阵发性 持续性或永久性NVAF患者 R DAPT疗程 1 6或12个月 DAPT时间 1或6个月 DAPT 双联抗血小板治疗ASA 阿司匹林 由医生在随机前确定计划DAPT时间 1 6或12个月 WOEST组 ATLAS组 传统治疗组 CrCl30 49ml min 10mgOD 鞘管撤出72 96小时后首次服药 氯吡格雷 75mg 天 允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 但不超过15 ASA 75 100mg 天 氯吡格雷 75mg 天 允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛 但不超过15 鞘管撤出12 72小时后首次服药 PIONEERAF PCI主要和次要终点 根据TIMI量表对出血事件进行分类 治疗期间指从首次服药至停药后2天的时间 安全性分析包括至少接受一次研究药物剂量的随机患者GibsonCMetal AmHeartJ2015 169 472 478e5 时间 天 利伐沙班15mgOD 单抗血小板vsVKA DAPT HR 0 59 95 CI0 47 0 76 p 0 001 利伐沙班2 5mgBID DAPTvsVKA DAPT HR 0 63 95 CI0 50 0 80 p 0 001 30 25 20 15 10 5 0 0 30 60 90 180 270 360 26 7 18 0 16 8 NNT 12 NNT 11 结果 两组利伐沙班均显著减少出血事件 TIMI大出血 小出血和需要临床关注的出血 GibsonMC Preventionofbleedingin NEJM 2016 375 25 2423 2434 结果 两组利伐沙班均显著减少出血事件 GibsonMC Preventionofbleedingin NEJM 2016 375 25 2423 2434 GibsonCMetal NewEnglJMed2016 doi 10 1056 NEJMoa1611594 与VKA相比 利伐沙班治疗方案显著减少ISTH大出血 两种利伐沙班治疗方案显著减少ISTH大出血和临床相关非大出血vs VKA DAPT方案 致死性出血发生率 组1为0 3 组2为0 3 组3为0 9 p 0 05vs组3 事后分析 利伐沙班治疗方案减少全因再住院 全因再住院 利伐沙班15mgOD 一种抗血小板药物vsVKA DAPT HR 0 77 95 CI0 65 0 92 p 0 005 利伐沙班2 5mgBID DAPTvsVKA DAPT HR 0 74 95 CI0 61 0 88 p 0 001 NNT 14 NNT 10 时间 天 41 5 31 2 34 1 GibsonCMetal NewEnglJMed2016 doi 10 1056 NEJMoa1611594 NNT 需要治疗个体数ARR 绝对下降风险 使用利伐沙班每治疗10 14例患者 可减少1例住院事件的发生 由盲态的终点委员会对潜在出血相关 CV或其他原因等不良事件导致的住院进行分类再住院不包括指征事件 包括指征事件后首次再住院GibsonCMetal Circulation2016 doi 10 1161 CIRCULATIONAHA 116 025783 事后分析 利伐沙班治疗方案均减少因CV事件和出血导致的再住院 组1vs组3 HR 0 68 95 CI0 54 0 85 p 0 001ARR 8 1 NNT 13组2vs组3 HR 0 73 95 CI0 58 0 91 p 0 005ARR 8 1 NNT 13 CV 组1vs组3 HR 0 61 95 CI0 41 0 90 p 0 012ARR 4 0 NNT 25组2vs组3 HR 0 51 95 CI0 34 0 77 p 0 001ARR 5 1 NNT 20 出血 PIONEERAF PCI结论和意义 目前AF PCI证据缺乏 利伐沙班是首个也是目前拥有用于接受PCI的AF患者临床RCT数据的NOAC vs VKA 在PIONEERAF PCI研究中 与VKA DAPT相比 利伐沙班15mgOD 一种抗血小板药物 和利伐沙班2 5mgBID DAPT可显著改善安全性 疗效与VKA DAPT相当考虑到安全性和实践应用 与其他两种治疗方案相比 减少剂量后的利伐沙班15mgOD 一种抗血小板药物治疗当前更常用1 GibsonCMetal NewEnglJMed2016 doi 10 1056 NEJMoa1611594 在行PCI的NVAF患者 探讨达比加群2种剂量联合P2Y12抑制剂的安全性是否优于华法林联合双联抗血小板 RE DUALPCI研究解读 研究设计 设计 前瞻性 随机 盲终点 活性对照 多中心 事件驱动性 b期研究 根据年龄和地域进行随机分组 研究药物应在拨鞘管6小时后且不能晚于PCI后120小时 72小时更好 服用 达比加群组 ASA在随机化时停药 华法林组 ASA在植入金属裸支架1个月后或药物洗脱支架3个月后停药 美国之外的老年患者 80岁 日本 70岁 随机分配到110mgbid和VKA DAPT组 NVAF 非瓣膜性房颤 ASA 阿司匹林 PCI 经皮冠状动脉介入治疗 CannonCP etal NEnglJMed 2017Aug27 doi 10 1056 NEJMoa1708454 安全性结果 两种达比加群方案均降低ISTH大出血和临床相关非大出血发生风险 华法林三联疗法相比 达比加群110mgbid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低48 华法林三联疗法相比 达比加群150mgbid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低28 CannonCP etal NEnglJMed 2017Aug27 doi 10 1056 NEJMoa1708454 有效性结果 达比加群合并方案有效性终点较华法林三联治疗组为非劣效 请注意 非课题主要终点为两个达比加群组联合后的数据终点事件为 死亡 血栓事件 MI 卒中或体循环栓塞 非计划内的血运重建的复合终点 与其他研究不同 CannonCP etal NEnglJMed 2017Aug27 doi 10 1056 NEJMoa1708454 心梗风险 不利于达比加群110mgbid CannonCP etal NEnglJMed 2017Aug27 doi 10 1056 NEJMoa1708454 HR1 16 95 CI 0 66 2 04 P 0 61 REDUAL研究结论 达比加群 P2Y12抑制剂联合治疗用于接受PCI治疗的房颤患者出血风险显著低于华法林 P2Y12抑制剂 阿司匹林三联治疗达比加群 P2Y12抑制剂联合治疗合并方案血栓栓塞事件风险不劣于华法林 P2Y12抑制剂 阿司匹林三联治疗 CannonCP etal NEnglJMed 2017Aug27 doi 10 1056 NEJMoa1708454 思考 房颤行PCI人群的抗凝药物的选择是否有优选药物 目录 房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索 20年来抗凝药物在ACS二级预防领域的探索历程 获益和风险同样明显 但使用太不方便 只能短期降低死亡及心梗风险 长期随访获益不显著 显著降低缺血风险 但因肝脏毒性退市 II期试验未能筛选出合适的剂量用于III期研究 因出血风险大于获益而提前终止 显著降低缺血事件 不增加致命性出血风险 1996FRISC研究 2003ESTEEM研究 2011 5RE DEEM研究 2011 8APPRAISE2研究 2011 11ATLASACS2 TIMI51 1 EurHeartJ 2006Mar 27 5 519 26 2 Lancet1996 347 561 8 3 Lancet2003 362 789 97 4 EurHeartJ 2011Nov 32 22 2781 9 5 NEnglJMed2011 365 699 708 6 NEnglJMed2012 366 9 19 ACS二级预防抗栓治疗 利伐沙班动脉血栓研究vs达比加群动脉血栓研究 发表于 新英格兰医学期刊杂志 两项国际多中心III期研究 达比加群的冠脉风险值得关注 RE LY研究 达比加群vs 华法林针对AF患者 150mg增加MI风险38 RE MEDY研究 达比加群vs 华法林针对VTE患者 增加ACS风险3 5倍 P 0 02 P 0 048 1 ConnollySJetal NEnglJMed2010 363 1875 62 NEnglJMed2013Feb21 368 8 709 718 36 新型口服抗凝药的冠脉风险存在差异 荟萃分析 阿哌沙班 利伐沙班和达比加群在房颤领域的III期随机对照研究 分析三种新型口服抗凝药物的冠脉不良事件发生情况 并行meta分析 间接比较三种新型口服抗凝药物的冠脉风险 BrJClinPharmacol 2014Oct 78 4 707 17 阿哌沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal 95 CI 0 87 0 68 1 12 利伐沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal 95 CI 0 80 0 61 1 04 达比加群组冠脉事件发生率显著升高Subtotal 95 CI 1 39 1 04 1 86 ACS导致动脉血栓形成的机制斑块破裂激活凝血链及血小板 共同促进动脉血栓形成 MackmanN Nature2008 451 914 918 冠脉风险差异的可能机制 DunnCJ etal Drugs 2000 60 1 203 237 常用NOACs抗凝作用机制不同 冠脉风险差异的可能机制 a和 a因子抑制剂对破裂斑块作用不同 Onepossiblemechanismcouldbethat uponruptureofplaques highlevelsofthrombinaregeneratedlocallyandtherapeuticdosesofdirectthrombininhibitorsmightbeinsufficienttoblockthehighprocoagulantactivityofthesethrombinmoleculesandpreventrapidclotformation Conversely directfactorXainhibitorssuppressthrombingeneration resultinginalowerleveloflocalthrombinattherupturesite ThrombHaemost2014 111 625 633 冠脉风险差异的可能机制 IIa因子抑制剂与Xa因子抑制剂对凝血酶的影响有差异 达比加群 利伐沙班 1 ThrombHaemost2007 98 155 162 2 JThrombHaemost2007 5 886 888 IIa因子抑制剂在低浓度时反而增加凝血酶生成Xa因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强 冠脉风险差异的可能机制 抑制TF诱导的血小板聚集 IIa因子抑制剂弱于Xa因子抑制剂 箭头示 临床给药后的常规浓度量级 ThrombHaemost2010 104 302 310 IIa因子抑制剂 Xa因子抑制剂 冠脉风险差异的可能机制 达比加群低浓度时增高人内皮细胞表达大部分炎症因子 ThrombosisResearch2016 142 44 51 冠脉风险差异的可能机制 利伐沙班剂量依赖性降低人内皮细胞表达炎症因子 ThrombosisResearch2016 142 44 51 冠脉风险差异的可能机制 利伐沙班降低apoE 小鼠动脉斑块损伤和脂质沉积 Trivaroxaban anoveloral Atherosclerosis 2015 242 639 46 冠脉风险差异的可能机制 ACCP10指南 在VTE患者中 达比加群较VKA增加冠脉事件 KearonC etal Chest 2016 149 2 315 52 CoronaryarteryeventsappeartooccurmoreoftenwithdabigatranthanwithVKA ThishasnotbeenseenwiththeotherNOACs andtheyhavedemonstratedefficacyforcoronaryarterydisease 与VKA相比 达比加群冠脉事件可能较多 而其他NOACs则不同 对于冠状动脉疾病具有确证的疗效 LANCET杂志发表的专家建议 对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班 NOAC 新型口服抗凝药物 VerheugtFW etal Lancet 2015 386 9990 303 10 谢谢