沙利度胺应用进展

沙利度胺在风湿病治疗中的应用,反应停导致的海豹胎畸形,外周神经病？,致畸性最危险的时期是孕38周,主要药理学作用机理,抑制TNF-合成 抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成 协同刺激T细胞特异性免疫应答 增强自然杀伤细胞的细胞毒作用 抑制内皮细胞增殖 直接抗肿瘤活性,对反应停药效与不良反应的新认识,药效：抗血管形成（抗肿瘤） 不良反应：镇静（困倦）,药效：镇静（止吐） 不良反应：抗血管形成（致畸）,Lancet, 2004, May29, 363:1802-1811,治疗AS的常用DMARDs,SSZ, MTX 沙利度胺（反应停，Thalidomide ） 帕米膦酸盐（Pamidronate） 生物制剂 抗TNF-单克隆抗体（类克，阿达木单抗） 可溶性TNF-受体融合蛋白（益赛普， Enbrel ）,反应停治疗难治性AS（1）,开放研究，为期一年，随访1年 对常规治疗6个月无效 ESR/CRP水平明显升高 HLA-B27阳性，已生育的男性患者 病情活动，疼痛、僵硬明显 50mg/晚，每2周增加50mg，直至200mg/晚，允许增加至300mg,Huang F, et al. Arthritis Rheum (Arthritis Care Res), 2002, 47(3):249-254,反应停治疗难治性AS（2）,共评价13项指标的改善情况 80%的AS患者对反应停治疗有应答，50%的患者4/7主要疗效指标改善 50% ESR/CRP水平明显下降 虽可部分患者疼痛消失，但未能使病情完全缓解 抑制的基因包括： TNF-，IL-1，MIP-1 , MIP-2 ，c-jun, MAL，OX40 ligand,该项研究的结论,沙利度胺对强直性脊柱炎有肯定疗效 不良反应主要表现为嗜睡、口干、便秘和一过性手足麻木，停药后消失 沙利度胺对肝肾和血液系统等重要脏器的不良反应非常轻微，安全性较好,沙利度胺能维持依那西普的疗效吗？,105例 ASAS20 达标患者 停依那西普,(总入组 120例男性, 87.5%),沙利度胺 : 150mg/qn,SSZ: 2 g/日,非甾体类抗炎药,Deng X, Huang F, Zhang J. ACR 2009. Present No:1776.,复发的定义: BASDAI比历史最低值增加2个单位, 或者恢复至依那西普治疗前80%的水平,完成12月随访: 100例,月,*: vs SSZ, P=.0265 : vs NSAIDs, P=.0053 : vs SSZ, P=.58,N=30,N=37,N=33,沙利度胺序贯治疗 延缓依那西普停用后的病情复发,Deng X, Huang F, Zhang J. ACR 2009. Present No:1776.,第12周, 各治疗组的复发率,*,患者百分比,第12周, 三组合计复发: 79例 （79%）平均复发时间: 3.2 2 月, 最短: 2周,232例难治性AS（18例年龄25岁未生育的男性） 强直性脊柱炎病情活动性指数（BASDAI）4 脊柱痛评分4,BASDAI 晨僵时间 全身和脊柱疼痛Likert 四级积分 患者对病情总体评价积分,沙利度胺治疗强直性脊柱炎的长期疗效与安全性,方法：50mg/晚，每周增加50mg，直至150mg/晚,解放军总医院风湿科 黄烽,沙利度胺使用时间（月）,0,10,20,30,40,50,60,疗效显著患者人数累积百分比%,70,30,临床疗效,将BASDAI评分、脊柱痛评分均下降50%定义为疗效显著,安全性,困倦,头昏,便秘,口干,头皮屑,不良反应百分比,该项研究结论,本研究显示，接受沙利度胺治疗时间越长，患者评分和脊柱痛评分均下降超过50%的比例越高，表明沙利度胺的疗效随时间的延长有增加趋势，提示沙利度胺的疗效可能具有累积剂量相关性 长期随访显示，沙利度胺可有效治疗难治性AS，多数患者具有良好的耐受性。对常规治疗无效、无力支付TNF拮抗剂高昂药费或具有潜在感染风险而不能使用生物制剂的AS患者，沙利度胺是一个较合适的选择,反应停在RA中的应用,Scoville等仅用反应停治疗31例难治性RA患者的3年开放性临床试验(21例300mg/d,10 例从小剂量渐加量) -17 例(55%) 因效果不佳及副作用在第4个月退出 -14例完成4个月疗程(平均260300mg/d),其中4例疗效显著,6例部分疗效,另4例无效 -9例有效者继续治疗4个月以上,其中6例有进一步改善 -80嗜睡,52便秘,38口干,38淋巴性水肿,32麻木,19周围感觉神经病变,停药后恢复,J Clin Rheumatol, 1999,1:261-7.,反应停在RA中的应用,作为单一药在RA的治疗上有一定程度疗效,但剂量增加时这种益处又与其显著毒性相关联 是否小剂量作为RA联合治疗方案的一部分? -Wdnsbrough报道反应停+MTX联合治疗正相加作用,有效改善关节肿胀和触痛 -国内有人用MTX+爱诺华+帕夫林+反应停治难治患者,关节肿痛改善,指数下降,并克服帕夫林的慢性腹泻,与其他DMARDs合用 普通百姓的TNF-抑制剂 与生物制剂合用： 减少生物制剂的用量 延长治疗间期 生物制剂停用后的序贯治疗,反应停在RA、AS使用的思路,反应停对皮肤粘膜病变的治疗,SLE 皮肌炎/DM的皮损 皮肤血管炎 白塞病-口腔溃疡,沙利度胺在风湿性疾病中的应用,强直性脊柱炎 结节病系统性红斑狼疮 成人斯蒂尔病白塞病 干燥综合征硬皮病 系统性血管炎,反应停的适应症,FDA批准的适应症 中重度红斑结节型麻风皮肤反应 MM 文献支持的肿瘤与AIDS适应症 难治性多发性骨髓瘤 难治性慢性移植物抗宿主病 AIDS相关性恶液质 AIDS相关性皮肤粘膜溃疡 潜在的肿瘤学应用 AIDS相关性Kaposi肉瘤浆细胞白血病 多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）,反应停的禁忌症,孕妇及准备妊娠的妇女对反应停过敏的患者不伴有慢性GVHD的异基因骨髓移植受者中毒性表皮坏死患者,许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-的异常表达 ,且多伴血管炎表现 ,是沙利度胺治疗的理论依据。,沙利度胺在风湿病治疗中的应用,硬皮病 Crohn病 肺间质疾病 ,沙利度胺,红斑狼疮,白塞病 复发性口腔溃疡,血清阴性 脊柱关节病,类风湿关节炎,成人Still病,不良反应及对策,1.致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕 2.嗜睡、头昏：夜间一次性给药 3.便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药 4.皮疹/皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一些病人可继续服用 5.水肿：用一些利尿药，如无效或病人不能耐受，立即减量或停药 6.神经性毒性：密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素B片同服 20%50%左右；外周神经炎恢复或部分恢复的比例为85% 为减少外周神经病变的发生，有学者建议将沙利度胺作为治疗诱导药物，而后将改为间断口服 Lupus, 2005; 14(6):434-9. 7.静脉血栓栓塞(VTE): 应被密切监测，如果有VTE的临床证据，立即开始抗凝治疗(小剂量阿司匹林),沙利度胺可能的新适应症,自身免疫性疾病盘状或系统性红斑狼疮、GVHD、强直性脊柱炎、白塞氏综合症、复发性口疮、类风湿关节炎、光敏性皮炎、系统性血管炎、结节性痒症、炎症性肠病，结节病、系统性硬化、坏疽性脓皮病、扁平苔藓、干燥综合征 感染性疾病：HIV/AIDS、口疮溃疡、消耗综合症、分枝杆菌感染、慢性腹泻、结核、恶液质 其它：糖尿病性视网膜病，斑片状变性,Thank You !,谢谢大家！,