血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇

血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇 1 50年血液科发展 例 造血干细胞移植 全球造血干细胞移植数量持续增加 WBMT http www wbmt org en document archive 2 同时 造血干细胞移植的治疗相关死亡率下降生存率提高 NatureReviewsCancer10 213 221 March2010 生存率 2 yeartreatment relatedmortality 生存率 生存率 治疗相关死亡率 1 yearoverallsurvivalfroacuteleukaemiasinanyremission CMLorMDS AfterHLA matchedsiblingHSCTforAMLinCR2 AfterunrelateddonorHSCTforAMLinCR2 3 为什么有这样的进展 骨髓及造血干细胞移植里程碑事件 HematopoieticStemCellTransplantationinClinicalPractice JenniferTreleaven A JohnBarrett 4 由于大剂量化疗的广泛应用 曲霉感染的发生率增加 但 曲霉的诊断困难 传统诊断方法报告的诊断率低 但目前 血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战 1 急性白血病患者 尸检 异基因HSCT受者 尸检 Pagano 2001 Pagano 2006 Cornely 2007 Chamilos 2006 Ullman 2007 Wingard 2006 Transnet 2010 Chamilos 2006 Sinko 2008 1 PaganoL etal Haematologica 2001 86 862 807 2 PaganoL etal Haematologica2006 91 1068 1075 3 CornelyOA etal NEnglJMed 2007 356 348 359 4 ChamilosG etal Haematologica 2006 91 1068 1075 1 UllmannAJ etal NEnglJMed 2007 356 335 347 2 WingardJR etal Blood 2010 116 5111 5118 3 KontoyiannisDP etal ClinInfectDis 2010 50 1091 1100 4 SinkoJ etal TransplInfectDis 2008 10 106 109 5 ChamilosG etal Haematologica 2006 91 1068 1075 5 曲霉感染的死亡率仍高随着移植技术的提高 真菌感染日益成为决定移植成败的重要因素 但目前 血液科真菌诊疗仍然面对巨大挑战 2 DelgadoJ etal Blood2006 107 4 1724 1730 英国骨髓移植学会的一项研究 入选41名接受allo HSCT的慢性淋巴细胞白血病患者结果显示 2年总体生存率为51 移植相关死亡率 TRM 为26 出乎意料的是 TRM高与真菌和病毒感染有关 感染是导致死亡的最主要原因 其中真菌感染至少占1 3 6 如何应对挑战 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1 PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies 2 ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术治疗策略药物研发 7 如何应对挑战 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1 PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies 2 ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术治疗策略药物研发 8 抗感染治疗的基本原则 RightDrug RightPatient RightTime 1 2 3 9 如何发现RightPatient RightDrug RightPatient RightTime 1 2 3 真菌培养 耗时较长 敏感性和特异性也不够1组织病理活检 因病情危重 难以广泛开展1 10 其他诊断手段 如何尽早 准确的诊断IFD 11 IFD诊断技术的发展 C O Morrissey InternalMedicineJournal2008 38 477 495 12 目前各种诊断手段的评价 C O Morrissey InternalMedicineJournal2008 38 477 495 2 翁心华等 中华内科杂志2013年第52卷第8期第634 635页 肺部HRCT GM试验 G试验 PCR 目前只在小规模病例中进行了评价 尚待进一步研究1 目前尚未商用标准化 限制了其广泛临床应用1 13 肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位 SteinbachWJ etal JournalofInfection2012 65 453 464 PATHAlliance 注册研究 包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络 中2004 2008年的960例侵袭性曲霉感染患者 感染部位 患者百分比 多部位感染患者中81例有肺部感染 故全部人群中肺部感染的发生率为84 4 14 肺部HRCTvs 胸片 更早发现侵袭性曲霉感染 HeusselCP etal JClinOncol 1999 17 3 796 805 发热第3天 CXR未见肺炎表现 小箭头 中央静脉置管 急性髓细胞性白血病 43ys 女 BAL提示曲霉感染 1天后的7 30AM HRCT提示双侧多发边界不清的结节 发热第8天 CXR提示双侧左上叶圆形不透明影 大箭头 15 16 一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究 目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义 GreeneRE etal Clin InfectDis 200744 373 9 基于肺部CT改变的抗真菌治疗提高患者的生存率 16 肺部HRCT的临床应用评价 C O Morrissey InternalMedicineJournal2008 38 477 495 可靠性 可行性 肺部HRCT兼备可靠性 Reliability 和可行性 Readily 具有重要的临床应用价值 17 MedMalInfect 2014 44 3 89 101 当怀疑IPA时 影像学检查有助于诊断 同时实验室生化检查也可提供诊断依据关键 需要训练有素的眼睛才能够有效的诊断 2014法国IPA诊断专家共识 目前各种诊断手段的综合评价 18 MedMalInfect 2014 44 3 89 101 2014法国IPA诊断专家共识 积极推荐进行多学科合作 面向未来 应建立整合了流行病学 临床 放射和生化检验医生的诊断团队 19 临床经验分享 Blood2012 120 9 1791 1800 如果出现肺部结节和结节浸润 对骨髓抑制或免疫抑制不严重的患者 主要目的是区分良恶性 对积极化疗或免疫治疗的患者 主要考虑急性感染建立一个由肿瘤 呼吸 放射 感染 必要时还包括胸外专家的多学科团队 可针对检查和治疗方案 做出更好的决策 JohnR Wingard佛罗里达大学医学院血液和肿瘤科主任 20 如何应对挑战 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1 PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies 2 ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术治疗策略药物研发 21 什么是理想的治疗策略 BenE dePauw ClinInfectDis2005 41 9 1251 3 Itcannotbedeniedthattimingisofcrucialimportanceinthemanagementofinvasivefungaldisease butthisdoesnotexcuseonefromattemptingtodistinguishmoreaccuratelybetweenpatientstrulyinneedofantifungaltherapyfromthosewhodonotneedany 不可否认 时间对于IFD管理至关重要 但这不应成为理由 而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗 而哪些不用治疗 BenEDePauw教授 国际感染病学权威专著 曼德尔 道格拉斯 贝内特感染病学 作者之一 22 及时性 精准性 早 晚 高 低 及时性 23 经验性治疗兴起于1980 s 相关临床研究 Empiricantibioticandantifungaltherapyforcancerpatientswithprolongedfeverandgranulocytopenia PizzoPA etal AmJMed1982 72 101 111 Empiricantifungaltherapyinfebrilegranulocytopenicpatients EORTCInternationalAntimicrobialTherapyCooperativeGroup etal AmJMed1989 86 668 672 Empiricantifungaltherapyforpatientswithneutropeniaandpersistentfever systematicreviewandmeta analysis GoldbergE etal EurJCancer2008 44 2192 2203 最早关于经验性治疗的报道 24 经验性治疗 诊疗路径 AgrawalS etal JAntimicrobChemother2011 66 i45 i53 Usetobuytimetodiagnosis 多学科团队协作 25 可否同时兼顾 及时性 与 精准性 及时性 精准性 早 晚 高 低 目标治疗 经验治疗 26 前瞻性非比较性研究1Maertens 2005 2Barnes 2009 3Dignan 2009 4Girmenia 2010 5Aguilar Guisado 2010 6随机双盲研究 RCT 1Cordonnier 2009 7Hebart 2009 8Tan 2011 9Blennow 2010 10 诊断驱动治疗 相关临床研究 1 C OriaMorrissey CurrFungalInfectRep2013 7 51 58 2 MaertensJetal ClinInfectDis 2005 41 9 1242 12503 BarnesRA etal JClinPathol 2009 62 64 69 4 DignanFL etal BoneMarrowTransplant 2009 44 51 565 GirmeniaC etal JClinOncol2010 28 667 674 6 Aguilar GuisadoM etal BoneMarrowTransplant 2010 45 159 164 7 CordonnierCetal ClinInfectDis 2009 48 8 1042 1051 8 HebartHetal BoneMarrowTransplant 2009 43 7 553 561 9 TanBH etal IntJInfectDis 2011 15 350 356 10 BlennowO etal BoneMarrowTransplant 2010 45 1710 1718 27 经验性治疗 持续或反复发热抢先 诊断驱动治疗 临床 影像学 GM检查提示真菌感染 主要终点 粒缺恢复以后14天的患者生存率 ClinInfectDis 2009Apr15 48 8 1042 51 PREVERT研究 法国13家教学医院进行的前瞻性 随机 开放标签 非劣效研究 28 主要研究结果 ClinInfectDis 2009Apr15 48 8 1042 51 7dys 9dys 诊断驱动治疗组143例根据临床症状 实验室检查影像学检查开始 经验治疗组150例根据持续72小时以上的发热开始 接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用 39 2 13dys 1475 2252 7dys 61 3 p 0 01 p 0 001 p 0 001 293例粒缺患者 29 2013中国指南修订 首次明确提出诊断驱动治疗 中国侵袭性真菌感染工作组 中华内科杂志2013年第52卷第8期第704 709页 抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果 可分为 预防治疗 经验治疗 诊断驱动治疗 目标治疗 30 肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略 31 诊断驱动治疗 适用患者人群 中国侵袭性真菌感染工作组 中华内科杂志2013年第52卷第8期第704 709页 未确定 拟诊 肺部曲霉感染有上升趋势 在某些医院超过60 当肺部CT有特征或非特征性改变时 都要警惕曲霉感染 考虑启动抗真菌治疗 如 威凡 32 如何应对挑战 推动血液科真菌诊疗发展的三大动力 1 PulmonaryInvolvementinPatientswithHematologicalMalignancies 2 ManagingInfectionsinPatientswithHematologicalMalignancies 诊断技术治疗策略药物研发 33 抗真菌药物研发历程 制霉菌素 NatRevDrugDiscov 2010Sep 9 9 719 27 两性霉素B 灰黄霉素 咪康唑 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 ABCD L AmB 特比萘芬 ABLC 米卡芬净 卡泊芬净 阿尼芬净 伏立康唑 泊沙康唑 抗菌药物的研发投入成本高 后续新药有限 即使上市药物 也要在不同种族人群中得到广泛验证 34 小结 抗真菌治疗的发展是血液科发展的重要推动力 但目前如何尽早 精准的诊断IFD 仍是血液科的重要挑战 新技术 特别是肺部HRCT的广泛应用 带来治疗策略的精进 诊断驱动治疗应时而生 协作 是未来的趋势 建立包括临床 影像 检验等多学科专家团队 35 展望未来 优化的抗真菌治疗将进一步推动血液科发展 摘自JohnBarrett幻灯 36 威凡 权威指南一致推荐的一线首选抗真菌药 ThomasJ etal ClinicalInfectiousDisease 2008 46 3272 360 GeorgMaschmeyer etal EurJCancer 2009 45 14 2462 72 RaoulHerbrecht etal PresentedatECIL3atJuan les PinsFranceSeptember25 25 2009GilbertDNetal TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy 2011 2012中国侵袭性真菌感染工作组 中华内科杂志2013年第52卷第8期第704 709页 37 2014德国AGIHO DGHO癌症患者IFI治疗指南 EurRespirRev2011 20 121 156 174 威凡是治疗侵袭性曲霉感染的金标准治疗推荐 1 威凡是曲霉感染的标准治疗 A 2 如果是其他药物作为一线选择 威凡可作为IA的挽救治疗 B 38 ThankYou 39