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在院内呼吸道感染的临床应用,1,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生b-内酰胺酶 80%,细,菌对b-内酰胺类抗生素的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,2,外膜,细胞膜,酶包裹性 耐药,酶水解性 耐药,b-内酰胺类 抗生素,b-内酰胺酶,PBP,-内酰胺酶可以通过以下两种作用机理引起细菌耐药,(1),(2),抗 生 素 被 水 解,抗 生 素 被 包 裹,横田健：日本医师会杂志，100(12 ), 1988,b,3,外膜,细胞膜,头孢哌酮,舒巴坦,b-内酰胺酶,舒,横田健：日本医师会杂志，100(12 ), 1988,巴坦直接地，不可逆地灭活b-内酰胺酶，使舒普深中的头孢哌酮与PBP结合,4,么是ESBL,超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素 耐药的b-内酰胺酶。,什,周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究 中华医院感染学杂志，2000, 10(1): 10,5,E,主要由克雷白菌属和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生 在体外实验中，由质粒介导，由普通的b-内酰胺酶基因(TEM-1，TEM-2和SHV-1等)突变而来 在体外试验中，可使三代头孢和氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围 加克拉维酸可使其抑菌环扩大(5mm),SBL 基本概念(1),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,6,临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感 对酶抑制剂敏感,E,SBL 基本概念(2),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,7,绝大多数为TEM或SHV的衍生物 耐药性局部流行的决定因素变化很大 随着大范围传播的限制，在小范围内局部播散 在肺炎克雷伯杆菌分离菌中最重要 一旦它们进入医院就难以消灭 使用第三代头孢菌素或氨曲南是重要的危险因素 对其它抗生素的联合耐药性 在不久的将来这些问题很可能增加,SBL 主要特点,Adapted from J Garau Slides,E,8,临床主要分布于院内感染占优势的科室，如ICU、CCU、外科、血液科、肿瘤科等 临床主要分布于常见大肠杆菌、克雷白杆菌、绿脓杆菌、不动杆菌等感染的科室泌尿科、烧伤科、呼吸科等,E,SBL 临床分布,9,E,SBL 监测及实验室报告,倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,临床分离到大肠杆菌或克雷白菌属细菌，均应 检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不 管体外药敏试验的结果如何，对所有三代头孢 菌素和氨曲南均应报告耐药。,10,当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素 四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的,E,SBL 治疗原则(1),陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战 中华内科杂志，1999, 38(8): 511,11,E,SBL 治疗原则(2),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测 中华医学检验杂志，1999, 22(5): 316,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用： 碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁) b-内酰胺类/酶抑制剂(头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦) 氨基糖苷类抗生素(阿米卡星) 头霉素类抗生素(头孢西丁),12,见抗生素对产ESBL菌株的敏感性比较,常,产超广谱b-内酰胺酶的大肠杆菌C600衍生物对舒普深及常见抗生素的敏感性比较,舒普深 a,a b-内酰胺酶特有活性以每毫克蛋白质中的毫克单位表达 b b-内酰胺酶抑制剂浓度为8mg/ml c 大肠杆菌C600质粒与非质粒编码的诱导型b-内酰胺酶,b-内酰胺酶类型,MIC(mg/ml),活性 a,哌拉西林/三唑巴坦 b,头孢他啶,George A P856-886,13,院内呼吸道感染特点,14,为期两年前瞻性研究报告显示的 院内感染分布比例*,呼吸道感染占院内感染的45.2%,下,zhang Y A two-year prospective survery on nosocomical infections. Chuna Hua hsueh Tsa Chih. 1991 may 7195): 253-6, 18.,15,动杆菌已经成为院内感染的重要致病菌之一,不,33.6%,66.4%,绿脓杆菌13.3% 肺炎克雷伯杆菌12.2% 大肠杆菌8.9% 不动杆菌7.7% 肠杆菌属7.7% 其他,为期两年前瞻性研究报告显示的 院内感染致病菌分布比例*,zhang Y A two-year prospective survery on nosocomical infections. Chuna Hua hsueh Tsa Chih. 1991 may 7195): 253-6, 18.,16,见致病菌对临床常用抗生素的敏感性,常,76%,98%,89%,91%,82%,96%,82%,94%,舒普深 头孢他啶,常见革兰阴性致病菌对舒普深和 头孢他啶的敏感性检测结果*,北京协和医院检验科细菌室，1998年细菌耐药率统计,17,想的治疗下呼吸道感染的抗生素,对所有呼吸道的主要病原均有活性，浓度依赖性杀菌，有较长抗生素后效应 在体内不易诱导细菌产生耐药性 良好的药代动力学特性疗程短，一日一次，不需调整剂量无积蓄作用，易透入呼吸道组织，与食物或其他药物无相互作用，可安全的用于特殊人群(老年、肝、肾功能减退) 良好的药效作用在整个给药间期呼吸道组织内可达高浓度(MIC)，包括支气管粘膜，支气管上皮内层液及肺泡巨噬细胞内，蛋白结合率低。 临床疗效优于常规用药或一线用药 病人易耐受，不良反应少,理,18,在院内呼吸道感染的优越性,舒普深,19,舒巴坦 灭活b-内酰胺酶,舒巴坦+头孢哌酮,头孢哌酮到达 青霉素结合蛋白,三代头孢 可能被b-内酰胺酶水解,舒,巴坦具有独特的酶抑制作用,20,普深在含产酶菌的痰标本中具有高稳性,舒,0,20,40,60,80,100,71.5%,75.8%,舒普深 回收率(%),致病菌 (b-内酰胺酶+) 内源性细菌 (b-内酰胺酶+),致病菌 (b-内酰胺酶-) 内源性细菌 (b-内酰胺酶+),舒普深在含b-内酰胺酶的痰中的平均回收率,Deguchi K, Yokota N, koguchi m,et al,. b -lactamase activty in sputum of patients with community-agguired lower respiratory tract infections. Jon J antibiot 1994; 47:161-169.,21,普深在肺组织内的平均浓度超过常见致病菌的MIC90值,舒,0.1,0.5,致病菌 MIC90(mg/ml) 凝固酶阴性葡萄球菌 16 (产b-内酰胺酶) 绿脓杆菌 8 金黄色葡萄球菌 2 肺炎克雷伯杆菌 2 阴沟肠杆菌 1 大肠杆菌 0.5 不动杆菌 0.12,0,1,2,10,20,舒巴坦,头孢哌酮,7.84mg/ml,24.60mg/ml,肺组织内平均药物浓度(mg/ml),舒普深在静注2g后在肺组织内的平均浓度 与对常见致病菌的MIC90值比较*,Deguchi K, Yokota N, koguchi m,et al,. b-lactamase activty in sputum of patients with community-agguired lower respiratory tract infections. Jon J antibiot 1994; 47:161-169.,22,普深诱导细菌产b-内酰胺酶的活性远远低于其他抗生素,舒,b-内酰胺酶诱导性,阴沟肠杆菌 GN5797,雷特格变形杆菌 GN4430,普通变形杆菌 GN76,高诱导性药物,头孢唑林 CEZ,头孢美唑 CMZ 头孢氨噻肟 CTX,头孢唑肟 CZX,克拉维酸 CVA,头孢哌酮 CPZ,舒巴坦 SBT,中诱导性药物,低诱导性或完全不诱导药物,菌种,药名,缩写,Mitsuhashi S. Beat-lactam antibiotics, 1984; P41.,23,在院内呼吸道感染的临床资料,舒普深,24,研究类型: 多中心，前瞻性，开放性 适应症: 成年下呼吸道感染 剂量: 1-2g/次，BID，10-14天 可评价例数 : 217例,舒,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(1),研究设计,Li j等Chin J Intern Med l99; 35: 819-823,25,不同感染类型的临床有效率,舒,感染性疾病 发生率 疗效a 例数 百分比 例数 百分比 肺炎 87 40.1 81 93.1 慢性呼吸系统疾病并发感染b 43 19.8 32 74.4 支气管扩张并感染 29 13.4 21 72.4 慢性支气管炎急性加重 19 8.8 15 78.9 肺脓肿 15 6.9 14 93.3 肺气肿并感染 9 4.1 9 100 弥漫性细支气管炎 7 3.2 4 57.1 脓胸 6 2.8 4 66.7 肺癌并发支气管炎 2 0.9 1 50.0 合计 217 100 181 83.4,a 痊愈或显效 b 43例慢性呼吸系统疾病包括：肺结核（30例），尘肺（7例）和肺纤维（6例）,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(2),26,舒,临床疗效,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(3),87例肺炎患者中：(P=NS),伴有基础疾病的有效率,85.3% (29/34)例,无基础疾病的有效率,98.1% (52/53)例,27,其他药物治疗无效的患者有效率,舒,临床疗效,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(4),70% (21/30)例,28,舒,临床疗效,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(5),87.5% (35/40)例,复数菌感染的临床有效率,单数菌感染中,铜绿假单胞菌感染的 临床有效率,流感嗜血杆菌感染的 临床有效率,60.0% (15/25)例,100% (18/18)例,29,不良反应率,舒,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(6),安全性,包括过敏(n=4例)和胃肠道症状(n=2例),2.8% (6/217)例,30,结 论,舒巴坦/头孢哌酮治疗各种原发和继发性呼 吸道感染（包括其他药物治疗无效者)有效 且耐受性良好，并能有效清除重要的呼吸 道病原菌。,舒,巴坦/头孢哌酮治疗下呼吸道感染的临床研究(7),31,适应症： 入院至少48小时后发生的革兰阴 性杆菌肺炎的成年患者 ( =16岁) 剂量及疗程： 2-4g/天，BID，平均疗程13天 疗效评价例次： 24例,舒,巴坦/头孢哌酮治疗院内获得性肺炎(1),研究设计,32,细菌分离率,铜绿假单胞菌 37.5%(9/24)例 无硝不动杆菌 16.7%(4/24)例 肺炎克雷伯杆菌 16.7%(4/24)例 阴沟肠杆菌 8.3%(2/24)例 大肠埃希菌 4.2%(1/24)例 洋葱假单胞菌 4.2%(1/24)例 粘质沙雷菌 4.2%(1/24)例,舒,巴坦/头孢哌酮治疗院内获得性肺炎(2),33,临床有效率 71 (17/24)例 病原菌清除率 71 (17/24)例 (痰培养阴性) 二重感染率 4 (1/24)例,舒,巴坦/头孢哌酮治疗院内获得性肺炎(3),34,舒巴坦/头孢哌酮治疗铜绿假单胞菌和无硝不动杆菌等革兰阴性杆菌所致的院内获得性肺炎安全，有效。,舒,巴坦/头孢哌酮治疗院内获得性肺炎(4),结 论,35,随机化、开放式、平行对照。试验方案规定各 项标准符合我国卫生部药政局制定的抗菌药 物临床研究指导原则。,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(1),研究设计,36,入选病例： 均为住院患者，共选入73例，共评价疗效者61例 病例数： 试验组(舒普深组) 31例 对照组(亚胺培南/西司他丁组) 30例,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(2),一般资料,37,急性支管炎 1例 慢支炎急性发作 5例 肺炎 47例 慢支炎并肺部感染 4例 支扩并肺部感染 4例,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(3),病 种,38,试验组：舒普深组12g/次，bid, iv 对照组：亚胺培南/西司他丁12g/次，bid, iv 上述两组疗程均为714天。,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(4),治疗方案,39,%,93.5%,93.3%,有效率 P=0.973 治愈率 P=0.849,舒普深组 (29/31株),对照组 (28/30株),67.7%,70.0%,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(5),临床疗效的比较,40,细菌清除率的比较,%,92.0%,91.7%,舒普深组 对照组 P=1.000,舒普深组 (23/25株),对照组 (22/24株),舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(6),41,%,100%,91.7%,有效率 治愈率 P0.05,舒普深组 (25/25株),对照组 (22/24株),76%,66.7%,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(7),细菌学临床疗效比较,42,%,100%,敏感百分率 高敏百分率 p=0.646,舒普深组 (49/49株),对照组 (48/49株),95.9%,93.9%,98%,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(8),纸片敏感试验结果比较,43,不良反应：舒普深组1例(3.2%)表现为用药后排便次数增加，对照组3例(10%)中有1例因头痛；1例因严重的头晕、恶心未完成疗程被迫停药；1例用药后排便次数增加，考虑与用药有关。但两组差异无显著性(P=0.364)。,安全性,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(9),44,舒普深与亚胺培南/西司他丁均有很高的抗细菌 感染作用，可用于重症感染病例，特别是产酶 耐药菌引起的严重感染的治疗用药。,舒,普深与泰能治疗下呼吸道感染的随机对照临床研究(10),结 论,45,
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