ASCO胰腺癌进展ppt课件

2018年ASCO胰腺癌新进展,1,内容提纲,转化性研究：吸烟与胰腺癌、超声内镜弹性应变率比值与化疗个体化选择、Lewis A阴性的胰腺癌 改变临床实践：胰腺癌FOLFIRINOX辅助化疗 新辅助治疗越发受重视：改善患者生存 晚期患者化疗:维持化疗、轮替化疗及S1-IROX、二线化疗剂量调整 免疫治疗：理论与标志物,2,转化性研究,吸烟与胰腺癌 超声内径弹性应变率比值与化疗个体化选择 Lewis A阴性的胰腺癌,3,吸烟的胰腺癌患者寿命缩短,J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1822-1828.,4,吸烟、m6A甲基化修饰与胰腺癌,5,m6A甲基化修饰,m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富的真核生物mRNA转录后修饰形式之一。 该修饰过程是动态可逆的，并由甲基转移酶复合体（METTL3，WTAP和METTL14组成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和相应的阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。目前，m6A的生物学功能已备受关注，并成为生命科学热门研究领域之一。,6,7,8,9,10,11,胰腺癌间质、超声内镜弹性应变率比值SR,胰腺癌丰富的间质是其化疗敏感性差的原因之一。间质影响了化疗药物的运输和弥散，明确胰腺癌间质比例可能有助于胰腺癌化疗疗效预测和方案选择。 胰腺癌术后患者可以通过病理切片分析获知间质比例，但对于非手术患者而言，细针穿刺获得的少量标本并不足以准确分析间质比例。 胰腺癌间质的主要成分是成纤维细胞，成纤维细胞越多，肿瘤相对越硬。超声内镜弹性应变率比值SR可以反映胰腺肿瘤的硬度。,Ann Surg. 2018 Aug 3,12,Ann Surg. 2018 Aug 3,13,在高SR的患者中，可选择吉西他滨+白蛋白紫杉醇,首先在可切除胰腺癌患者中证实了SR和术后病理切片中的间质比例呈正相关，并且可以预测预后。高SR患者预后较低SR患者差，SR是可切除胰腺癌的独立预后因素。 其次，分析了局部进展期胰腺癌患者中超声内镜弹性应变率比值SR的预后价值，令人惊讶的是其并不与预后相关 再次进行分层分析，发现含有白蛋白结合型紫杉醇这一具有去间质化功能药物的AG方案中，SR高的患者预后较SR低的患者好；而对于其他不含白蛋白结合型紫杉醇的基于吉西他滨的化疗方案，SR低的患者效果较好。,Ann Surg. 2018 Aug 3,14,Lewis A阴性的胰腺癌：CEA、CA125的价值,部分胰腺癌患者CA199不升高，其中一个原因就是CA199 是Lewis A 血型抗原的一部分，某些人群由于缺少这种基因，不表达CA199，即使发生胰腺癌也不能合成CA 199 而产生假阴性。白种人群占5%10%。,Ann Surg. 2017 Apr;265(4):800-805.,15,改变临床实践：FOLFIRINOX辅助化疗 辅助化疗史上最长生存期,16,PRODIGE 24/CCTG PA.6: Study Design,17,18,19,20,21,22,PRODIGE 24/CCTG PA.6: Conclusions,In patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma, adjuvant mFOLFIRINOX significantly prolonged DFS, MFS, OS, and disease-specific survival vs gemcitabine Median DFS: 21.6 vs 12.8 mos (HR: 0.58; 95% CI: 0.46-0.73; P .0001) Median MFS: 30.4 vs 17.7 mos (HR: 0.59; 95% CI: 0.46-0.75; P .0001) Median OS: 54.4 vs 35.0 mos (HR: 0.64; 95% CI: 0.48-0.86; P = .003) DFS benefit favored mFOLFIRINOX across all analyzed subgroups mFOLFIRINOX associated with more toxicity than gemcitabine but AEs generally manageable Investigators conclude that in Western countries mFOLFIRINOX should be considered as new SoC following resection for patients with pancreatic cancer and good performance status,Conroy T, et al. ASCO 2018. Abstract LBA4001.,23,24,新辅助治疗越发受重视：改善生存,PREOPANC研究 可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好 新辅助治疗+手术胰腺癌患者生存期长,25,PREOPANC研究,26,27,28,29,30,31,PREOPANC: Conclusions,In patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer, investigators suggest that preoperative radiochemotherapy may improve outcomes compared with immediate surgery Median OS: 17.1 vs 13.7 mos, respectively (P = .074) Median DFS: 9.9 vs 7.9 mos, respectively (P = .023) R0 resection: 63% vs 31% (P .001) Toxicity comparable between arms Serious AEs: 46% vs 39% (P = .28),van Tienhoven G, et al. ASCO 2018. Abstract LBA4002.,32,可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好,J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(5):515-522. doi: 10.1200,33,可手术胰腺癌患者接受新辅助化疗预后更好,中位生存期：UR：21m vs NAT：26m,34,真实世界研究：新辅助治疗后接受手术治疗局部进展期胰腺癌患者预后好,415 局部进展期胰腺癌患者 均有接受新辅助治疗 接受超过5个月化疗但未行手术治疗患者：19.9个月 接受超过5个月化疗但未行手术治疗患者+SBRT：25.5月 新辅助治疗+手术：35.3个月,35,晚期胰腺癌患者化疗,维持化疗： PRODIGE 35-PANOTIMOX 轮替化疗： GABRIOX 期结果 S1-IROX 二线化疗剂量调整：NAPOLI-1,36,37,FOLFIRINOX直至进展，FOLFIRINOX诱导后LV5FU维持治疗，或序贯吉西他滨和FOFIRI.3一线治疗在转移性胰腺癌：一项随机II期研究（PRODIGE 35-PANOTIMOX）,38,背景,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,Canray T et al.NEJM 2011;364:1817-25.,39,背景,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,40,背景,FOLFIRINOX方案限制性毒性有血液学及非血液学（消化道，神经毒性) 我们研究评估奥沙利铂”stop and go”策略，如结直肠癌OPTIMOX1研究，以及一个可供选择的后续策略,Tournigond C.JCO 2006;20:394-400.,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,41,PRODIGE 35 PANOPTIMOX的研究设计,转移性胰腺癌患者 未接受过化疗,R,A组：12个周期的Folfirinox,B组：Folfirinox（8个周期），随后LV5FU2*用于疾病控制，假使发生进展，引入Folfirinox,C组：Folfiri3*(2个月)以及吉西他滨*连续治疗（2个月）,分层因素 中心 胆道支架 年龄65岁,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,首要终点来评估6个月PFS率,42,PRODIGE 35 PANOPTIMOX的研究设计,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,43,基线特征,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,44,首要终点（mITT）6个月无进展生存率,A组结果与PRODIGE 4 生存率结果相一致 Firgem(C组)考虑为无效的 Folfirinox与5FU(B组)维持治疗考虑为有效的,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,45,无进展生存期(PFS),Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,46,总生存期（OS）,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,47,耐受性：最常见3-4级不良事件,两个患者死于治疗相关原因：一个是败血症来自folfirinox组，一个是高渗性昏迷来自firgen组,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,48,耐受性：治疗中止,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,49,结论,胰腺癌患者在4个月的诱导化疗控制后使用FOLFIRINOX与维持治疗LV5FU2似乎是可行和有效的，Firgem化疗方案在试验里似乎是无效的 未预料到最大程度的神经毒性比维持治疗组发生率更高，主要是由于奥沙利铂的更高的累积毒性，更有甚者，3-4度的神经毒性发生在维持治疗组 其他分析仍在进展中，我们正在等待生活质量的结果，疾病控制的时间，和亚组分析 一项期试验对照folfirinox对比folfirinox联合5FU维持治疗来确认这些结果是必要的,Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000,50,白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX序贯治疗转移性胰腺癌：GABRIOX期结果,51,研究背景,FOLFIRINOX （FFX）和白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨（AG）在转移性胰腺癌（MPC）中与吉西他滨单药相比有显著的疗效改善。 GA和FFX交替可以克服耐药性和延缓肿瘤进展。我们设计了评估AG序贯FFX一线治疗方案的多中心I-II期临床试验。 I期建立了推荐剂量，并在12例患者的扩展队列中证实了其可行性（ Assenat et al, ESMO 2016 ）。II期评估推荐剂量的疗效。,52,研究方法,II期研究中，AG和FFX方案按顺序给药，每周期AG方案后序贯2周期FFX。AG给药时间为1,8,15.所有的化疗按照标准进行，除了吉西他滨（10mg/m2/min）。 主要研究终点：提高ORR；次要研究终点：评估安全性、PFS和OS。 联合治疗方案在53例可评估患者中22例客观缓解的话被认为是充分有效的。,53,患者特征,54,肿瘤缓解 ORR 64.9% 达到研究终点（预设ORR 42%）,55,PFS 达到9.6m,56,OS：17.8m,57,疗效：肿瘤缓解（RECIST 1.1）,3.5%的患者达CR；部分缓解为59.7%；疾病稳定占21%患者，疾病进展为15.8%。达到主要研究终点，ORR为64.9% (95% CI: 49.3-75.5).,58,结论,该II期研究证实了I期的数据，这种交替的AG和FFX治疗方案具有可接受的毒性和高缓解率。 生存的结果是有希望的，并考虑在进一步的随机试验中加以验证。,59,S1+L-OHP+IRI,60,61,62,63,Dose Modifications of Liposomal Irinotecan + 5-Fluorouracil/ Leucovorin in NAPOLI-1: Impact on Efficacy,62%实验组患者需要调整剂量,64,免疫治疗：理论与标志物,65,66,PD1联合化疗治疗胰腺癌,入组晚期胰腺癌患者11名，接受派姆单抗联合吉西他滨以及白蛋白紫杉醇的治疗方案。 最终评估其中10人，2人PR，6人SD，2人PD，则ORR为20%。,Br J Cancer. 2017 Jun 27;117(1):33-40,67,68,69,未接受过治疗或手术及辅助治疗后一线治疗的转移性胰腺癌患者，给予indoximod（1200 mg，bid）和G/N（G：1000 mg/m2，N：125 mg/m2，每周1次，3周后停用1周，4周为1周期），直至疾病进展或毒性反应。 主要终点是中位OS期，目标由历史对照组8.5个月提高到12.1个月（HR 0.70）；次要终点是ORR,70,共104例患者疗效可评估（EE）。EE患者的ORR为46.2%（48/104），其中完全缓解（CR）占1%（1/104），部分缓解（PR）占45.2%（47/104），中位OS期为10.9个月。 乏力、恶心和贫血是最常见的不良反应事件，但总体可耐受。通过免疫组化从活检样本（n11）中获得的免疫学数据表明，与治疗无缓解患者相比，缓解患者在治疗2个周期后瘤内CD8表达增加。,71,抗CTGF人重组单克隆抗体pamrevlumab联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗局部晚期胰腺癌患者对可切除性和切除率的影响 基于抗CTGF人重组单克隆抗体pamrevlumab可以抑制结缔组织粘附的进展,72,在这项/期研究中，37例未接受过治疗的LAPC患者按2:1随机进入A、B两组，A组接受pamrevlumab吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（G/N）治疗，B组接受G/N治疗。完成6个周期治疗的患者接受可切除性评估，符合条件者行手术切除，不行辅助治疗，是否给予二线治疗参考研究者意见决定 A组患者符合手术条件比例和手术切除率均高于B组（70.8对15.4%，33.3%对7.7%）。在OS方面，手术切除者较不能手术者（NE对18.56个月，P0.0141）明显提高；而PFS方面无显著差别（16.39个月对10.09个月，P0.1049；16.39个月对10.38个月，P0.3778）。,73,74,75,76,77,未来将是免疫治疗联合治疗的时代,78,79,80,免疫治疗标志物,81,dMMR/MSI-H,82,PDL1表达,83,肿瘤浸润淋巴细胞TIL CD8 CD28 CD39,PD-1/PD-L1抑制剂发挥作用，也需要肿瘤附近淋巴细胞的参与，所以TIL的丰度也可以作为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的标志物，这通常是使用免疫组化评估肿瘤组织CD8+T细胞的浸润情况来实现的。而CD28，作为一种共刺激因子信号，也得到了关注。TIL细胞中CD28+的比例越高，通常也预示着治疗得到响应的可能性越大，这也可以通过免疫组化来进行检测,84,在CD8+的TIL中，只有一小部分对肿瘤的抗原敏感,继续深入地研究发现，CD39的表达差异是区分CD8+ TIL是否对肿瘤敏感的关键因子。 CD39是一种与慢性免疫细胞刺激有关的分子,通常在多种恶性实体瘤中明显上调。CD8+CD39+的TIL与慢性抗原持续刺激特征符合，表明这类TIL的活性被抑制住了，但是其抗肿瘤能力依然存在，只是需要有外来力量来解除其抗肿瘤能力的抑制，而PD-1/PD-L1抑制剂刚好就可以解除该类抑制。所以CD8+ TIL中CD39+的比例越高，就越可能让PD-1/PD-L1发挥作用。,85,肿瘤突变负荷TMB：tumor mutation burden,86,87,哪些患者推荐行TMB检测?,Chalmers教授分析过来自167种癌症的10万份肿瘤组织标本的数据，结论是如下20种癌症，TMB高的概率超过10%，非常值得去测一测： 皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌 原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、 肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。,88,血TMB,89,90,DNA甲基化评分系统,柳叶刀呼吸医学就发表了一篇新的文章，表示DNA甲基化可能成为PD-1免疫治疗最新预测标志物。该研究通过肿瘤组织DNA的甲基化芯片分析，发现了301个CpG岛的甲基化水平与非小细胞肺癌患者接受PD-1阻断治疗的临床响应显著相关。而基于这301个CpG岛甲基化水平组合而成的EPIMMUNE特征，则是无进展生存率 (PFS)和整体生存率 (OS)的独立预测指标。,91,正向预测指标-基因突变,POLE突变：肠癌 POLE基因的致病性变异（6/182，3.3%），TMB值远高于组内患者的中位TMB值（305 vs 11 muts/Mb），但其中五例为MSS。 肺癌及子宫内膜癌。 PBRM1突变的肾癌：PD1有效率78.8% DNA损伤修复基因缺陷的尿路上皮癌：PD1有效率80% 负责DNA损伤修复（DNA damage repair，DDR）的基因，发生了错误，那么细胞就乱套了，甚至就会癌变。事实上，的确部分癌细胞存在着各种各样的DDR基因缺陷，这些基因包括：BRCA、POLE突变、ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等,92,携带有明确致病性DDR突变的患者，有效率为80%；携带怀疑致病性DDR突变的患者，有效率为54%，无DDR突变的患者，有效率为18.8%，差异显著 在泌尿系统中，MMR缺陷发生率很低，DDR缺陷发生率却不低，其主要形式是DNA双链断裂修复机制缺陷。DDR或者MMR缺陷的病人，TMB都会高,93,肺癌中TP53/KRAS突变导致TMB高,KRAS G12D突变能够产生与HLA-C*08:02高亲和力结合的新抗原，而被T细胞识别。,Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3012-3024 N Engl J Med 373; 17 nejm.org October 22, 2015; The New England journal of medicine 2016; 375: 2255-62; The New England journal of medicine 2016; 375: 2286-9,94,负向预测指标,MDM2/4与DNM3TA基因扩增：疾病爆发性进展 B2M和HLA基因：评价免疫系统是否有功能性缺陷，其中任一基因突变，肿瘤免疫循环功能受损，PD-1/PD-L1抗体药物的疗效都会减弱。 ALK和EGFR基因突变 血清LDH：有临床数据表明，血液中的LDH高的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，尤其是恶黑和肺癌的患者,95,96,不同标志物之间的关系,97,MSI-H则TMB一般也高，反之则不然,98,病例分享,【基本信息】患者男性，52岁，因“上腹部隐痛”于2017年5月就诊重庆某医院，行MR未发现明显异常，对症治疗后右上腹痛加重。于是进一步寻求诊断和治疗 【既往史】既往吸烟史、糖尿病史、胆结石胆囊切除。 【家族史】无 【辅助检查】 肿瘤标志物：CA125 ，CA19-9 免疫组化：CK(+)，PR(-)，Vim(-)，P53(+)，CD56(-)，CgA(-)，Syn(-)，CD10(-)。,99,发现胰腺体尾部肿块，考虑胰腺癌、并肝右后叶转移瘤，大网膜，肠系膜及盆地多发种植转移,100,病理检查结果,胃底贲门：粘膜内见明显异型细胞巢，倾向低分化腺癌 脾曲：管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。 乙状结肠30cm：管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。 乙状结肠20cm：管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。 胰体尾：少量穿刺组织内见上皮性乳头结构。酶标后提示异性的破碎的腺上皮，提示恶性。,101,102,分子病理学报告,(1) TMB-H，位于数据库前4%； (2) MSI-H，高度微卫星不稳定 (3) 出现MLH1基因缺失突变，可能导致dMMR； (4) KRAS/TP53 共突变，也可能导致高TMB； (5) 未发现免疫治疗负向相关基因变异。,103,PR,104,肿瘤标志物变化,105,总结,让患者戒烟有助于胰腺癌患者生存延长；超声内镜弹性应变率高的患者可考虑使用白蛋白联合紫杉醇进行治疗；胰腺癌患者可考虑常规性CA199+CEA+CA125检查 体能状态好的胰腺癌患者应该使用FOLFIRINOX辅助化疗 局部晚期患者尽可能行新辅助治疗再进行手术，可改善患者生存 晚期患者化疗:维持化疗、轮替化疗及S1-IROX可以借鉴 dMMR或者高TMB胰腺癌患者可考虑使用PD1抗体治疗 免疫治疗标志物：dMMR；PDL1；TMB及bTMB；基因突变,106,