恩度联合放射治疗胸部肿瘤ppt课件

恩度联合放射治疗胸部肿瘤 内容提要 研究背景恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度在放疗中应用的方法改进 2 一 研究背景 3 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 肿瘤细胞的十大基本特征 4 肿瘤血管生成 肿瘤无新生血管时 直径很少超过2mm 3mm 其生长处于休眠状态 当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度 氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足 一旦血管长入肿瘤 供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注 其代谢产物也能被及时彻底清除 肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧 运走代谢产物 还决定肿瘤的病理生理 生长 侵袭 转移和对各种治疗的反应 血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素 5 6 1800 1971 1983 1989 1787 最初描述血管生成byDrJohnHunter 里程碑的发表 JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak H F及其同事发现了VPF VEGF3 1990s 血管生成理论的进展历程 Ferrara N与他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1 Ferrara NatRevCancer2002 2 Folkman NEJM1971 3 Senger etal Science1983 4 FerraraandHenzel BiochemBiophysResCommun1989 5 B I Terman M E Carrion E Kovacs B A Rasmussen R L Eddy T B ShowsOncogene 6 9 1991 p 1677 6 饿死肿瘤疗法 理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994年发现血管抑素Angiostatin 1997年发现内皮抑素Endostatin JudahFolkman教授 抗血管生成治疗 7 血管正常化理论 Jain博士荣获ASCO2012年度肿瘤科学奖 8 抗血管生成 重塑肿瘤血管回归正常 抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡 改建肿瘤紊乱的血管网 使之结构 功能趋于正常化 从而改善局部血液循环 降低肿瘤间质压力 提高局部氧分压的作用 由于改造了肿瘤微环境 将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应 JainRK NatureMed 2001 7 9 987 989JainRK Tamingvesselstotreatcancer SciAm 2008Jan 298 1 56 63 9 氧效应与氧增强比 OER GrayLH BritishJournalofRadiology 1953 26 638 10 Jain的理论 Jain提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网 使之结构 功能趋于正常化 从而改善局部血液循环 降低肿瘤间质压力 提高局部氧分压 11 放疗后肿瘤组织的改变抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微环境改变 放疗联合抗血管生成治疗的基础 抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境 12 抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞 辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达 VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖 另一方面对辐射造成的损伤有保护作用 因此 抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制 从而增强对内皮细胞的杀伤 辐射本身也可以杀伤内皮细胞 两者联合可以发挥协同作用 进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡 IIntJRadiatOncolBiolPhys 2007March1 67 3 870 878 ntJRadiatOncol Biol Phys 2010 76 574 582LungCancer 2011May 72 2 165 71 13 抗血管生成是放疗更好的补充 是放疗联合治疗的最佳伙伴之一 14 二 恩度联合放射治疗胸部肿瘤 15 1997年发现于Folkman实验室 是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸 分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用 几乎无毒性2006年 改构后的更稳定更高活性的内皮抑素 恩度 Endostar 成功上市 更高活性的内皮抑素 恩度 NatureBiotechnology 2006 24 2 117 118 NatureBiotechnology 2006 24 2 117 118 Endostar更高活性 16 恩度治疗NSCLC的 期临床 NSCLC初治或复治493例PS0 2 期 NVB25mg m2 NVB25mg m2 YH 167 5mg m2 NS250mlIVgtt d1 d2 3 4 d5 d1 14 d21 随机分组 NVB25mg m2 CDDP30mg m2 NVB25mg m2 d21 d1 d2 3 4 d5 安慰剂 NS3 5ml NS250mlIVgtt 全国24个中心 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心临床试验初治 复治 2 1试验组 对照组 2 1 CDDP30mg m2 d1 14 17 两组患者生存Kaplan Meier曲线 试验组中位生存期延长了5个月 14 9月VS9 9月 延长5 0月 P 0 0001 1年生存率提高31 29 P 0 0001 18 19 恩度血管正常化作用 体内研究与动物实验吻合 恩度能在体内诱导肿瘤血管正常化 改善肿瘤乏氧和血液灌注 提高联合治疗效应 恩度时间窗内联合放疗能显著抑制肿瘤的生长 较早诱导肿瘤退缩 RadiotherOncol2013 106 130 137 20 恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞 联合放疗可以发挥协同作用 促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡 恩度能诱导肿瘤血管正常化 改善肿瘤乏氧达到放疗增敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用 恩度联合放疗 1 1 2 21 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌 IntJRadiatOncolBiolPhys 2011 恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌 22 乏氧显像和HIF 1 同时阳性的NSCLC初治患者 50例 年龄 75岁 卡氏评分 70分肝肾功能正常 无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者临床分期为 期 无远处转移 随机1 1 主要终点为ORR CR PR 次要终点为局部控制率 生存率安全性 联合组 单放组 2007年3月 2009年3月 IntJRadiatOncolBiolPhys 2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌 23 IntJRadiatOncolBiolPhys 2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌 24 N 25 N 25 IntJRadiatOncolBiolPhys 2011 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌 25 PhaseI IItrialofrecombinanthumanendostatinincombinationwithconcurrentchemo radiotherapyinthepatientswithstageIIInon small celllungcancerAuthors MingChen1 YongBao2 FangPeng2 QiC Zhou2 ZhongHuaYu3 JianChengLi4 ZhiBinCheng5 LongChen6 XiaoHu2 YuanY Chen1 JinWang1 HongLianMa11ZhejiangCancerHospital Hangzhou CHINA 2SunYat SenUniversityCancerCenter andStateKeyLaboratoryofOncologyinSouthChina Guangzhou CHINA 3TheAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege Zhanjiang CHINA 4FujianProvincialTumorHospital Fuzhou CHINA 5TheFifthAffiliatedHospitalofSunYat SenUniversity Zhuhai CHINA 6TheAffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity Nanning CHINA 浙江省肿瘤医院陈明等 MingChen JThoracOncol 2013Nov 8 suppl2 S410 S411 恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC的临床试验 26 恩度联合放射治疗非小细胞肺癌 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 ClinicalTrials NCT01218594 27 研究设计 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 28 入组病人 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 83 的患者是IIIB期 65 的患者已经N3期 29 生存情况 重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行 且表现出可观的生存率和局部控制率 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 PFS 中位9 9个月 OS 中位24个月 SWOG1909MST15OSratesfor1 2 and3 yearsof58 33 and17 30 肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧 进而影响放化疗的效果抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行 且显示出良好疗效 该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者值得未来进一步研究和探索 临床试验结论 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 31 恩度联合放疗食管癌 基础研究 江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗 RT 和 或恩度治疗 在治疗过程中持续记录肿瘤体积 生存 乏氧和血管参数的变化 作为评估肿瘤治疗反应的指标 食管鳞癌细胞系 Eca109和TE13 和人脐静脉内皮细胞 HUVEC 被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性 同时还对缺氧诱导因子 HIF 1 和血管内皮生长因子 VEGF 两个指标作评价 32 rh EndoimprovestheradioresponsivenessofESCCinvivo 33 Theimprovedradioresponsewithrh EndoisassociatedwithdecreasedexpressionofHIF 1 andVEGF 34 分子机制的研究表明 恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控 涉及到HIF 1 和VEGF的表达 恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物 放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管 促使肿瘤血管正常化 和减轻乏氧的作用 恩度联合放疗食管癌 基础研究 35 恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌 BrJRadiol 2012Nov 85 1019 e1104 9 36 研究设计 方法 研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者 18例 恩度 5 氟尿嘧啶 顺铂放化疗 20例 5 氟尿嘧啶 顺铂放化疗 ORRPFS安全性 37 结果 BrJRadiol 2012Nov 85 1019 e1104 9 18 2m 11 6m 18 2monthsvs11 6monthsp 0 044 未发现与恩度相关的毒性 无SAE发生 无新发生的病灶 p 0 05 38 ASCO2015 重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照II期研究 治疗前后进行CT灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度 MVD 的评估 ChiCTR TRC 13003908 四川省肿瘤医院放疗科李涛等 局部晚期食管鳞癌 PS0 1分 恩度组 恩度7 5mg m2d1 d14 多西他赛 75mg m2d1 顺铂 25mg m2 D1 D3 调强放射治疗 IMRT 60 66Gy 30 33次 6 7周 对照组多西他赛 75mg m2d1 顺铂 25mg m2 D1 D3 调强放射治疗 IMRT 60 66Gy 30 33次 6 7周 主要终点 总生存期 OS 次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 39 恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量 BF 血容量 BV 和肿瘤MVD明显减少 P 0 05 两组之间毒副反应无显著差异 没有观察到与恩度相关的新的安全性事件 重组人血管内皮抑素联合CRT治疗可减少肿瘤血管生成 该研究结果现实 相比单独的CRT 恩度联合CRT治疗可以提高局部晚期食管鳞癌患者的短 长期疗效 40 放疗联合抗血管生成治疗胸部肿瘤有可靠实验和临床依据 41 三 恩度在放疗中应用的方法改进 42 持续静脉泵恩度联合同步放化疗 主要研究终点 PFS次要目的 RR OS 治疗失败模式 治疗相关毒性组长单位 中国医学科学院肿瘤医院 浙江省肿瘤医院 43 近期疗效 44 生存情况 45 研究不良反应 46 研究不良反应 47 严重不良事件 SAE 48 不同恩度给药方案的临床观察 40例中晚期肺癌患者 其中28例为初治患者 14例为复治患者 方案一组 恩度7 5mg m2 d1 14 休息7天 重复6周 同步放化疗 方案二组 恩度7 5mg m2 d1 d5 休息2天 重复6周 同步放化疗 化疗均为多西紫杉醇75mg m2d1 顺铂75mg m2d1 3 21天 周期 放疗方案 GTV总剂量60 66Gy 福建省肿瘤医院李建成等 PFSOS安全性 49 恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞 联合放疗可以发挥协同作用 促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡 恩度能诱导肿瘤血管正常化 改善肿瘤乏氧达到放疗增敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用 恩度联合放疗 1 1 2 50 51 氧效应及乏氧细胞的再氧合 52 53 随访至2015年1月15日 方案一组 和 方案二组 至肿瘤进展时间分别为9 6月和11 5月 1年PFS分别为40 8 20 和50 10 20 1年OS分别为70 14 20 和80 16 20 2年OS分别为25 5 20 和40 8 20 中位生存期分别为19 9月和22 7月 方案二组总体疗效有提高趋势 但差异均无统计学意义 P 0 05 54 常见的不良反应为骨髓抑制 恶心呕吐及I II度放射性气管炎 放射性肺炎 放射性食管炎 两组差异均无统计学意义 55 四 小结 56 总结和展望 抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗 已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分 基础研究提示恩度联合放疗能产生1 1 2的疗效 关键在于恩度有放疗增敏 第二为血管正常化 改善乏氧 临床研究初步证实 恩度联合放化综合治疗NSCLC和食管癌 具有良好的近期疗效和局部控制率 值得临床使用和进一步探索 放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并研究出最佳方法 57 谢谢 58