药物性肝损伤指南解读修改后ppt课件

药物性肝损伤指南解读 1 内容 一 概念二 流行病学三 发病机制四 DILI的病理分类五 DILI的临床分型和表现六 实验室 影像和病理检查七 诊断和鉴别诊断八 治疗 2 2 概念 药物性肝损伤 DILI 是指由各类处方或非处方的化学药物 生物制剂 传统中药 TCM 天然药 NM 保健品 HP 膳食补充剂 DS 及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤 3 3 流行病学 4 发达国家介于1 100000 20 100000法国2012年DILI年发病率约为13 9 100000冰岛2013年DILI年发病率约为19 1 100000我国急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20 4 引起DILI的药物 5 中草 成 药所致DILl以中成药常见 单一用药以雷公藤及土三七多见 抗肿瘤药物所致DILl多以化疗联合用药多见 两类文献中 中草 成 药和保健品引起的DILl均在20 左右 单独报道的药物多为何首乌 菊三七 黄药子 5 NSAIDs肝毒性 对乙酰氨基酚 通常1g以下不发生肝损 5g肝损发生率很小 10g引起肝功能衰竭 6 引起肝损的常见中药 菊三七 苍耳子 何首乌 雷公藤 苦楝 艾叶 天花粉 斑蝥 合欢皮 铅丹 葛根素 黄药子 地榆 毛冬青 桑寄生 麻黄 黄芪 柴胡 独活等壮骨关节丸 大小柴胡汤 复方青黛丸 牛黄解毒片 克银丸 白癜风胶囊 昆明山海棠片 肠清茶等菊科的千里光属 泽兰属 菊三七属和蜂斗菜属 紫草科的所有属 豆科的猪屎豆属和野百合属 兰科的羊耳蒜属 7 危险因素 8 药物代谢酶 药物转运蛋白 人类白细胞抗原系统等的基因多形态 年龄 性别 妊娠 基础疾病 饮酒增加度洛西汀 APAP 甲氨蝶呤 异烟肼等引起的DILI风险 吸烟对DILI易感性影响尚不清楚 8 DILI的耐受性 适应性及易感性的定义 耐受性 是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据 适应性 是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据 但继续用药生化学指标恢复正常 易感性 是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI 且不能呈现适应性缓解 准确区分上述概念对DILI的治疗决策有重要意义 9 发病机制 固有型肝毒性特点 短期内 数日 引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型 10 10 发病机制 11 特异质型肝毒性特点 剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大 数月 仅在少数患者产生肝损伤 11 发病机制 指南提出 将DILI的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确 目前观点认为 肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素 指南新引进 恢复性组织修复 RTR 的概念 RTR以肝细胞再生和肝组织修复为特征 12 DILI的病理 根据靶细胞分为肝细胞损伤 胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤 根据临床分型分为肝细胞损伤型 混合型 胆汁淤积型和肝血管损伤型 根据病程分为急性和慢性 急性DILI包括小叶性肝炎 轻 中 重度 混合性肝炎 淤胆性肝炎 单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征 SOS 肝小静脉闭塞症 VOD 慢性根据其发展过程分为慢性肝炎 肝纤维化 肝硬化 胆管消失综合征 慢性淤胆型肝炎 胆汁性肝纤维化 胆汁性肝硬化 SOS VOD 淤血性肝纤维化 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症 IPH 不同分类之间均有其对应关系 总结而言 DILI的特点为损伤靶点多 病理类型多 囊括了肝脏病理的所有范畴 无特异性 13 DILI的病理分类 14 DILI的病理分类 15 DILI的临床分型和表现 16 病程 急性DILI和慢性DILI发病机制 固有型和特异质型 受损靶细胞类型分类 R ALT实测值 ALTULN ALP实测值 ALPULN 16 临床表现 急性DILI临床表现通常无特异性潜伏期差异很大 可短至1至数日 长达数月多数患者可无明显症状血清ALT AST及ALP GGT不同程度的升高部分患者可有乏力 食欲减退 厌油 肝区胀痛及上腹不适淤胆明显者可有全身皮肤黄染 大便颜色变浅和瘙痒等少数患者发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多 关节酸痛等过敏表现 还可能伴有其他肝外器官损伤的表现病情严重者可出现ALF或SALF 17 17 慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎 肝纤维化 代偿性和失代偿性肝硬化 AIH样DILI 慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征 VBDS 等 少数患者还可出现SOS VOD及肝脏肿瘤等 SOS VOD可呈急性 并有腹水 黄疸 肝脏肿大等表现 18 临床表现 18 实验室 影像和病理检查 实验室检查ALT ALP GGT Tbil INR影像超声 CT MRI ERCP病理检查新的生物标志物细胞凋亡相关的BM 细胞坏死相关的BM 线粒体特异性BM 与免疫应答相关的BM 反映胆汁淤积的BM 与药物代谢相关的BM等 19 19 诊断和鉴别诊断 20 诊断难点 发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎 非甲 非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点 1 用药史 2 肝损伤 3 药物与肝损伤之间的因果关系 20 诊断要点 需注意排除其他病因所致肝损伤当有基础肝病存在时 叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重 需注意鉴别 当有多种病因存在时 更难诊断DIL 21 21 22 严重分级 DILI严重程度分级 国际上将急性DILI严重程度分为0 5级 结合我国肝衰竭指南 分级如下 23 DILI的规范诊断格式 规范诊断格式 命名 临床类型 病程 RUCAM评分结果 严重程度分级 如 药物性肝损伤 肝细胞损伤型 急性 RUCAM9分 极可能 严重程度3级 药物性肝损伤 胆汁淤积型 慢性 RUCAM7分 很可能 严重程度2级 24 鉴别诊断 应与各型病毒性肝炎 NAFLD 酒精性肝病 AIH PBC 肝豆状核变性 1 抗胰蛋白酶缺乏症 血色病等各种疾病鉴别少数DILI患者因临床表现与经典的AIH相似 可出现相关自身抗体阳性 1 在AIH基础上出现DILI 2 药物诱导的AIH 3 自身免疫性肝炎样的DILI鉴别需行肝穿 AIH 组织学表现浆细胞浸润 干细胞呈玫瑰花环样改变 以及淋巴细胞穿入现象AL DILI 汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积 25 治疗 基本治疗原则 1 及时停用可疑肝损伤药物 尽量避免再次使用可疑或同类药物 2 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险 3 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗 4 ALF SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植 26 26 停药 最为重要的治疗措施 1A 约95 患者可自行改善甚至痊愈少数发展为慢性极少数进展为ALF SALF 27 27 停药原则 出现下列情况之一应考虑停用药物 1B 1 血清ALT或AST 8ULN 2 ALT或AST 5ULN 持续2周 3 ALT或AST 3ULN 且TBil 2ULN或INR 1 5 4 ALT或AST 3ULN 伴逐渐加重的疲劳 恶心 呕吐 右上腹疼痛或压痛 发热 皮疹和 或嗜酸性粒细胞增多 5 28 28 药物治疗 29 不推荐2中保肝抗炎药物联运用 也不推荐预防性用药来减少DILI的发现 2B 29 DILI的预后 急性DILI预后良好 慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤 胆汁淤积型DILI停药3个月 3年恢复 少数患者预后不良 药物性ALF SALF病死率高 美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中 3周内未行肝移植生存率仅为23 接受肝移植患者生存率为42 30 30 预防 严格按病情需要合理选择药物种类 剂量和疗程用药期间定期进行肝脏生化监测加强患者的用药教育消除TCM NM HP DS无毒的错误认识 31 31 32 33 34 35 36 谢谢 36