NSCLC免疫治疗进展ppt课件

2017 ESMO 肺癌免疫治疗进展,主要内容,惊天海啸：PACIFIC研究 又现曙光：血液肿瘤突变负荷（bTMB）研究 王者依旧：Checkmate017和Checkmate057三年随访分析,PACIFIC研究: Durvalumab对照安慰剂在III期局部进展期不可切除的非小细胞肺癌同步放化疗后巩固治疗的一项双盲三期临床研究,Luis Paz-Ares1, Augusto Villegas2, Davey Daniel3, David Vicente4, Shuji Murakami5, Rina Hui6, Takashi Yokoi7, Alberto Chiappori8, Ki Hyeong Lee9, Maike de Wit10, Byoung Chul Cho11, Maryam Bourhaba12, Xavier Quantin13, Takaaki Tokito14, Tarek Mekhail15, David Planchard16, Haiyi Jiang17, Yifan Huang17, Phillip A. Dennis17, Mustafa zgrolu18,Acknowledgement: Dr. Scott J. Antonia of H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute is the lead author for this study; Dr. Paz-Ares is presenting on his behalf,1Hospital Universitario 12 de Octubre, CiberOnc, Universidad Complutense and CNIO, Madrid, Spain; 2Cancer Specialists of North Florida, Jacksonville, FL, USA; 3Tennessee Oncology, Chattanooga, TN, and Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA; 4Hospital Universitario Virgen Macarena, Seville, Spain; 5Kanagawa Cancer Center, Yokohama, Japan; 6Westmead Hospital and the University of Sydney, Sydney, NSW, Australia; 7Kansai Medical University Hospital, Hirakata, Japan; 8H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL, USA; 9Chungbuk National University Hospital, Chungbuk National University College of Medicine, Cheongju, Korea; 10Vivantes Klinikum Neukoelln, Berlin, Germany; 11Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea; 12Centre Hospitalier Universitaire de Lige, Lige, Belgium; 13CHU Montpellier and ICM Val dAurelle, Montpellier, France; 14Kurume University Hospital, Kurume, Japan; 15Florida Hospital Cancer Institute, Orlando, FL, USA; 16Gustave Roussy, Villejuif, France; 17AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA; 18Istanbul University Cerrahpasa School of Medicine, Istanbul, Turkey,背景,初诊时III期不可切除的非小细胞肺癌患者约占全部NSCLC患者的1/3 1 以含铂双药为基础的同步放化疗是对于状态良好的III期不可切除的非小细胞肺癌患者的标准治疗 从同步放化疗 (cCRT)开始，这部分患者的中位无进展生存时间约为8-10个月，5年生存率约为15% 16 近年来，对于进展期非小细胞肺癌患者的治疗进展缓慢 79; III期不可切除的NSCLC患者，如何在cCRT之后应用新的治疗手段进一步改善生存获益, 存在未被满足的临床需求。 PACIFIC 研究是第一个在III期局部进展不可切除的患者人群中采用免疫检查点抑制剂治疗并进行疗效评估的三期随机对照研究,cCRT, concurrent chemoradiation therapy; PFS, progression-free survival; NSCLC, non-small cell lung cancer; SOC, standard of care. 1. Auprin A, et al. J Clin Oncol 2010;28:218190; 2. Yoon SM, et al. World J Clin Oncol 2017;8:120; 3. Ahn JS, et al. J Clin Oncol 2015;33:26606; 4. Furuse J, et al. Clin Oncol 1999;17:26929; 5. Belderbos J, et al. Eur J Cancer 2007;43:11421; 6. Clamon G, et al. J Clin Oncol 1999;17:411; 7. NCCN guidelines for NSCLC V4.2017. Available at: https:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Updated 18 January 2017 (accessed June 2017); 8. Vansteenkiste, J., et al. Ann Oncol 2013;24(Suppl 6):vi89-98; 9. Tsujino K, et al. J Thorac Oncol 2013;8:11819,Durvalumab阻断 PD-L1与 PD-1 和 CD80的结合,Immune cell,Tumor cell,T cell,Tumor antigen,MHC I,TCR,MHC II,TCR,PD-1,PD-L1,Inhibition,X,CD80,PD-L1,CD80,Inhibition,X,Activation,CD28,CD80,PD-1,PD-L1,Tumor antigen,Durvalumab1 是人源化 IgG1 单克隆抗体, 灭活了ADCC效应，主要作用原理是 阻断PD-1/L1抑制信号通路，增强效应性T细胞的杀伤功能。,mAb, monoclonal antibody; MHC, major histocompatibility complex; PD-1, programmed cell dealth-1; PD-L1, programmed cell death ligand-1; TCR, T-cell receptor 1. Stewart R, et al. Cancer Immunol Res 2015;3:1052-62,Durvalumab,PACIFIC: 研究设计 三期随机双盲安慰剂对照的多中心研究,*Defined as the time from randomization (which occurred up to 6 weeks post-cCRT) to the first documented event of tumor progression or death in the absence of progression. ClinicalTrials.gov number: NCT02125461 BICR, blinded independent central review; cCRT, concurrent chemoradiation therapy; DoR, duration of response; NSCLC, non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PROs, patient-reported outcomes; PS, performance status; q2w, every 2 weeks; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; WHO, World Health Organization,期局部进展期不可切除的NSCLC，经过至少2个周期的同步放化疗后没有疾病进展18岁以上（包含）PS评分0-1预计生存12周以上收集患者的组织标本,Durvalumab 10 mg/kg q2w for up to 12 months N=476,Placebo 10 mg/kg q2w for up to 12 months N=237,2:1 随机分组, 分层因素：年龄、性别、吸烟史 N=713,次要研究终点 ORR (per BICR) DoR (per BICR) 安全性和耐受性 PROs,主要研究终点 PFS( BICR 应用RECIST v1.1标准)* OS,R,cCRT之后 1-42天,统计分析,计划样本量: N = 702 (2:1随机化) 共同主要研究终点: PFS 、OS PFS 假设: 研究应用双侧 0.025，对458例事件进行HR为0.67的log-rank检验，把握度95% 计划在367 (80%) 例事件发生后进行PFS的中期分析（IA） 实际 IA在371例事件后进行，并对PFS分析结果进行了报道 OS 假设: 研究应用双侧 0.025，对491例事件进行HR为0.73的log-rank检验，把握度 85% 研究目前仍对OS保持盲态，对于OS的最终分析计划在目标事件数完成后开始,HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat; OS, overall survival; PFS, progression-free survival,基线特征(ITT),*Not reported or missing (durvalumab, placebo, total): WHO performance status (0.4% each), prior radiotherapy (0.2%, 0.4%, 0.3%). Other: durvalumab, 2.5%; placebo, 2.1%; total, 2.4%. No sample collected or no valid test result. Not evaluable/not applicable: durvalumab, 2.3%; placebo, 2.1%; total, 2.2%. cCRT, concurrent chemoradiation therapy; CR, complete response; ITT, intention-to-treat; PD, progressive disease; PD-L1, programmed cell death ligand-1; PR, partial response; SD, stable disease; TC, tumor cell; TC 25%, 25% PD-L1 expression on tumor cells; TC 25%, 25% PD-L1 expression on tumor cells; WHO, World Health Organization,中位随访时间14.5个月(范围 0.229.9),患者情况,BICR, blinded independent central review,PFS by BICR (首要研究终点， ITT人群),BICR, blinded independent central review; CI, confidence interval; ITT, intention-to-treat; PFS, progression-free survival,PFS 亚组分析 BICR评估 (ITT),*Hazard ratio and 95% CI not calculated if the subgroup has less than 20 events. BICR, blinded independent central review; CI, confidence interval; CR, complete response; HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat; EGFR, epidermal growth factor receptor,0.25,0.5,1,2,Favors durvalumab,Favors placebo,抗肿瘤活性 BICR评估 (ITT),*Patients with measurable disease at baseline, as determined by either of the two independent reviewers; One patient could not be grouped into any of the best overall response categories due to inconsistency in the baseline assessment for measurable disease between the two independent central reviewers. Percentages calculated by Kaplan-Meier method; Placebo was the reference group when RR and HR were calculated; therefore, an RR value greater than 1 is in favor of durvalumab and an HR value less than 1 is in favor of durvalumab BICR, blinded independent central review; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat; NR, not reached; RR, relative risk,P0.001,(24.2832.89),(11.3121.59),(RR 95% CI): 1.78 (1.272.51),新发病灶情况BICR评估 (ITT),*A patient may have had more than one new lesion site. Includes lesions in: abdominal wall, biliary tract, breast, chest wall, kidney, ovary, pancreas, pericardium, peritoneal fluid, peritoneum, retroperitoneum, skin, spleen, uterus and other (unspecified). BICR, blinded independent central review; ITT, intention-to-treat,发生远处转移或死亡的时间 -BICR评估 (ITT),BICR, blinded independent central review; ITT, intention-to-treat,安全性汇总*,*Two patients randomized to placebo received at least one dose of durvalumab and were considered part of the durvalumab arm for safety reporting. Safety analysis set. AE, adverse event; SAE, serious adverse event,常见不良反应*,Safety analysis set (all-causality). *Occurring in 11% of patients in either treatment arm. Two patients randomized to placebo received at least one dose of durvalumab and were considered part of the durvalumab arm for safety reporting. Pneumonitis/radiation pneumonitis was assessed by investigators with subsequent review and adjudication by the study sponsor. In addition, pneumonitis, as reported in the table, is a grouped term, which includes acute interstitial pneumonitis, interstitial lung disease, pneumonitis, and pulmonary fibrosis. AE, adverse event,肺炎及放射性肺炎,Safety analysis set (all-causality). *Pneumonitis/radiation pneumonitis was assessed by investigators with subsequent review and adjudication by the study sponsor. In addition, pneumonitis, as reported in the table, is a grouped term, which includes acute interstitial pneumonitis, interstitial lung disease, pneumonitis, and pulmonary fibrosis. Two patients randomized to placebo received at least one dose of durvalumab and were considered part of the durvalumab arm for safety reporting.,总结,按计划进行的PFS中期分析显示，相对照安慰剂，Durvalumab在PFS方展示了显著的统计学差异和临床获益 (HR 0.52; P11 月) 所有的预设亚组中均观察到Durvalumab组PFS的延长 相比于对照组，Durvalumab显示出了显著的ORR获益(28.4% vs 16.0%; P0.001和更长的缓解持续时间 (中位DoR未达到vs 13.8 月) 相比于对照组，Durvalumab治疗组新发病灶，包括脑转移的发生率更低 Durvalumab治疗组的安全性数据和既往报道的其他免疫检查点抑制剂的安全性数据一致，和单药应用在晚期肿瘤上的已知安全性数据也一致，并观察到新的不良反应发生 研究对于OS仍旧处于盲态,1. Antonia SJ, et al. Poster presented at the 41st European Society for Medical Oncology Annual Meeting, Copenhagen, October 711, 2016. DoR, duration of response; HR, hazard ratio; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival,III期不可切除的非小细胞肺癌患者完成同步放化疗后，Durvalumab巩固治疗是一种令人鼓舞的新治疗选择,又现曙光：1295O，基于血液检测的肿瘤免疫治疗标志物研究：血液肿瘤突变负荷（bTMB）和Atezolizumab在非小细胞肺癌2线及以上疗效相关（POPLAR和OAK研究）,研究背景和目的,POPLAR和OAK研究结果显示，相比于多西他赛，Atezolizumab可有效改善总生存而无需考虑PD-L1的表达情况，被FDA批准用于二线及以上非小细胞肺癌的治疗-既往多项研究表明，PD-L1高表达患者与Checkpoint Inhibitor的治疗中获益更多 在非小细胞肺癌的一线治疗中，PD-L1表达的检测可以筛选出PFS和OS获益人群，已经被纳入标准治疗流程 之前已经证实，组织中TMB的检测和Atezolizumab的疗效相关 大约30%的初诊患者不能为分子检测提供足够的组织标本-循环肿瘤DNA可以为分子检测提供另外一种标本来源,研究目的：检验并确立一种基于血液学的检测方法，用以测定血液中TMB的含量，并以此评估bTMB和Atezolizumab的疗效相关性,数据生成和分析,应用基于394个基因的NGS分析方法对II期POPLAR和III期OAK研究的血浆标本进行回顾性分析。-POPLAR研究273例标本中的211例，OAK研究797例标本中的583例可进行生物标志物评估， 共同组成了BEP人群。,bTMB和Atezolizumab的疗效相关性在之后依据POPLAR和OAK验证研究进行分析，以bTMB16作为界值,血液采集、血浆分离、cfDNA提取,等位基因突变频率大于0.5% 去除已知的驱动基因和体细胞突变多态性,bTMB,POPLAR (测试),OAK (验证),Atezolizumab在POPLAR研究中bTMB亚组中 的临床获益（N=211）,PFS和OS的获益在bTMB10,16,20的各个亚组均有体现，但在16亚组中获益最大（PFS HR 0.57 OS HR 0.56） 统计学差异在更高水平的bTMB亚组中并未体现，可能是因为样本量偏小的缘故 bTMB16作为界值将在在OAK研究中进行确证性分析,BEP: bio-marker evaluable population； HR： hazard rate；ITT: intention to treat,Atezolizumab经OAK研究确认的在bTMB 亚组中的PFS临床获益,bTMB16占全部BEP人群的27%(N=158) bTMB16亚组人群可以观察到PFS获益 预后效应未观察到；在bTMB16亚组中, 相对于紫杉醇，并未观察到Atezolizumab对于PFS的改善。,BEP: bio-marker evaluable population； HR： hazard rate；ITT: intention to treat,OAK研究中在bTMB亚组中的OS,bTMB16亚组的总生存和BEP人群一致 该结果反应的是疾病进展之后后续治疗的影响 在bTMB16亚组中, Atezolizumab组的中位OS为13.5月，紫杉醇组的中位OS为6.5月。,BEP: bio-marker evaluable population； HR： hazard rate；ITT: intention to treat,OAK研究中随bTMB界值增加生存获益明显,bTMB16亚组的总生存和BEP人群一致 在bTMB16亚组中, 可以观察到Atezolizumab组的PFS获益,OAK研究中bTMB亚组的基线特征,与之前研究的数据一致，吸烟状态可能与bTMB表达相关临床肿瘤体积（SLD/转移灶）可能与TMB的表达相关,SLD: 最大直径总和,基于组织检测的TMB和血液中TMB的比较,Sperman 相关系数 0.59 POPLAR(n=74)和OAK（n=224）的数据合并。,影响PPA的因素：肿瘤异质性：单点活检 VS 循环DNA计算机方法学的差异：bTMB 0.5% 仅有单核苷酸多态性tTMB 0.5% 单核苷酸多态性/融合/插入/删失标本获取时间的差异：存档标本 VS 血浆检测标本,bTMB=16与 PD-L1高表达的 重复率有限(OAK研究BEP),N=229 TC3: TC=50% IC3: IC=10%,bTMB=16与 PD-L1高表达的重复部分没有统计学差异Fisher 精确检验 P=0.62bTMB=16亚组中 19.2%为TC3 or IC3TC3 or IC3的患者中29.1%为bTMB=16,N=126,N=30 N=73,bTMB=16,TC3 or IC3,结 论,该研究第一个阐明TMB可以在血液中检测，并且和免疫检查点抑制剂治疗的PFS相关-血液TMB检测大约可使初诊时不能为分子检测提供足够组织标本的大约30%患者提供新的检测途径POPLAR研究中，以bTMB16作为界值显示，可显著改善PFS获益；在OAK研究中，该界值的PFS改善也得到了独立确认。-bTMB16亚组的总生存和通过组织标本确认的BEP人群一致 在该项分析中，bTMB筛选出了独特的人群，与免疫组化技术检测出的PD-L1高表达有着统计学差异 应用此种方法对一线NSCLC的bTMB进行分析的研究目前正在进行中,王者依旧：1301P，CheckMate 017/057三年随访结果: Nivolumab 对比多西他赛用于二线NSCLC患者的比较研究,Enriqueta Felip,1 Scott Gettinger,2 Marco Angelo Burgio,3 Scott J. Antonia,4 Esther Holgado,5 David Spigel,6 Oscar Arrieta,7 Manuel Domine,8 Osvaldo Arn Frontera, 9 Julie Brahmer,10 Laura Q. Chow,11 Lucio Crin,3 Charles Butts,12Bruno Coudert,13 Leora Horn,14 Martin Steins,15 William J. Geese,16 Ang Li,16 Diane Healey, 16 Everett E. Vokes171Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona, Spain; 2Yale Cancer Center, New Haven, CT, USA; 3IRCCS Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori, Meldola, Italy; 4H. Lee Moffitt Cancer Center 17University of Chicago Medicine & Biological Sciences, Chicago, IL, USA,研究背景和目的,Nivolumab是抗PD-1抗体，在许多国家被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和铂类化疗期间或之后疾病进展的患者 CheckMate 017 和CheckMate 057分别是二线鳞癌和非鳞癌NSCLC患者的2个关键III期研究，两个研究结果均显示nivolumab同多西他赛相比显著延长患者总生存期（OS），并具有良好的安全性。基于这些结果nivolumab被获批上市 在鳞癌或非鳞癌NSCLC患者中都观察到治疗效果，包括PD-11患者都观察到疗效; PD-L1高表达的非鳞癌患者获益更多 本研究根据CheckMate 017和CheckMate 057最少3年的随访结果，来进一步评估nivolumab的疗效和安全性,研究方法,CheckMate 017和CheckMate 057是全球、随机、开放III期研究，比较了NSCLC患者二线使用nivolumab与多西紫杉醇的疗效和安全性 完成初步分析后，在研究期间多西他赛组允许患者在多西他赛治疗结束后进行nivolumab治疗 两项研究方案在2016年9月都进行了修订，接受nivolumab 3 mg / kg每2周（Q2W）用药方案的患者可以选择固定剂量480 mg4周（Q4W）方案或维持nivolumab 3 mg / kg Q2W用药方案 两项研究的最低生存随访时间为40.3个月（2017年6月22日数据库锁定）,研究设计,研究结果,使用nivolumab和多西他赛治疗患者的中位治疗时间分别为2.8个月（范围0-51.8)和2.1个月(范围0-20.0) CheckMate 017和057最少随访时间大于 3年，分别有5和7的nivolumab治疗患者仍然在治疗中; 多西他赛组没有患者还在接受多西他赛治疗,OS (最少3年随访),3年患者生存率分析,2-3年的死亡事件分析,PFS (最少随访3年),治疗有效率(最少随访3年),后续治疗,在CheckMate 017研究中nivolumab组和多西他赛组，分别有42和35的患者在研究治疗结束后接受了其他全身治疗，在CheckMate 057研究中这一比例为48和54,两个研究中nivolumab组治疗安全性 总结（最少3年随访）,两个研究中nivolumab治疗相关 不良事件合并分析,结论,CheckMate 017和057研究中进行最少3年的随访后发现： 在晚期鳞癌和非鳞癌NSCLC患者中，Nivolumab治疗表现出持续长期的OS和PFS获益 Nivolumab的3年OS率在CheckMate 017中为16，CheckMate 057中为18 第3年随访时未见新的不良事件发送，治疗相关不良事件的发生率与2年随访期间相似,1306PD: 接受PD1/PD-L1单抗治疗的NSCLC患者，超进展（HPD）现象频繁出现,Roberto Ferrara1*, Caroline Caramella2, Matthieu Texier3, Clarisse Audigier-Valette4, Laurent Tessonnier5, Laura Mezquita1, Jihene Lahmar1, Julien Mazieres6, Gerard Zalcman7, Solenn Brosseau7, Virginie Westeel8, Sylvestre Le Moulec9, Laura Leroy9, Boris Duchemann10, Rmi Veillon11, David Planchard1, Marie-Eve Boucher1, Serge Koscielny3, Jean Charles Soria12, Benjamin Besse1.,背景和目的,1.在既往的早期单中心回顾临床试验中，接受免疫治疗的131例晚期肿瘤患者中，有9%的患者出现了HPD. 2.在34例接受免疫治疗的难治复发性头颈部肿瘤患者中，有29%的患者出现了HPD. 3.MDM-2扩增和EGFR突变近来被认为是潜在的与HPD发生相关分子改变机制 4.既往的单中心研究中89例NSCLC患者，采用肿瘤生长速度（Tumor Growth Rate,TGR)描述HPD(一定时间内肿瘤增大50%）的发生率为10% 在这一回顾性分析中，我们在一个更大的多中心队列中，评估接受免疫治疗的晚期NSCLC患者，HPD的发生率。,1.ChampiatS.etal.ClinCancerRes.2017;23(8):1920-1928;2.Sada-BouzidE,etal.AnnOncol.2017; 3.KatoS.etal.ClinCancerRes.2017;4.LahmarJ.etal.AnnOncol2016,27(suppl_6):1222P;,方 法,收集了5个法国的研究中心，在2012年11月至2017年3月期间，接受免疫治疗的NSCLC患者的临床和影像学数据，进行回顾性分析。 患者入组条件：在免疫治疗前、基线和免疫治疗过程(6周）中，分别至少进行过1次CT扫描， 所有的影像学资料在统一的研究中心由资深的影像学专家采用RECIST 1.1标准统一评估， 采用K-M法估计患者的中位PFS和中位OS，并采用Log-rank法对比HPD和非HPD患者的PFS和OS,在治疗期间的TGR变化评估,Gomez-RocaCetal.EurJCancer2011,47:25126.,分别计算免疫治疗基线时的TGR(基线的CT扫描n vs. n-1CT扫描），免疫治疗过程中的TGR ( n+1CT扫描vs.基线的CT扫描n ），以及两者之间每个月的TGR变化值TGR. 如果TGR增加至少50%，则定义为HPD.,患者基线特征：共入组242例患者,相比于基线，64%的患者接受免疫治疗过程中，TGR下降（TGR0） ， 36%的患者TGR升高（TGR0）, 16%（40例）患者出现HPD,结 果,结果-疗效评估与HPD,仅3例患者（1.2%）为确认的假性进展，其中2例最初评价为HPD.,-对比HPD和非HPD的患者，基线的肿瘤负荷、临床、分子、病理特征，PD-L1状态，接受免疫治疗之前的治疗疗效等，均无显著差异。对于免疫基线治疗前2个转移灶的患者，HPD发生率更高.,结 果,OS：HPD vs. PD RECIST,排除2例确认为假性进展的患者 HR 根据影响预后的因素进行了调整 (PS评分，转移灶的个数，肿瘤分期，基线肿瘤负荷).,中位随访时间为10个月接受免疫治疗的ORR为15%中位PFS为3.9个月 （95%CI:3-5m）中位OS为13.4个月 （95%CI:9-42m）,结 果,242 例晚期NSCLC 患者中， 36%的患者在免疫治疗过程中肿瘤增大，40 例(16%)患者出现了HPD. 免疫基线治疗前2个转移灶，HPD发生率更高. HPD为预后不良因素 (HPD 患者中位OS 3.5 m).,结 论,Thanks for your attention!,