资源描述
白 血 病 (Leukemia),1,.,掌握白血病的临床表现、诊断 及治疗原则,1,2,3,熟悉分型,了解病因及流行病学情况,讲授目的和要求,2,.,是一类起源于造血干细胞的恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去了进一步分化成熟能力而停滞在细胞发育的不同阶段，使造血组织中白血病细胞大量增殖，伴其他器官和组织的广泛浸润，导致正常造血受抑。,一、概念,3,.,4,.,二、发病情况,年发病率2.76/10万； 儿童及35岁以下成人中恶性肿瘤死亡率第一位； 我国急性白血病:慢性=5.5:1,AMLALL,儿童ALL多见。慢性白血病中CMLCLL； 男性女性；,5,.,不完全清楚，但不是单一因素引起 生物因素 物理因素：电离辐射 化学因素 遗传因素 其它血液病：慢粒、真红、骨纤、MDS等,三、病因和发病机制,6,.,急性白血病 (Acute leukemia),7,.,一、临床表现,AL,贫血 Anemia,浸润 Infiltration 淋巴结、肝脾骨骼和关节眼部口腔和皮肤中枢神经系统白血病睾丸,发热 Infection,出血 Bleeding,8,.,Clinical findings,Because of the proliferation of abnormal blast cells in the marrow，the normal cells in marrow are depressed. Anemia Bleeding Bleeding occurs in the skin and mucosal surfaces, with gingival bleeding, epistaxis, or menorrhagia. Less commonly, widespread bleeding is seen in patients with disseminated intravascular coagulation.,9,.,Clinical findings,InfectionInfection is due to neutropenia.gram-negative bacteria or fungi.Common presentations include cellulitis, pneumonia, and perirectal infections. Septicemia in severely neutropenic patients can cause death within a few hours if treatment with appropriate antibiotics is delayed.,10,.,Clinical findings,Leukemic cells infiltrate organs and tissues,(1) Enlargement of the liver, spleen and lymphnodes. (2) Bone and joint pain(3) Granulocytic sarcoma Granulocytic sarcoma is a tumor composed of myeloblasts or monoblasts. These tumors may be found in any location, especially the skin, gum, orbit, genitourinary tract（especially testis），central or peripheral nervous system. These tumors were originally called chloromas because of the green color imparted by the heavy concentration of the enzyme myeloperoxidase present in leukemic cells.skin and gum：M4, M5 orbit: M3(4) Central nervous system leukemia: ALL, M4, M5, M2(5) Testis hypertrophy: ALL,11,.,1976-1986 M(FAB type) 1986-2001 MIC type 2001-now MICM(WHO type)M:morphologyI:immunologyC:cytogeneticsM:molecular,二、MICM分型 历史,12,.,二、MICM分型,形态学 (Morphology),免疫学 （Immunology）,细胞遗传学 （Cytogenetics）,急性淋巴细胞白血病 (Acute lymphocytic leukemia ，ALL)急性非淋巴细胞白血病 (Acute nonlymphocytic leukemia，ANLL)或急性髓系白血病 (Acute myelogenous leukemia， AML),髓系、淋系、系列非特异性抗原,M2 t(8;21) t(6;9) M3 t(15;17) M4 inv(16),分子生物学 （Molecular biology）,AML1/ETO、PML/RAR、CBF/MYH11、MLL abnormalites BCR/ABL,13,.,Normal bone marrow,AML marrow,1.细胞形态学：骨髓象,14,.,白血病细胞的染色图片示例,15,.,Auer小体,16,.,组织化学染色,17,.,FAB分类,18,.,FAB分类,19,.,FAB分类,20,.,2.免疫分型(immunology) 流式细胞术能快速、多参数、客观的定性又定量测定细胞膜、浆及核的抗原表达。每一系列单抗20%方可判断为阳性，这是国内外通常认同的判断标准。,21,.,22,.,免疫分型抗体系列,23,.,3.细胞遗传学 (cytogenetics) 主要检测白血病细胞染色体数目和结构异常。约7090%ALL有克隆性染色体异常核型的检测指导治疗方案的选择和预后的判断。,24,.,25,.,成人AML细胞遗传学异常与预后,26,.,根据核型ALL的预后分级,27,.,4.分子生物学( (molecular biology ),28,.,MICM检测诊断急性白血病,29,.,四大临床表现,三、急性白血病诊断,30,.,实验室检查 (laboratory examination),血常规 WBC Hb PLT 乳酸脱氢酶血尿酸,细胞形态学免疫分型 染色体 基因,骨髓,31,.,血液系统疾病：再生障碍性贫血、巨幼细胞贫血、 骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿 类白血病反应：感染、肿瘤等。 结缔组织病 肝硬化、脾功能亢进,鉴别诊断(differential diagnosis),32,.,四、治疗:(一) 一般治疗1. 紧急处理高白细胞血症WBC 200 109/L时,可出现白细胞淤滞症:呼吸困难,甚至呼吸窘迫、反应迟钝、脑出血等。当100 109/L时,应(1)清除过高白细胞；(2)化疗；(3)水化；(4)预防高尿酸血症等。2. 防治感染3. 纠正贫血4. 控制出血5. 防治尿酸性肾病、营养对症,33,.,(二) 化疗 1. 化疗的策略 (1).诱导缓解治疗目的:尽快杀灭白血病细胞使机体恢复正常造血，达到CR。原则:早期、联合、足量、间歇、分阶段 (2).缓解后治疗目的:争取长期无病生存和痊愈。,34,.,完全缓解的标准,白血病的症状和体征消失 血象HG100/L（男）或90g/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对值1.5 109/L，血小板100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。 骨髓象：原始粒细胞+早幼粒细胞（原单+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞）5%，红细胞及巨核细胞系列正常。,35,., 诱导缓解DA方案：DNR 45mg/(m2.d) igtt d1-3Ara-C 100mg/(m2.d)igtt d1-7CR率85%MA或IA方案 M3: ATRA 25-45mg/m2.d po, CR率65-98%ATRA+化疗亚砷酸注射液10mg qd igtt 至缓解注意DIC的防治 缓解后治疗HD Ara-C 2-3g/m2 4个疗程,(1) AML,(3)老年AL的治疗：应选用小剂量化疗,36,.,APL死亡率极高-早期出血,t(15;17),PML/RARa,分化阻滞在早幼粒细胞阶段,化疗: DNR+Ara-C,I Cunningham, et al. Blood 1989 ;73:1116,促凝颗粒,37,.,维甲酸+亚砷酸+化疗可根治APL,Chen SJ, et al. Blood 2011;117:6425,标准方案,38,., 诱导缓解 CR率80-90%VP方案：VCR 2mg qw iv pred 1mg/kg po 2-3周，CR率50%DVLP方案： DNR 30mg/m2 igtt d1-3 ,d15-17VCR 2mg qw （d1,d8,d15,d22）共4次L-ASP 10000u qd igtt d19-28pred 1mg/kg po d1-28 CR率75-92%。 缓解后治疗 3年巩固强化：HD Ara-C(1-9g/m2) 和 HD MTX(2-3g/m2)维持治疗：6-MP 和 MTX,(2) ALL,39,.,(三) CNS白血病治疗常见于ALL、AML(M5、M4、M3)预防：MTX10mg和/或Ara-C50mg+地塞米松5mg+NS2ml iH, 每周2次，连用4-6次。治疗：同上，至脑脊液正常后，2个月一次，共2年。头颅放疗(24-30Gy)和脊髓放疗（12-18Gy） (四) 睾丸白血病治疗双侧照射和全身化疗,五、治疗,40,.,ALL：allo-HSCT可使40-65%的患者长期存活。 主要适应症：(1)复发难治性ALL；(2)CR2；(3)CR1高危ALL：t(9;22)、 t(4;11)、+8等; ANLL:高危组CR1首选allo-HSCT；中危可行化疗、大剂量化疗+auto-HSCT/ allo-HSCT；低危组首选HD Ara-C,(五) 造血干细胞移植（HSCT）,五、治疗,41,.,四大临床表现：贫血、感染、出血及浸润,骨髓:原始细胞20%(WHO),原始细胞30%(我国）,血象：WBC ,HB ,Plt,小 结,ANLL,ALL,FAB分型,M0M7,免疫学,MICM分型,细胞遗传学,L1L3,分子生物学,CD13、CD33、CD117、MPO,CD3、CD7、CD8、CD19、CD20,t(15;17); t(8;21),PML/Rara,42,.,慢性粒细胞白血病 (Chronic myelocytic leukemia),43,.,一、临床特点,粒细胞显著增多,脾明显肿大,95%慢粒有特异性Ph染色体,bcr/abl基因重排,多数患者因急性变死亡,44,.,Ph染色体,45,.,二、诊断(一) 慢性期(CP) 1-4年 1.乏力、低热、多汗、脾大等临床表现； 2.血象：WBC，以中、晚、杆粒细胞为主，原粒细胞10%，嗜酸嗜碱细胞增多；3.NAP活性减低或呈阴性；4.骨髓：增生明显活跃或极度活跃，以粒系为 主，分类同血象。5.Ph染色体阳性(90%)：t(9;；22)(q34；q11)，并形成 bcr/abl 融合基因。5%的CML有bcr/abl 融合基因阳性而PH染色体阴性。 6.血清及尿中尿酸增高，血清LDH。7.CFU-GM培养：集落或集簇较正常明显增加。,46,.,(二) 加速期(AP) 几个月至数年 1、血或骨髓原粒细胞10%；2、外周血嗜碱性粒细胞20%；3、出现了其他染色体异常，如+8、双Ph染色体等；4、CFU-GM培养，集族增加而集落减少；5、骨髓活检示胶原纤维显著增生。,47,.,(三) 急变期(BP/BC) 数月内死亡 1、骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋巴细胞或原单+幼单核细胞20%；2、外周血中原粒+早幼粒细胞30%；3、骨髓中原粒+早幼粒细胞50%；4、出现髓外原始细胞浸润。5、骨髓活检示胶原纤维显著增生。,48,.,三、鉴别诊断 (一)肝硬化,49,.,(二)类白血病反应,NAP积分 （+） （）,50,.,(三) 骨髓纤维化,51,.,四、治疗:(一)、白细胞淤滞症的紧急处理：1. 白细胞单采；2. 羟基脲；3. 水化、碱化利尿；4. 别嘌呤醇。,52,.,(二) 化疗1.羟基脲(Hu)：1-3g/d，当WBC20109/L时，剂量减半，WBC10109/L，0.5-1g/d，维持。 2. 白消安(BUS,马利兰)：4-6mg/d,当WBC20109/L时，停药观察。3. 其他：小剂量Ara-c、HHT、靛玉红等。,53,.,(三) 干扰素(IFN-)：300-500u/m2.d,im或ih， 3-7次/周，数月数年。疗效：血液学完全缓解(HCR)，50-70%。显著细胞遗传学缓解(MCR)，10-26%. 与Ara-c合用可提高疗效：HCR、 MCR、完全 细胞遗传学缓解(CCR)分别为 67%、27%、7%。,54,.,(四)、伊马替尼( STI-571,格列卫)1.剂量 CP、AP、BP/Bc分别为：400mg/d、 600mg/d、600mg/d，PO。2.疗效:7%的CML慢性期患者bcr/abl融合基 因转阴。(五)、异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)HLA相合同胞移植 3-5年无病生存率60-80%左右；HLA无关血缘移植长期无病生存率35-57%。,55,.,(六) CML晚期治疗 慢粒加速期：1、Allo-SCT；2、伊马替尼；3、干扰素+化疗； 慢性急变期：1、按急性白血病治疗；2、伊马替林；3、Allo-SCT。,56,.,慢性淋巴细胞白血病 （Chronic lymphoblastic leukemia, CLL）,57,.,一、概念因淋巴细胞克隆性蓄积，浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，导致正常造血功能衰竭的恶性血液病。,58,.,二、临床表现,1. 老年男性多见，90%的病人在50岁以上。 2. 起病缓慢，食欲减退、消瘦、乏力、低热、盗汗和贫血。 3. 淋巴结肿大常首发引起患者注意。50-70%的病人可有轻至中度脾大。 4. 晚期病人可出现贫血，血小板减少，皮肤粘膜紫癜。 5. 由于免疫功能减退，常有感染，8%的患者可并发自身免疫性溶血性贫血。,59,.,三、诊断,1 临床表现：消瘦、乏力、淋巴结、肝脾肿大。 2 外周血WBC10109/L，淋巴细胞比例50%，绝对值5109/L，形态以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。 3 骨髓增生活跃或明显活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。 4 除外淋巴瘤合并白血病和幼淋细胞白血病。,60,.,颈、腋下、腹股沟淋巴结、肝、脾共5个区域。,四、分期,61,.,五、治疗,1.化学治疗A期：无需治疗，定期复查B、C期：苯丁酸氮芥： 有效率为50%，完全缓解率15%。环磷酰胺:50-100mg/日口服，疗效与苯丁酸氮芥相似。氟达拉滨： 抑制腺苷脱氨酶作用，25-30mg/m2.d，5天静点，完全缓解率50-90%。联合化疗方案：COP、CHOP等。 2.放射治疗：仅用于淋巴结肿大发生压迫症状或化疗后淋巴结、脾、扁桃体缩小不满意者。 3.并发症治疗,62,.,小结,临床特点(Clinical feature),粒细胞显著增多,脾明显肿大,95%慢粒有特异性Ph染色体,bcr/abl基因（+）,多数患者因急变死亡,63,.,淋巴瘤 (Lymphoma),64,.,一、概念:是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，与免疫系统有关，由于淋巴组织遍布全身，且与单核巨噬系统、血液系统关系密切，所以淋巴瘤可以发生在身体任何部位。,65,.,霍奇金淋巴瘤(HL) 非霍奇金淋巴瘤(NHL),二、分类：,66,.,淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下列因素有密切关系 感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV细菌感染如幽门螺旋杆菌 免疫因素: 宿主的免疫功能低下与淋巴瘤的 发病也有较高程度的相关性 理化因素 环境污染,病因和发病机制,67,.,HL分型,WHO2001年分型将上述四型称为典型霍奇金淋巴瘤 并提出一种新的分类：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）,(LPHL),(NSHL),(MCHL),(LDHL),68,.,（二）NHL分型（国际工作分类）,69,.,WHO2000年对淋巴系统肿瘤新的分类,70,.,71,.,WHO2001分型方案中较常见的淋巴瘤亚型,1.边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphoma,MZL） 2.滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL) 3.套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL) 4.弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL) 5.Burkitt淋巴瘤/白血病(Burkitt lymphoma/leukemia,BL) 6.血管免疫细胞性T细胞淋巴瘤(angio-immunoblastic T cell lymphoma,AITCL) 7.间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL) 8.周围性T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL) 9.覃样肉芽肿(mycosis fungoides,MF),72,.,1.淋巴结肿大（无痛性、进行性）2.压迫症状3.全身症状：发热、盗汗、乏力、消瘦4.皮肤骚痒，带状泡疹5.肝，脾肿大-黄疸6.咽淋巴环病变占NHL的10-15%7.结外浸润,三、临床表现,73,.,图: 红圈示颈部淋巴结肿大,74,.,1. 血常规：HD常有HB，少数WBC、N 、E，晚期（骨髓浸润）或脾亢时全血细胞减少。NHL WBC多正常、L,晚期部分可呈现急性淋巴细胞白血病的血象和骨髓象变化。2. BM：可找到R-S细胞。3. 其他：ESR,LDH,ALP或血Ca,部分Coombs试验（+），单克隆IgG或IgM。4. 影像学检查：,四、实验室检查,75,.,图: 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大,76,.,五、临床分期及分组,期 病变仅限于1个淋巴结区()或单个结外器官局部受累(E )。期 病变累及横隔同侧二个或更多的淋巴结区 ()，或病变局限浸犯淋巴结以外器官及横隔同侧1个以上淋巴结区 (E)。期 横隔上下均有淋巴结病变()。可伴脾累及( S)、结外器官局部受累( E )，或脾与局限性结外器官受累( SE )。期 1个或多个结外器官受到广泛性或播散性浸犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受累均属期 。,77,.,累及的部位可采用下列记录符号：E 结外；X 直径10cm的巨块；M 骨髓；S 脾；H 肝脏；O 骨骼；D 皮肤；P 胸膜；L 肺。,全身症状包括：1 发热；2 6个月内体重减轻10%以上；3 盗汗。 无全身症状者为A组，有全身症状者为B组。,78,.,1.进行性无痛性淋巴结肿大2.皮肤，淋巴结等活检,病理学检查3.压迫症状:X-ray，彩超，CT，MRI， PETCT4.淋巴结造影5.剖腹探查,六、诊断,79,.,鉴别诊断,淋巴结炎 颈部淋巴结结核 肿瘤转移性淋巴结肿大,80,.,HL1.放疗: A,A：扩大照射。B,B,：联合化疗+局部照射。 2.化疗：目前认为优于放疗方案：MOPP(COPP), 副作用：影响生育，第二种肿瘤发生率3-5%。ABVD 不影响生育，不引起继发性肿瘤，因此作为HD首选方案，一般为6-8疗程。,七、治疗（一）以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗。,81,.,NHL1 惰性淋巴瘤、期放疗，、期化疗中位生存期均可达10年。但化疗尽量推迟，如病情进展可选用COP或CHOP方案，还可选用FMD方案。2 侵袭性淋巴瘤以化疗为主，姑息性照射可选用CHOP方案，ESHAP，CHOPE， R-HyperCVAD方案CD20+的B细胞淋巴瘤：加用CD20单抗,82,.,(二).生物治疗：单抗；干扰素；抗幽门螺杆菌 (三). 造血干细胞移植 (四).手术治疗脾切除：合并脾亢或脾型淋巴瘤,83,.,多发性骨髓瘤,(Multiple myeloma MM),84,.,一、概念,是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性肿瘤。克隆性浆细胞直接浸润组织和器官及其分泌的M蛋白导致临床各种症状，以贫血、骨骼疼痛、溶骨性骨破坏、高钙血症、肾功能不全为特征。,85,.,二、病因和发病机制,不清，认为是多种原因。 基因和基因蛋白的异常。 白介素6（IL6）是促进B细胞分化浆细胞的调节因子,86,.,三、临床表现,浸润的表现1.贫血；2.骨骼破坏，高钙血症；3.肝、脾、淋巴结及肾脏肿大；4.神经浸润；,a 髓外骨髓瘤（浆细胞瘤）：仅见于软组织； b 浆细胞白血病：外周血中浆细胞大于2.0109/L；,87,.,血浆蛋白异常所引起的表现,1.感染 2.高粘滞血症 3.出血倾向 4.淀粉样变性(IgD)和雷诺现象,肾功能损害,88,.,四、实验室及辅助检查,1.血常规2.骨髓象3.骨髓病理：浆细胞散在、成片、结节或瘤样增生；4.骨髓瘤细胞免疫表型：CD38、CD138呈低水平表达，CD56阳性，CD45阴性；5.M蛋白,89,.,6.生化1）血清白蛋白和球蛋白2）高钙血症，肌酐、尿素氮升高；3）血清微球蛋白，乳酸脱氢酶LDH，碱性磷酸酶AKP ；4）90%蛋白尿； 7.X线1）骨质疏松2）凿孔样改变3）病理性骨折,90,.,91,.,五、诊断标准,主要指标1)骨髓中浆细胞30%2)活组织检查证实为浆细胞瘤3)血清中有M蛋白：IgG35g/L,IgA20g/L或尿中本周氏蛋白1g/24h 次要指标1)骨髓中浆细胞1030%2)血清中有M蛋白，但未达上述标准3)出现溶骨性病变4)其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50% 诊断：至少要有一个主要指标和一个次要指标或至少包括次要指标1)和2）的三条次要指标。,92,.,ISS分期体系 分期 分期标准 中位生存期（月）I 2-MG3.5mg/L 白蛋白35g/L 62 II 不符合I和III期的所有患者 44 III 2-MG5.5mg/L 29,六、临床分期,93,.,七、鉴别诊断,1.巨球蛋白血症1）骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生2）M蛋白为IgM3）无骨质破坏,94,.,2.继发性单株免疫球蛋白增多症1）偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等2）无克隆性骨髓瘤细胞增生,95,.,3.反应性浆细胞增多症1）见于慢性炎症、伤寒、SLE、肝硬化、转移癌等2）浆细胞15%，且无形态异常3）免疫表型为CD38+ 、CD56+4)不伴有M蛋白5）IgH基因重拍阴性,96,.,八、治疗,1.传统化疗：MP方案、VAD方案、M2方案 2.新药：硼替佐米：与传统化疗联合使用沙利度胺：与化疗同时使用，可长期应用来那度胺： 3.自体造血干细胞移植，可延长生存期。 4.骨病及高钙血症治疗：双膦酸盐 5.贫血可输红细胞，促红细胞生成素治疗,97,.,骨髓增生异常综合征 MDS,98,.,一、概念是起源于造血干细胞的一组高度异质性克隆性疾病，以一系或多系血细胞病态造血及无效造血，高风险向急性白血病转化为特征。发病率2-12/10万。,99,.,FAB分型,100,.,MDS的WHO分型 （2008）,101,.,二、临床表现无特异性各型均表现贫血易合并感染转为急性白血病,102,.,三、实验室检查血象：一系、两系、三系减少，病态造血表现骨髓象：增生活跃或明显活跃，病态造血表现骨髓病理：不成熟前体细胞异常定位,高风险向急性白血病转化。造血祖细胞体外培养：细胞遗传学：常见的+8、-7、7q-、-5、5q-、20q-、-Y。,103,.,四、2006年维也纳的诊断标准（一）,必要条件：1.持续（大于等于6个月）一系或多系血细胞减少：HB10 2.原始细胞:5-19%3.典型的染色体异常 诊断满足两个必要条件和一个确定标准,104,.,四、维也纳的诊断标准（二）,辅助条件：用于满足必要条件，但未达确定条件1.流式细胞仪显示髓系的表型异常2.单克隆细胞群存在明显的分子学标志3.骨髓或循环中的祖细胞集落的显著和持久减少 推荐1-6个月随诊和完善检查，动态的诊断标准,105,.,鉴别诊断 1.具有病态造血的其他疾病：CML、骨纤、红白血病、MM、恶组等 2.溶血性贫血 3.巨幼细胞贫血 4.再障 5.急性白血病和CML,106,.,五、治疗需个体化、分层治疗治疗选择需参照MDS国际预后积分系统（IPSS，1997）低危及中危-1采用促造血、诱导分化、生物反应调节剂及对症支持治疗其他需联合化疗和造血干细胞移植,107,.,(一)支持治疗(二)诱导分化治疗 1.维A酸类：全反氏维A酸 2.VD类：1,25(OH)2D3 (三)促造血治疗 1.雄激素：丙酸睾丸酮，康力龙，达那唑等 2.造血生长因子粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素,108,.,(四)免疫抑制剂免疫调节治疗1.环孢素，也可联合抗胸腺细胞免疫球蛋白。2.沙利度胺、来那度胺。 (五)表观基因组修饰5-氮杂胞苷、 5-氮杂-2-脱氧胞苷 (六) 联合化疗 (七) 造血干细胞移植,109,.,七、预后1.转变成急性白血病2.死于感染和出血3.极少数血液学和临床恢复正常 MDS的WHO分型预后积分系统（WPSS）,110,.,
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