药物性肝炎指南ppt课件

药物性肝损伤诊治指南解读 1 2014全球首个关于DILI的临床指南颁布 2 2015中国首部DILI临床诊治指南颁布 3 背景 药品种类繁多人口基数庞大中草药保健品随意使用公众及医务人员认知不足缺乏规范符合中国国情的DILI指南 4 引起DILI药物 抗感染药物 含抗结核药物 抗肿瘤药物中草药及营养保健品中枢神经系统用药代谢性疾病用药非甾体类消炎药激素类药物生物制剂 5 TCM NM HP DS 目前统计资料显示由于 引起DILI占 面临问题 成分难以确定 缺乏严格监管 6 危险因素 遗传因素 HLA基因多态性非遗传因素 年龄 性别 妊娠 基础疾病 肝炎病毒 糖尿病药物因素 药物间相互作用环境因素 吸烟和饮酒 7 对DILI的耐受 适应与易感 耐受是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据 适应是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据 但继续用药生化学指标恢复正常 易感在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI 且不能呈现适应性缓解 8 DILI的分类和临床表现 固有型DILI intrinsicDILI 和特异质型DILI 固有型DILI具有可预测性 与药物剂量密切相关 剂量越高越易导致肝损伤 潜伏期短 个体差异不显著 APAP是引起固有型DILI的典型代表 特异质型DILI具有不可预测性 临床不常见 个体差异显著 与药物剂量的关系相对不大 动物实验难以复制 临床表现多样化 9 急性DILI和慢性DILI 急性DILI占绝大多数 据估计 约5 7 20 的急性DILI可发展为慢性DILI 慢性DILI约占所有DILI的13 6 另有研究显示 急性DILI发病3个月后约42 的患者仍存在肝脏生化指标异常 随访1年约17 的患者仍存在肝生化指标异常 胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性 目前多采用2010年美国DILIN提出的慢性DILI定义 是指DILI发生6个月后 血清ALT AST ALP及胆红素仍持续异常 或存在门静脉高压或慢性肝损害的影像学和组织学证据 10 肝细胞型 胆汁淤积型 混合型DILI R计算方法 ALT 正常值高值 ALP 正常值高值R 5为肝细胞损伤型R 2为胆汁淤积型2 R 5为混合型 11 DILI的生物学标志物 理想的DILI生物标记物 BM 应有助于判断亚临床DILI 提高已有DILI的诊断率 区分DILI的轻重程度 鉴别适应性和渐进性DILI 以及帮助判断DILI的预后等 但目前临床上仍以血清ALT ALP TBIL以及INR作为判断DILI严重程度及其预后的常用指标 缺乏DILI特异性 近年陆续报告多种新的细胞损伤相关BM 其价值尚需在各种DILI和其他原因肝损伤中进行广泛验证 12 诊断策略 1978年Hy s法则及不断更新的优化方案 1978年日本 肝和药物 研究会诊断标准 20世纪90年代早期 Danan方案及在此基础上改良的RUCAM评分系统 由于此系统具有较高的可靠性 可重复性以及特异性 现多数沿用至今 1997年Maria方案2004年 日本肝病学者提出了新方案 在RUCAM评分系统基础上增加药物淋巴细胞刺激试验 DDW J 2007中华医学会消化病分会肝胆学组 2009结构性专家诊断程序 SEOP 2014年美国胃肠病学会临床指南 特异质性药物诱导性肝损伤 idiosyncraticDILI IDILI 的诊断和处理 实践证明 RUCAM仍是当前最好的DILI诊断工具 13 Hy s法则 与对照药物或安慰剂比较 该药物更容易导致患者血清ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高 在临床试验中 在出现转氨酶升 aminotransferase AT 通常高于正常值3倍以上的同时 少数患者会出现血清TBL高于正常值2倍以上 而此前患者没有胆汁淤积的表现 ALP上升 没有其他原因可以解释患者出现AT和TBL升高 例如甲型 乙型或丙型病毒性肝炎 慢性或急性肝病 或者其他导致肝损伤药物 14 15 16 Scores excluded score8 17 18 19 何时进行肝脏活检 临床和实验室检查仍不能确诊 尤其AIH仍不能排除时停药后 生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象停药1 3个月 生化指标未降至峰值的50 或更低怀疑慢性DILI或伴其他CLD时长期使用某些可能导致肝纤维化的药物 如甲氨蝶呤 20 0级 无肝损伤 患者对暴露药物可耐受 无肝毒性反应 1级 轻度肝损伤 生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和 或ALP升高 同时TBIL 2 5mg dl且INR 1 5 多数患者可适应 可有或无乏力 虚弱 恶心 厌食 右上腹痛 黄疸 瘙痒 皮疹或体重减轻等症状 2级 中度肝损伤 肝功能减退 血清ALT和 或ALP升高 且TBIL 2 5mg dl 或虽无TBIL升高但INR 1 5 3级 重度肝损伤 患者需要住院治疗 或住院时间延长 血清ALT和 或ALP升高 且TBIL 2 5mg dl或INR 1 5 4级 急性肝衰竭 血清ALT和 或ALP水平升高 且TBIL 10mg dl 同时至少出现 1 肝功能失代偿 腹水或肝性脑病 INR 1 5 和 或 2 与DILI相关的其他器官功能衰竭 5级 致命 因DILI而死亡或需接受肝移植 21 DILI的规范诊断格式 完整的DILI诊断应包括病因 临床类型 病程 RUCAM评分结果及严重程度分级 1 药物性肝损伤 肝细胞损伤型 急性 RUCAM9分 极可能 严重程度3级 2 药物性肝损伤 胆汁淤积型 慢性 RUCAM7分 很可能 严重程度2级 22 鉴别诊断 DILI的临床诊断为排除性诊断 应结合用药史 临床特征和生化学动态改变的特点 药物再刺激反应 其他肝损伤病因的排除等进行综合分析 若仍不能明确诊断 可行肝活检组织学检查 有基础肝病的患者 应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测 在诊断DILI时应十分慎重 需排除原有肝病的发作或加重 以便作出正确的治疗选择 对难以确诊DILI的病例 可参照结构性专家观点程序 SEOP 进一步分析药物与肝损伤之间的相关性 在AIH基础上发生的DILI 药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的DILI AI DILI 常难以鉴别 除了详细的采集用药史 分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后的反应 肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段 23 DILI的治疗 对任何类型的DILI 首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的药物 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险 FDA药物临床试验中停药标准可供参考 1 血清ALT或AST 8ULN 2 ALT或AST 5ULN 持续2周 3 ALT或AST 3ULN 且TBIL 2ULN或INR 1 5 4 ALT或AST 3ULN 伴疲劳及消化道症状等逐渐加重 和 或嗜酸性粒细胞增多 5 24 DILI的治疗 特异质型DILI目前尚无特效治疗药物 对成人药物性ALF SALF早期 可选用N 乙酰半胱氨酸 NAC a 视病情可按50 150mg kg d 给药 对于儿童药物性ALF SALF 暂不推荐应用NAC c 伴有自身免疫特征的DILI多对糖皮质激素应答良好 且在停用药物后不易复发 这与自身免疫性肝炎有本质区别 伴有胆汁淤积的DILI可试用熊去氧胆酸 UDCA 腺苷蛋氨 SAMe 及糖皮质激素等进行治疗 妊娠合并药物性胆汁淤积 可试用UDCA和 或SAMe 且应加强胎儿监护 CFDA批准异甘草酸镁可用于治疗各型DILI 肝细胞型和混合型DILI也可试用甘草酸制剂 水飞蓟素 双环醇及多烯磷脂酰胆碱等进行治疗 对药物性ALF SALF和肝硬化失代偿期等重症患者 可考虑肝移植治疗 b 25 DILI的预后 Hy s法则对判断DILI预后有重要参考价值 若在临床试验数据库中发现符合Hy s法则的案例 应高度重视相关药物的肝毒性问题 26 DILI的预防 管理与展望 临床医师应熟悉TCM NM DS的药效及不良反应 严格按照病情需要和药品说明书遣方用药 充分注意药物的配伍原则和配伍禁忌 应加强对公众的健康教育 促使改变 TCM NM DS安全无毒 的错误观念 警惕民间偏方 验方及有毒植物等的肝毒性 LiverTox网站和HepaTox网站等网络互动平台的建立 发展 完善和应用有助于医药专业人员和公众对DILI的认知 在临床实践和科研中可充分加以运用 27 Thanks 28