血液病治疗新点ppt课件

血液病治疗新点 1 2011年2月4 7日在NewOrleans召开了第52届美国血液学大会 会上各国专家就血液病各领域基础及临床研究进展进行了充分讨论 现就其中热点 亮点内容简介如下 一 急性白血病 AML APL ALL 二 慢性淋巴细胞白血病 CLL 三 多发性骨髓瘤 MM 四 骨髓增殖性疾病 MPD 骨髓纤维化 MF 五 维生素D VD 的非经典作用研究六 关注恶性肿瘤治疗后的长期毒性 2 一 急性白血病治疗新点 急性髓系白血病 Acutemyeloidleukemia AML 是多种独立疾病实体构成的一类恶性克隆性造血系统疾病 细胞遗传学的累及变异促使造血干祖细胞恶性转变 成为具有 自我更新 和增殖 生存优势的白血病干细胞 并出现凋亡障碍 分化阻滞于某一髓系早期阶段 即白血病细胞 此种细胞在骨髓 外周血及其他组织中无节制地增生 积聚 逐渐取代和抑制了原有正常造血 导致贫血 出血 发热和组织器官浸润等临床表现 3 年轻AML诱导治疗 增大蒽环类药量增加靶向治疗药物不适合异基因干细胞移植者 Vellenga教授报告261例CR1后巩固2疗程行ASCT 化疗组和移植组5年无复发生存率为29 和39 总生存分别40 和44 4 老年AML诱导治疗 新方案目前标准方案为Ara C DNR 7 3方案 新药CPX 351的应用与标准方案相比较有更高的反应率 66 7 对51 2 60天内死亡率低 无事件生存 EPS 有统计学意义 但骨髓抑制重 美国西南肿瘤协作组 SWOG 报道雷利度胺10mg d 21 28天一疗程 用于不适合化疗 伴del 5q 者的治疗 硼替佐米与7 3方案联合应用45例CR高达67 5 急性早幼粒细胞白血病 APL 曾经是急性白血病中最凶险 早期死亡率最高的亚型 本病有特殊的发病机制 各国发病率不同 美国Eetey报告5年中APL发病率占AML中的9 6 拉丁美洲报告17 6 哈尔滨血研所资料2540例AML中APL占23 石油地区发病率高 有报告西班牙人爱吃高脂肪食物欧洲黑鲈 RAR 基因涉及造血和脂肪调节 可致VA通路障碍发生PML RAR 基因活化 6 急性早幼粒细胞白血病 APL APL诱导分化治疗 全反式维甲酸 ATRA 近年研究发现ATRA能抑制瘤细胞增殖 直接诱导瘤细胞分化及诱导瘤细胞凋亡 现将ATRA 蒽环类药物联合诱导 已或为标准治疗方案 特别有利于改善APL的凝血异常 控制白细胞数升高及维甲酸综合征的发病率 明显降低了早期死亡率 可使APL的CR高达70 90 7 急性早幼粒细胞白血病 APL APL诱导分化治疗 欧洲APL组 EAPLG ATRA联合化疗治疗年龄 65岁 白细胞 5 109 L 208例初治APL病人 结论是在ATRA用药2 4天时加用化疗对改善凝血异常最有力 日本研究发现对初治患者ATRA45mg m2 d与25mg m2 d 疗程不变情况下CR率相同而副反应减少 8 急性早幼粒细胞白血病 APL APL诱导分化治疗 三氧化二砷 ATO 主要对PML RAR 融合基因有靶向治疗作用 主要是诱导细胞凋亡及部分诱导分化 凋亡途径主要是从细胞线粒体起作用 ATO尚可抑制血管新生 9 急性早幼粒细胞白血病 APL 诱导治疗 欧洲一组340例 年龄 60岁 白细胞 10 109 L的APL病人 随机予以全反式维甲 ATRA 柔红霉素 DNR 阿糖胞苷 AraC 治疗 随访6年的结果为 联合AraC组复发率为13 4 非联合组为29 P 0 013 可见 DNR联合AraC的诱导治疗能降低复发风险 10 急性早幼粒细胞白血病 APL ATO治疗复发APL lengfelder等研究发现 三氧化二砷 ATO 治疗复发的APL有效 中位随访589天后OS率为75 5 PML RAR 融合基因的APL分子复发者分化综合征 高白细胞和致命性出血 的发生率低于血液学复发者 ATO毒性反应不影响后续的移植治疗 我国资料也证实了ATO ATRA对APL病人的致病基因分化 凋亡及信号传导通路的抑制作用及其机制 二者联合用 有利于APL病人的治愈 11 ALL治疗新点 ECOGE2993临床实验1914例资料老年CR率70 年轻病人为90 5年OS老年者21 年轻成人为42 老年ALL疗效差原因如下 较高Ph染色体阳性率 其他不良染色体核型发生率高 高白细胞计数 化疗耐受性差等 12 ALL治疗新点 化疗 靶向治疗联合免疫治疗是提高特殊类型ALL疗效的主要突破点 典型代表为伊马替尼联合化疗 可提高Ph ALL的缓解率 且可提高生存率 用药越早 远期生存率越高 Abstract169 二代酪氨酸激酶抑制剂 达沙替尼 也进入Ph ALL的一线治疗 欧洲成人ALL工作组 EWALL PH 01实验 应用达沙替尼和低剂量化疗 诱导化疗VP方案 治疗Ph ALL 维持治疗用达沙替尼 6 MP或MTX交替应用 CR达90 13 ALL治疗新点 CD20单抗 利妥昔单抗 治疗CD20 ALL有较好效果 CD19 CD3双抗 Blinatumomab 对化疗耐药的前体B ALL有效 且具有清除微小残留病灶作用 14 二 CLL治疗新点 1 2010年10月Lancet报道CLL8国际 期临床研究11个国家190家医疗中心的817例病人 随机分为FC方案 氟达拉滨 环磷酰胺 化疗和FCR方案 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 免疫化疗3年时结果显示 FCR方案组在无病生存及总生存方面均显著优于FC化疗组 二线治疗 国际CLL工作组定义CLL治疗耐药为治疗失败或前次治疗后6个月内疾病进展 此时重复应用FCR方案治疗仍收效 15 二 CLL治疗新点 2 高危CLL病人异基因造血干细胞移植 可使52 的病人获得1年以上无病生存 42 的病人4年无事件生存 3 老年CLL治疗 在美国65 74岁病人占31 75岁以上占44 65岁以下占25 治疗应依个体条件选择不同治疗策略 FC方案 毒性太大 现在认为老年治疗CLL CD20单抗 苯丁酸氮芥为安全有效治疗方案 16 三 MM治疗新动态 1 初始治疗的革新 沙利度胺 硼替佐米 来利度胺为MM初始治疗的主要用药 联合用药显著降低了MM早期死亡率 2 适合移植病人 采用自体干细胞移植 ASCT 移植前后予以VTD方案化疗 硼替佐米 沙利度胺 地塞米松 3年无进展生存 PFS 为68 OS为87 RD方案 来利度胺 地塞米松 诱导治疗后早期行ASCT效果更佳 3年OS率达94 17 三 MM治疗新动态 3 不适合移植患者 对65岁以上初治病人 MPR 马法兰 泼尼松 来利度胺 诱导治疗后以R维持治疗 与MP方案相比较 MPR方案更有效 4 异基因干细胞移植与ASCT相比相关死亡率及GVHD率较高 疗效相似 移植后以TP方案进行维持治疗但生活质量 QoL 评价较差 18 三 MM治疗新动态 5 新型靶点治疗药物 elotugumab 苯达莫司汀 热休克蛋白 HSP 抑制剂 CD38单抗等 19 四 骨髓纤维化治疗的新希望 骨髓增殖性疾病 MPD 研究的重大进展是发现JAK2突变 可谓人类开启了 JAK2 时代 从而使MPD发病机制的认识提高到分子遗传学水平 JAK2突变也简化和确切了MPD的诊断 新药INCB18424 Incyte公司 是世界上首次将治疗靶点直接瞄准MF恶性细胞潜在的异常 为JAK2抑制剂 研究报告115例病人口服此药 6个月脾脏缩小中位值为33 48 病人脾脏缩小至少35 疗效出现于用药后2个月 持续1年以上 相随出现全身状况改善 缓解疼痛 改善贫血 改善胃肠道受压迫症状 体重减轻 行走和屈体活动受限等 值得重视的是JAK2V617F是MF主要突变 见于大半数病人 但它不是唯一的病因 MF发病非常复杂 所以不能忽略联合用药综合治疗争取治愈 20 五 维生素D VD 非经典作用研究进展 VD作为人体重要营养素之一 临床医生只关注佝偻病 骨质疏松性骨折和VD相关 近年研究发现抗骨质疏松药物中只有VD具有改善肌无力和骨密度的双重作用 骨化三醇可促进骨形成 增加骨矿化和肠吸收 抑制血清PTH水平 调节骨转换 从而降低骨折风险 Shane等随机给心脏移植病人骨化三醇或阿伦磷酸盐或安慰剂1年 结果发现 用骨化三醇组可有效减少心脏移植病人因免疫抑制剂带来的骨丢失 21 五 维生素D VD 非经典作用研究进展 需特别注意的是应将VD和活性VD加以区别 VD为营养素 而活性VD如骨化三醇则属于药物 近年研究发现VD不足已成为引发普通人群 尤其是老年人患多种慢性疾病和肿瘤的危险因素之一 22 五 维生素D VD 非经典作用研究进展 研究表明VD缺乏 1 VD通过和肿瘤细胞表达的VDR结合影响细胞核转录因子 调节细胞生长 分化及凋亡 有抑制肿瘤血管增殖作用 更可显著降低乳癌 直结肠癌等发生风险 2 可使体内肾素 血管紧张素 醛固酮系统激活 从而成为诱发高血压的因素之一 23 五 维生素D VD 非经典作用研究进展 3 可致胰岛素受体数量减少 胰岛素抵抗增加 从而使糖尿病 炎症 心血管疾病风险增加 4 低VD状态是致死性卒中的独立预后因素 24 五 维生素D VD 非经典作用研究进展 2010年DiabetesCare杂志一项随访5年的研究显示 血清25 OH D75nmol L的人群相比 前者发生糖尿病前期及高血压前期状态的风险是后者的2 4倍 更多证据表明低25 OH D水平与糖尿病 代谢综合征和心血管疾病相关 VD有较宽的摄入范围 活性VD作为药物安全性 剂量应依循证医学 活性VD作用广泛 分布人体各个器官 约200个人类基因受控于活性VD 所以VD对人体有众多的非经典作用 25 六 关注肿瘤病人治疗后的长期毒性 在过去的30年里 医学进步成功治疗了大量得以长生存的恶性血液病 随之而来的与治疗相关的迟发毒性反应却影响着病人的生活质量 甚至威胁着他们的生命 早期诊断 鉴别这些迟发性毒性反应将有助于对其进行及时合理干预 从而降低病情加剧的风险 迟发反应中以第二肿瘤及心血管疾病是导致病人发病和死亡的主要原因 26 六 关注肿瘤病人治疗后的长期毒性 1 第二肿瘤 欧美肿瘤登记处 1 8862万例病人5年生存者中 女性第二肿瘤累计风险为18 男性为26 见有乳癌 胃肠肿瘤 肺癌 甲状腺癌 骨肉瘤等 化疗药中以烷化剂最危险 放疗剂量 40Gy乳癌风险增加 2 心血管疾病 颈部放疗增加颈动脉狭窄风险 斗篷野照射使中风风险增加5 6倍 胸部放疗联合化疗 心血管病风险增加3 5倍 心瓣膜 功能紊乱 心绞痛 心梗 心衰等 27 六 关注肿瘤病人治疗后的长期毒性 3 烷化剂的应用使MDS AML风险增加 4 放疗可使骨骼肌功能异常 骨坏死风险增加 如放疗剂量 4500cG甲减风险为50 5 老年人骨质丢失 骨折也较常见 所以医生当务之急是选用毒性较小 副作用分散的药物 特别注意计算累计药量 更精确确定放疗剂量及照射野 以提高幸存者的生活质量及生命的保障 28 谢谢 29 30