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B型尿钠肽（B-type Natriuretic peptide ） （BNP）,1,钠利尿肽家族的发现,1981年de Bold等给大鼠注射正常心房肌匀浆可引起利钠利尿的研究工作导致了心房利钠肽(Atril Natriuretic peptide 简写ANP）的发现。 此后，相继发现了结构和生物学特性相似的其他肽类，按英文字母次序命名为BNP、CNP和DNP，统称为钠利尿肽家族 。,2,BNP的发现,脑钠素（Brain Natriuretic peptide 简写BNP）最早由日本学者Matruo在1988年从猪脑中首先分离出，故命名脑钠素。 后来发现人脑、脊髓和心肺组织均可分泌BNP，但左心室是主要分泌场所，是利尿利钠系统的一种内源性血管活性肽，故又称为B型利钠肽。 在BNP刚发现的2年内就有实验证明HF时血浆BNP浓度升高，重度HF时BNP升高更明显，其是由于HF时心肌扩张而快速合成BNP释放入血。,3,B型脑钠肽 （B-type natriuretic peptide，BNP）,心室肌细胞分泌32个氨基酸组成的多肽心室容量、压力负荷增加 室壁张力的改变BNP分泌 升高与许多疾病（心血管、非心血管）相关钠尿肽受体：A、B型参与其生物活性作用C型参与其体内清除,4,BNP 和NT-proBNP,Prepro- BNP(134 aa),Pro- BNP (108 aa),信号肽 (26 aa),BNP 77-108,NT-proBNP 1-76,无活性,有活性 (32 aa),心肌细胞,血浆,裂解,77,108,5,BNPNT-proBNP,NT- proBNP 无生理活性 血液半衰期较长(120min) 血浆和血清稳定性好 清除：肾脏 肾病病人水平相对高 BNP的1-10倍,BNP 有生理作用 血液半衰期短(22min) 血浆和血清稳定性差 清除：C受体、少数肾脏及中性内切酶 受肾功能影响小,6,BNP的生理作用,抑制肾素血管紧张素醛固酮的分泌，提高肾小球滤过率，利钠、利尿舒张血管平滑肌、扩张动静脉 降低血压、心脏前负荷抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、抗冠脉痉挛阻断交感神经系统 、抑制肾上腺皮质激素的释放抑制纤溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成,心血管系统保护作用,7,影响BNP的因素生理因素,性别：女性突出 年龄：随年龄增长而增长 种族：美国黑人相对于白人有更大的差异性 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 活动：BNP浓度上升 药物因素：受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等,8,影响BNP的因素病理因素,心血管疾病,心力衰竭 心肌缺血（心绞痛、ACS） 高血压、左室肥厚 房颤 心脏瓣膜病 心脏淀粉样变性 限制性心肌病肥厚性心肌病,哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、OSAS 肺栓塞 肾功能不全 感染、败血症 贫血 蛛网膜下腔出血 肝硬化,非心血管疾病,9,（一）BNP和心力衰竭,可用于: 帮助心力衰竭的诊断，鉴别呼吸困难2001年FDA批准，特异性99%，敏感性92% BNP100 pg/ml时，诊断心衰的阴性预测值97.7% 评估疾病的严重程度 指导治疗、评估疗效 用于危险分层、判断预后,10,European Heart Jounal,2008, 29:2388-2442 ESC Guidelines of acute and chronic HF 2008,Clinical examination, ECG, Chest X-rayEchocardiography,Natriuretic peptides,BNP100pg/mL NT-proBNP400pg/mL,BNP400pg/mL NT-proBNP2000pg/mL,BNP 100-400pg/mL NT-proBNP 400-2000pg/mL,chronic HF unlikely,Uncertain diagnosis,Chronic HF likely,诊断,11,All,55-64,65-74,75+,Age,All non-CHF,Non-CHF Male,Non-CHF Female,BNP Levels in Non-CHF Patients,BNP (pg/mL),0,50,100,(n=478),12,ADHF中的BNP水平分布,(pg/mL),在初期评估中，77,467例患者中有 48,629 例 (63%)作了BNP评估.在ADHERE项目中仅 3.3%的患者 初始 BNP水平 100 pg/mL,Fonarow et al, JACC 2007 in press,13,BNP levels and NYHA class of HF,NYHA Class BNP level (pg/ml)I 244 + 286II 389 + 374III 640 + 447IV 817 + 435,14,BNP：评估心衰严重程度,Wieczorek SJ, et al. J. Am Heart J, 2OO2,144(5):834-839,15,因为BNP水平与心脏舒张末期压力和左室张力的增高程度有良好的相关性，而舒张末期压力与呼吸困难有良好的相关性，所以就不奇怪BNP与NYHA分级有良好的相关性 .,16,根据出院前 BNP水平作出的Kaplan-Meier曲线显示累积死亡率和再入院率,BNP 250 pg/ml after “normal” treatment,BNP 250 pg/ml,BNP 250 pg/ml after “intensive” treatment,Tarone-Wares test 0.001.,17,17,BNP在急性充血性心力衰竭 住院治疗和结果评价,0,500,1000,1500,2000,2500,admission follow-up,(pg/mL),n=22 Endpoints:13 deaths9 re-admissions (30d),n=50 No Endpoints,BNP +233 pg/mL,BNP -215 pg/mL,Cheng,Maisel. JACC 2001;37:386-91,18,0,2,4,6,8,10,BNP 80 pg/mL (n=1251),BNP 80 pg/mL (n=1274),Percent of Patients (%),Death,30 days,P0.005 for each comparison,Braunwald. N Engl J Med. 2001. Vol 345, No. 14.,BNP to Risk Stratify Patients with Acute Coronary Syndromes,10 months,CHF,MI,Death,CHF,MI,19,0,4,8,12,16,Q1,Q2,Q3,Q4,ST Elevation Non-ST Elevation Unstable Angina Myocardial Infarction Myocardial Infarction,n= 825 565 1133,10-month Mortality (%),P0.001,2525 patients with ACS in TIMI-16 (orofiban vs placebo) BNP level at average 40 hours. Braunwald. N Engl J Med. 2001;345(14).,BNP Level (pg/mL) 5-44 44-81 82-138 139-1456,BNP to Risk Stratify Patients with Acute Coronary Syndromes,20,24小时治疗期间 BNP 和PAW*水平的变化,Msaisel, A. et al. J Cardiac Failure, Vol. 7, No. 1, 2001,*Pulmonary artery wedge.,21,BNP：舒张性心力衰竭,本身不能鉴别收缩性及舒张性心力衰竭需结合心超，排除收缩性心力衰竭BNP62ng/L时,敏感性85%,特异性83%,准确性84%（Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）,22,（1）Cheng等发现患者出院前BNP950pg/mL其出院后30天的死亡率和再住院率很高，阴性预测值高达90%。 （2）Logeart等发现BNP与出院后6个月的死亡率及再住院率相关BNP 700pg/mL 93%,Cheng V, et al. J Am Coll Cardiol 2002;37:38691. Logeart D, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:63541.,BNP：判断预后（短期）,23,BNP：指导治疗、评估预后,STARS-BNP研究(2007,法国）目的： 观察BNP指导下的治疗能否改善预后方法： 入选220例NYHA II-III级的CHF患者,基于指南治疗以BNP100pg/ml为目标分为BNP指导组及症状指导组终点：CHF相关的再住院率及死亡率结果：平均随访15个月，BNP指导组的终点事件明显少于症状指导组（24%vs. 52%,P0.001）结论：BNP能指导CHF治疗、改善预后,Patrick Jourdain,et al.J Am Coll Cardiol, 2007;49:1733-1739,24,BNP和心力衰竭的治疗,作用：扩张动、静脉、冠脉，降低心脏前后负荷，增加心输出量增加肾小球滤过率和滤过分数，抑制RAAS系统，促进利钠利尿不影响心肌收缩力，不激活交感神经系统，不增加心率，不引起心律失常,2001年8月美国FDA批准基因重组人BNP（Neseritide， 奈西立肽，新活素）上市，治疗急性失代偿性充血性心力衰竭,25,新活素TM的处方资料,通用名 基因重组人脑钠肽(rhBNP) 商品名 新活素TM 结构及分子式,脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素诱导下发 生心功能受损时，人体产生的一种代偿性心脏保护因子。 新活素TM与内源性人脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和立体结构。,26,药代动力学,起效时间 2-15min 最大药效时间 30min T1/2 18min 代谢/排泄途径 C型受体分解失活(血管内皮细胞) 中性肽链内切酶 肾脏过滤清除(2%),27,适应症,急、慢性失代偿性心力衰竭 急性冠脉综合征（ACS） 心脏导管手术 心胸外科手术 血浆脑利钠肽浓度升高的其他疾病,28,不良反应,奈西利肽不良反应有：剂量相关性低血压，室性心动过速速，心绞痛（胸痛），心搏徐缓，头痛，腹痛，背痛，失眠，头晕，焦虑，恶心，呕吐。 对本品制剂中各种成分过敏的病人禁用，不应用于心源性休克病人或收缩压低于90mm Hg病人的初始治疗，尽量避免用于可能或怀疑有心脏低充盈压者。,29,BNP和心力衰竭的治疗,VMAC研究： BNP&硝酸甘油&安慰剂（随机双盲）,结果 BNP较硝酸甘油显著降低肺毛细血管楔压 7天或6个月的病死率、再住院率差异无显著性VMAC Investigators.JAMA,2002,287:1531-1540,Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（随机双盲）,结果 BNP组治疗时间短，再住院率低，6个月时的病死率亦低。提示BNP较多巴酚丁胺有效。Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-803,30,Hemodynamic Effects of Nesiritide vs Placebo vs IV NTG,*, *, *, *,Publication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531,During 3-hr placebo period Placebo n = 62 IV NTG n = 60 Nesiritide n = 124After 3-hr period IV NTG n = 92 Nesiritide n = 154,*P0.05 vs placebo P0.05 vs IV NTG,PCWP Placebo,PCWP IV NTG,PCWP Nesiritide,End of Placebo-Controlled Period,Time on Study Drug (hr),0,0.25,0.5,1,2,3,6,9,12,24,36,48,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0, *,*,Change From Baseline in PCWP (mm Hg),31,VMAC: Dyspnea Improvement,*Added to standard care Publication Committee for the VMAC Investigators. JAMA. 2002;287:1531,Dyspnea at 3 hr,Proportion of Subjects (%),Nitroglycerin* (n = 143),Nesiritide* (n = 204),Placebo* (n = 142),40,30,20,10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,P=0.191,P=0.034,Markedly better,Moderately better,Minimally better,No change,Minimally markedly worse,32,（二）BNP和急性心肌梗死,（1）双峰：第1峰心梗后第(16.40.7)hBNP(31958)pg/ml第2峰心梗后第5天BNP(27766)pg/ml （2）单峰：心梗后第(16.40.7)h,BNP变化形式,形成机制,心肌缺血 早期心室功能不全,大面积心室重构 急性心梗后心功能不全,33,（二）BNP和急性心肌梗死,反映心肌缺血程度、左室功能受损程度（正相关）预测AMI后左室重构情况（正相关）评估早期再灌注疗效 (再灌注治疗,BNP低）用于AMI的危险分层，预测AMI预后,34,BNP：预测ACS远期预后,美国Morrow 等人研究ACS患者随访BNP的预测价值1999-2003年 、大规模多中心前瞻性研究（4497例） 主要终点：2年内全因死亡或新发充血性心力衰竭 结果：(1). 死亡230例，新发CHF163例(2). BNP升高(80ng/L)与死亡或新发CHF相关(3). 4个月时新发BNP升高，死亡和新发CHF风险升高(4). 进入试验时BNP水平升高而4个月时BNP低于80ng/L,仅有中度风险升高的趋势,Morrow D.A, et al.JAMA. 2005 Dec 14;294(22):2866-71.,35,BNP和短暂性心肌缺血,稳定性心绞痛： 心肌缺血,BNP升高,短暂的左室功能不全 心室壁压力增高,不稳定心绞痛：急性期炎症反应有关,36,具有较高的基础BNP水平的冠心病病人易出现发作性心肌缺血 短暂性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上能反映心肌缺血的严重性,以往研究发现,BNP和短暂性心肌缺血,37,BNP和其他心血管疾病,（1）高血压、左室肥厚高血压患者BNP升高BNP升高与心肌肥厚程度、相对室壁厚度指数相关，与高血压程度无关,（2）心脏瓣膜病BNP与二狭、主狭 与静息射血分数、峰值压力、瓣口面积及瓣膜流速呈负相关 与瓣膜阻力及室壁运动指数呈正相关 预测生存率,38,BNP和其他心血管疾病,（3）房颤房颤与BNP升高有直接关系孤立性房颤患者BNP水平比窦性节律者高 BNP水平反映房颤患者左室功能失调及左房增大程度 BNP预示老年非瓣膜病房颤患者血栓栓塞的危险性,39,（4）肥厚性心肌病无明确心衰的肥厚性心肌病患者，血浆BNP水平就有所升高，其升高与初始的心室重构有关,BNP和其他心血管疾病,（5）限制性心肌病(RCM)&缩窄性心包炎(CP)有相似临床表现的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8172.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001）,Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):1900-2,40,BNP和其他心血管疾病,（7）心脏淀粉样变性BNP升高： 心脏舒张功能障碍淀粉沉积引起心肌坏死BNP是心脏淀粉样变性预后的预测因子,约60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多为无临床表现的心室舒张功能不全BNP在单纯舒张功能不全早期已升高，并随病变加重而升高 （早期诊断的敏感指标）,（6）糖尿病心肌病,41,BNP和肺部疾病,BNP200 pg/mL，诊断ARDS的特异性为91 BNP1200 pg/mL，BNP诊断急性肺水肿的特异性为92,COPD、肺心病,BNP升高机制：(1)肺动脉高压引起右心室负荷增加(2)缺氧 (3)血浆内皮素水平增高 BNP水平与右心压力、肺动脉压力呈正相关,肺栓塞,预测急性肺栓塞发生右心衰有一定价值 反映慢性肺栓塞严重程度 BNP不能单独用于肺栓塞诊断的确定或排除,鉴别ARDS&急性肺水肿,42,BNP和肾功能不全,eGFR降低程度为BNP水平升高的独立决定因子BNP是评价无心衰的慢性肾病患者预后的一个指标eGFR60 ml/min/1.73 m2时,BNP排除心衰敏感性及特异性降低,BNP 500 pg/ml 仍有预测心衰重要的价值 NT-proBNP鉴别合并肾功能不全的呼吸困难&心功能不全,Nordlinger M, et al. Am J Cardiol, 2005,96(7):982-4.,43,2008年中西方专家BNP共识的要点,BNP是HF的定量标志物； BNP对于诊断HF是高度准确的； BNP可以帮助给急诊科病人进行危险分层以便判断是该入院还是出院； BNP测试有助于改善病人管理，减少总治疗费用； BNP测试节省6个月内费用；,；,44,2008年中西方专家BNP共识的要点,BNP是HF最强大的预测物； BNP水平有助于评估出院的安全性； BNP指导的治疗能提高慢性HF疗效； BNP水平，以及症状和体重增加，是确定临床失代偿的最好方法； BNP是急性冠脉综合征病人死亡的最强大的预测物。,45,BNP的临床应用注意事项（一）,受非疾病因素及非心衰等疾病的影响心衰诊断的阴性预测值高，但对心衰诊断存在假阳性对于无症状心衰患者并不敏感并不能代替传统的用来评价左室结构或功能异常程度的检查（如心超）,46,BNP鉴别多种病理状态无标准切点范围（除心衰）临床监测BNP是必要的，但没有监测频率的专门的研究数据以BNP药物治疗时，为避免药物影响，NT-pro-BNP检查更为合理较低水平的BNP值有利于排除心衰的诊断，但极高水平BNP值的意义不清楚（死亡？）,BNP的临床应用注意事项（二）,需临床合理诠释,47,谢谢！,48,
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