免疫低下宿主G感染的预防与治疗.ppt

免疫低下宿主G 感染的治疗 中山三院SICU蔡常洁 中山大学附属第三医院 背景 由于人口老龄化造血干细胞移植和实体器官移植开展肿瘤放化疗技术的进步 糖皮质激素等高强度免疫抑制剂的长期广泛应用HIV的感染和AIDS蔓延免疫低下宿主 ICH 呈现不断增加趋势 免疫低下患者的易感因素 Phase1 Phase2 Phase3 机体免疫功能低下外周血白细胞减少或粒细胞缺乏 机体皮肤和粘膜屏障破坏对各类病原微生物易感性增高 各种病原微生物容易进入血并发生SIRS形成败血症 免疫低下宿主感染的特点 感染的菌群分布与其他患者不同 感染的临床表现多不典型 感染发展迅速 易发生感染性休克 治疗困难 死亡率高 中山大学附属第三医院 感染对受体死亡的贡献率欧洲20年44286例肝移植调查分析 AdamR McmasterP DGradyJG etal EvolutionoflivertransplantationinEurope reportoftheEuropeanlivertransplantregistry 2003 9 1231 1243 中山大学附属第三医院 免疫功能低下患者感染的类型 机会性感染的发生率高 二重感染的发生率较高细菌感染 G 球菌的发生率高真菌感染 发生率高病毒感染 有一定的发生率 如CMV肠道菌群失调发生率高 肝移植术后感染菌群分布特点 感染率高 国外报道为47 80 我移植中心的感染率为60 75 国外报道真菌感染率为2 42 我中心为17 1 我中心的流行病学资料感染菌群所占比例依次是 G 球菌所占比例为37 G 杆菌所占比例为37 真菌所占比例为26 多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染 我中心真菌合并细菌的二重感染率为 86 1 中山大学附属第三医院 G 球菌菌株分布情况 中山大学附属第三医院 肝移植术后G 球菌感染的高危因素 1 术前肝功能不良胆汁酸的肠肝循环功能杀菌功能内毒素门静脉系统体循环 3 术后免疫抑制剂 广谱抗生素和制酸剂的应用也是肠道细菌发生易位的高危因素 2 术中无肝期肠道低灌注及肠道淤血术后肠道粘膜的肿胀和损伤肠道生理屏障功能破坏 中山大学附属第三医院 医院内肺炎病原 早期 中期 晚期 135101520 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌MRSA 肠杆菌 肺克 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 英国23家医院的ICU中G 菌的分离率 细菌分离株数 A P Johnsonetal JournalofHospitalInfection 2003 54 179 187 金葡菌耐药的变迁 金葡菌 青霉素 1940s 青霉素耐药金葡菌1950s 甲氧西林 1959 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 1960s 1970s 万古霉素 2006 2002 1990s 万古霉素耐药肠球菌 VRE 1997 万古霉素耐药金葡菌 VRSA 斯沃利奈唑胺 万古霉素耐 药 量 MBC MIC 万古霉素中耐金葡菌 VISA 2000 16660 1337 2198 2346 3195 5446 8307 9292 呼吸机相关肺炎病原体NNIS 1996 1 1997 4 NosocomialPneumonia editedbyW R Jarvis 2000 不恰当抗菌治疗的相关因素 出现 或先前暴露于 耐药菌感染1 2先前使用抗生素3 4先前使用侵袭性装置1长期住ICU 重症监护室 4 5与治疗失败有关的因素抗菌治疗开始较迟2较迟开始充分的治疗病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药 例如 MRSA1 3 5耐药革兰阴性菌1 3 5念珠菌属1 1 IbrahimEH etal Chest 2000 118 146 155 2 HyleEP etal ArchInternMed 2005 165 1375 1380 3 KollefMH etal Chest 1999 115 462 474 4 KollefMH etal CritCareMed 2000 28 3456 3464 5 PatersonDL RiceLB ClinInfectDis 2003 36 1006 1012 1 IbrahimEH etal Chest 2000 118 146 155 2 VallesJ etal Chest 2003 123 1615 1624 3 KhatibR etal EurJClinMicrobiolInfectDis 2006 25 181 185 4 TeixeiraPJZ etal JHospInfect 2007 65 361 367 5 TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 a研究使用了名词 不充分治疗 0 10 20 30 40 50 60 70 80 菌血症 社区获得性 菌血症 金葡菌 菌血症 呼吸机相关 肺炎 病死率 患者 正确的抗菌治疗 不恰当的抗菌治疗 P 001 1a 3 P 05 P 02 2 4a P 02 不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响 不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示 不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1 4 不恰当初始治疗定义为 分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5 1 LodiseTP etal ClinInfectDis 2003 36 1418 1423 2 IreguiMI etal Chest 2002 122 262 268 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 菌血症1 呼吸机相关肺炎2 病死率 患者的 早期治疗 延误治疗 P 05 P 01 金葡菌 延误正确的抗菌治疗导致病死率上升 优化初始抗菌治疗 1 KollefMH Drugs2003 63 20 2157 2168 2 TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 初始治疗常为经验性 需要覆盖所有常见病原菌对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物常推荐广谱抗菌治疗或联合用药不应延误充分的经验治疗 经验性治疗要求广谱覆盖不等于 大万能 根据不同类型感染病原谱的流行病学分布 结合当地耐药资料参考先期用药情况宿主状况和药物不良反应 是否需要覆盖G 菌 G 菌感染率在 表葡 粪球菌致死率低链球菌 金葡萄感染致死率高达20 防止滥用万古霉素 G 球菌应用指征 临床疑有严重的导管相关性感染已知有耐药阳性菌的寄殖血培养出现MRSA MRSE出现低血压或其他心血管损害的表现疑有G 菌感染 但对 内酰胺酶过敏灭滴灵治疗无效的抗生素相关性肠炎 肝移植术后感染的防治原则 高危病人应加强抗感染治疗 级肝性脑病 高龄患者 超过65岁 术前存在肝肺综合征或肺动脉高压 慢性重型肝炎 移植术前住院时间超过两周 大量腹水 术前两周有感染史 根据术前MELD评分区别对待 中山大学附属第三医院 具有抗MRSA活性的药物包括 部分药物的局限包括 出现耐药 敏感性改变抑菌作用 而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低 例如 肺部 副作用 毒性 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 替加环素 TMP SMX DrewRH Pharmacotherapy 2007 27 227 249 TMP SMX 甲氧苄啶 磺胺甲恶唑 克林霉素 治疗MRSA感染 美国每百万张病床万古霉素使用量为8 0吨35 用于预防32 用于经验治疗33 用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素去甲万古霉素替考拉宁 全球万古霉素使用量逐年增加 世界每年万古霉素的需求量总计约20 25吨 美国 法国 意大利 英国等国家使用万古霉素的现状 DonaldP LevineClinicalInfectiousDiseases2006 42 S5 12 万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度 Mcrucianietal JournalofAntimicrobialChemotherapy 1996 38 865 869 一项对万古霉素 在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示 万古霉素单剂量1g 静脉滴注1h 斯沃 在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度 一项前瞻性 开放性研究比较斯沃 在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液 血浆浓度研究结果 ConteJEJretal AntimicrobAgentsChemother 2002 46 1475 1480 口服斯沃600mg 每12小时一次 共给药5剂 Pro Wunderink1于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示 斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎 生存率较万古霉素提高16 5 临床治愈率较万古霉素提高23 5 Prof Kollef2于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示 斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎 生存率较万古霉素提高22 4 临床治愈率较万古霉素提高41 细菌清除率较万古霉素提高37 6 2篇被2005ATS指南引用的研究对G 进行更深入的亚组分析 1 WunderinkR etal Chest 2003 124 1789 97 2 KollefMH etal IntensiveCareMed 2004 30 388 94 专家指出 斯沃治疗G 菌感染临床疗效显著优于 内酰胺类 糖肽类抗菌药斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于 内酰胺类 糖肽类抗菌药 FalagasMEetal LancetInfectDis 2008 8 53 66 使用斯沃不良反应发生率低 不良反应发生率 Stevensetal sharpeetal weigeltetal lipskyetal Kaplanetal SanPedroetal 合计 FalagasMEetal LancetInfectDis 2008 8 53 66 我中心应用斯沃经验 近期使用22例 经验性应用12例 靶向治疗10例诊断 13例肝移植术后合并肺部感染 其中6例痰培养为阳性球菌3例移植术后CMV感染合并细菌感染5例肝移植术后胆道感染1例肝移植术后腹腔感染合并肺部感染 腹腔感染培养为MRSA 我中心应用斯沃经验 22例病人中14例合并肾功能不全治疗时间7 31天治疗效果 痊愈13例 好转5例 无效4例在用药期间仍培养出G 球菌的3例14例肾功能损坏病人均无明显加重 因爆发性肝衰竭行肝移植 肝移植术后10天发热 TIBL Cr升高 2天后继发肺部感染 呼吸衰竭诊断为肝移植术后胆道感染 无病原学结果因存在肾功能损害 G 经验性使用斯沃 病例1 一般情况概述 患者林某某 女 年龄57岁 与感染有关的高危因素 与感染有关的症状及体征 中度发热 胆红素升高肺部听诊 双肺湿啰音X ray示双肺感染腹部B超 肝内胆管未见扩张 胆管壁增厚 免疫功能低下 肝移植术后年龄大白细胞低 2 5 109 L 入院后 双下肺肺炎 辅助检查 结果 结果 斯沃使用5天后体温逐渐降低使用7天后肺部感染明显改善 脱呼吸机 拔气管导管肾功能未继续恶化10天后转出ICU 因肝硬化上消化道出血于7月26日行急诊行肝移植手术顺利 术后24小时脱机拔气管导管移植术后3天开始发热 呼吸衰竭 肾功能不全诊断为肝移植术后肺部感染合并MODS 病例2 一般情况概述 患者吴某某 男 年龄65岁 与感染有关的高危因素 与感染有关的症状及体征 高热 呼吸衰竭 肾功能不全白细胞升高 16 5 109 L 肺部听诊 双肺湿啰音X ray示双肺感染 免疫功能低下 肝移植术后年龄大术前上消化道出血大剂量激素 入院后 革兰染色结果 微生物学检查及药敏结果 第一次 G 第二次 G 细菌培养结果 第一次 嗜麦芽假单胞菌第二次 MRSA 双肺感染 辅助检查 结果 治疗经过 1 停止所有免疫抑制剂2 开始抗感染治疗 舒普深 替考拉宁 米卡芬净3 一周后肺部感染略好转 但仍持续高热 并肾功能不全4 遂开始持续CRRT 改替考拉宁为万古霉素5 CRRT8天 仍高热 改万古霉素为斯沃 5天病情好转 停CRRT 斯沃共使用14天 结果 发热逐渐降低 精神好16天脱呼吸机 气管切开23天后封管肺部X ray持续好转肾功能逐渐好转肝功能正常术后50天出院 肝移植术后3个月 持续高热7天入院于本月5日免疫抑制方案 FK506 MMFX ray间质性肺炎入院2日后病情迅速恶化 呼吸衰竭转入ICU吸纯氧 PO2 50mmHg诊断 肝移植术后CMV肺炎 病例3 一般情况概述 患者邹某某 男 年龄48岁 治疗经过 1 停用MMF FK506 使用小剂量激素2 抗病毒治疗3 预防细菌感染 泰能 斯沃 伊曲康唑3 一周后但仍持续高热 病情恶化 4 甲基500mgqdX3天冲击 肺炎明显好转5 目前已逐渐停机 多次细菌培养未发现细菌感染 痰培养白色念珠菌 6例肾功能不全患者肌酐变化趋势图 未进行CRRT患者 6例患者血小板变化趋势图 免疫受损宿主感染使用抗菌素注意事项 术前已较长时间使用广谱抗菌素的患者 术后经验用药时可考虑加用预防G 菌的药物预测病原体时要结合感染的发病时间要更强调病原学诊断 特别是特殊病原体抗菌治疗反应可能要慢 用药时间较一般病人长 中山大学附属第三医院 重视免疫调控在感染治疗中的应用 维护肠屏障功能 持续血液净化 CBP 应用免疫调节剂 早期营养支持 病灶引流 控制感染 外科感染中免疫调节的措施 中山大学附属第三医院 ThankYou 中山大学附属第三医院