陈江华-膜性肾病治疗策略.ppt

特发性膜性肾病治疗策略 浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心陈江华 2012 06 07 南昌2012 09 08 特发性膜性肾病临床及病理特点 病理 肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积 导致毛细血管基底膜弥漫性增厚 60 表现为肾病综合征 约1 3自发缓解1 3肾功能稳定 1 3发生肾功能不全 Fervenza F C etal ClinJAmSocNephrol2008 3 905 919 光镜 基底膜增厚 钉突形成 无系膜细胞增生 免疫荧光 IgG和C3沉积 电镜 上皮下电子致密物沉积 GlassockRJ NEnglJMed2009 病理特点 上皮下免疫复合物沉积 A循环免疫复合物沉积 B原位免疫复合物形成 循环抗体和足细胞自身抗原结合 C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁 足细胞受损机制 上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b 9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变 B细胞的增殖及活化 特发性膜性肾病发病机制 临床表现特点 肾综 70 80 高血压 13 55 肾静脉血栓形成 4 52 腰痛 血尿 肾功能异常肾功能突然恶化 低血容量 肾静脉血栓形成 膜性肾病自然病程 蛋白尿持续肾功能稳定 1 3 1 3 1 3 自发缓解 进行性发展肾功能不全 CR PR NR的十年肾生存率比较 90 50 100 Troyanov CattranetalKI2004 控制蛋白尿是改善预后 减少ESRD发生的重要措施 特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗 特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗 对症治疗 1 饮食肾功能正常时 蛋白质摄入0 8 1 0g kg d蛋白质的摄入限制 能否提高缓解率还未得到证实2 降压ACEI和ARB类药物降低蛋白尿保护肾功能血压控制目标125 75mmHg 对症治疗 3 水肿治疗限制钠盐 卧床扩容利尿对有效循环血容量不足的患者 体位性低血压 颈静脉充盈差 应先扩容 纠正容量不足后再利尿扩容 可选用右旋糖酐 血浆 白蛋白等 对症治疗 利尿剂的选用 轻度水肿可选用噻嗪类利尿中 重度水肿选用速尿等袢利尿剂 速尿20 120mg 次 利尿治疗不可过快 防止血栓形成联合治疗部分病人因低蛋白血症重 限盐不足等原因 应改变给药途径 联合两种利尿药物 重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗 特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗 高脂血症 NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高可致动脉粥样硬化 还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类非诺贝特0 1g 3 d 苯扎贝特0 2g 3 d胆固醇增高为主者选用他汀类 血栓形成及栓塞 膜性肾病肺栓塞发生率11 肾静脉血栓形成发生率35 血浆白蛋白 20g L的高危患者应常规应用抗凝药 潘生丁0 1g 3 日 或阿司匹林20 30mg 3 日高粘血症和高凝血症患者 低分子肝素5000IU IH 20 30d 减少因治疗所致的合并症 感染 IMN病人存在低蛋白血症 低免疫球蛋白血症 低补体血症 免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎 PCP 防治可使用TMP SMZ CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir 至少3月 IMN病人长期使用免疫抑制药物 深部真菌感染可能性大 早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用 丙种球蛋白等支持治疗 减少因治疗所致的合并症 骨病 糖皮质激素通过增加钙 磷的代谢 影响肠道对钙的重吸收 易引起骨质疏松 骨折 与激素的剂量 疗程相关 长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D 二磷酸盐类药物如依替磷酸钠 阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全 特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗 IMN患者危险分级及治疗原则 低度危险患者 肾功能正常 6个月内蛋白尿 4g 24h治疗 ACEI ARB随访 肾功能 血压 蛋白尿 评估危险度中度危险患者 肾功能正常 6个月内蛋白尿 4g 24h但 8g 24h治疗 激素 细胞毒药物或CsA高度危险患者 肾功能不全 SCr 265 2umol L 或肾萎缩 蛋白尿 8g 24h治疗 一般不应用免疫抑制剂治疗 非透析疗法 特发性膜性肾病治疗策略 对症治疗并发症治疗分级治疗原则免疫抑制剂治疗 2012KDIGO指南 初始治疗 替代治疗 2012KDIGO指南 不推荐作为初始方案 不推荐单独使用皮质激素治疗 1B 不建议单独使用吗替麦考酚酯 MMF 治疗 2C 不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗 2D 不建议使用促肾上腺皮质激素 ACTH 作为初始治疗 2C 治疗无效 高缓解率 且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性 副作用发生率低长期的肾保护作用 理想的肾病综合征免疫抑制方案 CD4 B7 CD28 CD40 CD40L MHCII TCR Calcineurin MAPkinases IL 2 IL 2R Targetofrapmycin TOR IL 15 IL 7 IL 9etal Cyclin CDK M G2 G1 S denovonucleotidesynthesis GC GC Tcell GC R NF B CTX Aza MMF LEF Rituximab Sirolimus anti IL 2R舒莱 赛尼哌 CsA FK506 OKT3 anti CD40 anti CD40L FTY720 诱导归巢 免疫抑制剂的作用靶点 I Ba CsA作用于足细胞 使synaptopodin磷酸化 稳定足细胞actin细胞骨架 降低尿蛋白 FaulCA NatMed2008 14 931 8 CsA 环孢素治疗膜性肾病 CSA治疗24月 重复肾活检 PANTELITSAKALLIAKMANI Nephrology2010 CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题 CSA治疗膜性肾病 缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr 60ml min和 或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用 他克莫司对足细胞的保护作用 足细胞 肾小球基底膜 胶原IV 层粘连蛋白 TRPC6 瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 TRPC6 是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一 抑制其活性可有效治疗足细胞病 JAmSocNephrol2008 17 1071 1075 他克莫司能够与TRPC6结合 抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用 他克莫司 与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂 但是 免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子 IL 10 IL 8 VPF 影响体液免疫及相关的变化 钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制 免疫机制非免疫机制 抑制B细胞 作用于足细胞 作用于T细胞 FK506 CSA 他克莫司治疗膜性肾病 PragaetalKI71 2007 他克莫司单药治疗18月 他克莫司治疗缓解率高 94 vs35 肾功能不全发生率低 5 vs25 停药后复发47 前瞻性 多中心 RCT A组 单用TAC 25例 B组 安慰剂 23例 治疗18月 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病 Earlyinitiationoftherapytacrolimusorcyclophosphamideforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuria 前瞻性 对照 C CTX 激素 16例 T TAC 激素 14例 结果 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 TAC组和CTX组的完全缓解率 log lanktestP 0 018 XiayuLi HengLi JianghuaChenetal JNephrol 2008 21 4 584 91 两组缓解率相当 但TAC组缓解更快 TAC 激素vsCTX 激素 MinChen AmJMedSci 2010 TAC组缓解更快6月时缓解率TACvsCTX 85 vs65 12月两组缓解率 复发率无显著差异 北大医院A组 TAC 激素 39例 B组 CTX 激素 34例 治疗9月 前瞻性 多中心 RCT 他克莫司治疗复发膜性肾病 WeiChen AmJMedSci 2012 他克莫司 激素治疗12月缓解率78 6 1例复发 中山一院14例患者治疗12月 前瞻性 多中心 无对照 他克莫司治疗膜性肾病 缓解率高 缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究 霉酚酸酯治疗IMN 治疗组 n 16 15例激素抵抗 6例CTX治疗失败 5例CsA治疗失败 Scr 1 5mg dL有11例治疗方法 MMF 0 5 2 0g d 8m结果CR 2例 尿蛋白减半6例 另外4例尿蛋白无显著减少 4例中途停止治疗 血浆白蛋白 血清肌酐与治疗前相比无明显差异结论MMF对于治疗既往有激素 细胞毒药物 环孢素抵抗IMN患者有较好的降低尿蛋白作用 MillerG etal AmJkidneyDis 2000 36 250 256 抗CD20单克隆抗体 Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体 CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分 参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖 诱导B淋巴细胞凋亡 利妥昔单抗治疗IMN 14例患者 第1 15天Rituximab1 0g静滴 随访12个月 研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿 可能有助于提高总体缓解率 57 1 能否提高远期肾脏存活率有待证实 Rituximabtreatmentofidiopathicmembranousnephropathy KidneyInternational 2008 73 117 125 21例患者 其中11例IMN 10例非膜性肾病ACTH治疗6个月 随访至少6个月完全缓解 肾功能正常 蛋白尿 500mg d部分缓解 肾功能正常 蛋白尿500 3500mg d 促肾上腺皮质激素 ACTH 美国 DrugDesign DevelopmentandTherapy2011 5 11例IMN治疗后蛋白尿变化 DrugDesign DevelopmentandTherapy2011 5 小结 IMN是一种免疫介导的足细胞疾病 大多数发展相对缓慢 存在自发缓解与加重两种趋势治疗原则 对症治疗 并发症治疗 分级治疗 个体化治疗免疫抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议 最佳治疗方案仍需进一步研究CNI药物可作为替代方案 在膜性肾病治疗中具有一定优势他克莫司具有缓解率高 缓解快 相对低的肾毒性优势