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HIV/AIDS合并结核的治疗管理,.,结核病是HIV/AIDS最常见的机会性感染之一,两者是相互促进、互为因果的伴发病。随着结核病疫情的急剧上升和艾滋病的迅速蔓延，进一步加强结核病合并HIV感染的流行病学调查、诊疗、预防等显得很重要。国际国内对双重感染的诊断、治疗均很重视,.,中国的结核病疫情,全人口结核菌感染率 44.5% 活动性肺结核患病率 367/10万 涂阳肺结核患病率 122/10万 结核病死亡率 9.8/10万 肺结核死亡率 8.8/10万 初始耐药率 18.6% 继发耐药率 46.5%,.,2006年全国病人发现情况,2006年全国病人发现活动性肺结核病971704例,其中新涂阳468119例,复治涂阳77861例,涂阴415113例,全国新涂阳肺结核病人平均发现率达到79%. 2010年进行第五次全国结核病普查,.,不同年龄组结核感染率,.,TB/HIV流行情况,全球TB/HIV病例在逐年上升 1990年HIV占所有TB患者4.2% 1995年上升到8.9% 2000年上升到13.8% 每年增幅近10%,.,国内双重感染治疗开展情况,2006年初至今国家曾在4省区6个点开展试点项目，他们是： 云南大理市；四川凉山西昌市、达州大竹县；河南开封尉氏县；广西南宁市、柳州市。,.,广西06年7月07年7月试点情况,数据库入选了683名HIV感染者发现了142例HIV/TB双重感染者94例培养阳性 共筛查1036名TB患者14名初筛阳性13名WB阳性 HIV感染者占TB总比例9%(我国结核病多),.,683名HIV/AIDS的CD4分布情况,.,142HIV/TB双重感染人口学状况,.,.,开展双重感染治疗和管理的基本方法,在HIV/AIDS患者中常规筛查TB 在TB患者中常规筛查HIV/AIDS 对双重感染患者进行正规治疗及系统管理 对治疗及管理情况进行评估,.,结核病的诊疗,.,结核病的概念,由结核杆菌感染所致，以受感染组织肉芽肿形成和细胞介导的过敏反应为特征的慢性细菌感染性疾病。,.,结核病分型,原发型肺结核（型） 血行播散型肺结核（型） 继发型肺结核（型） 结核性胸膜炎（型） 其它肺外结核（型）,.,HIV/AIDS双重感染的结核发病方式,内源性复燃：AIDS的机体免疫力降低，可以使体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重新活跃起来，发生继发性结核病。 外源性再感染：AIDS的机体免疫力降低，有的地区出现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌，并很快发病和恶化。 原发感染：多发生于结核病疫情较低的国家和地区，AIDS再感染结核菌后，可发生原发性结核病。,.,结核菌加剧AIDS的可能机制,结核病人的单核细胞对HIV的易感性增高。 结核感染诱导 干扰素（IFN-）、IL-1、2，肿瘤坏死因子（TNF）等因子释放，增强HIV的复制。 结核菌胞壁的阿拉伯甘露糖(LAM)是HIV复制的诱导剂。 结核菌诱导单核细胞内HIVRNA增强，P24增量。 结核菌降低CD4细胞计数，增加HIV病毒载量67倍。 结核杆菌激活HIV感染者的CD4细胞后，也可以促进HIV病毒的复制。,.,HIV/AIDS诱导结核的机制,从结核菌的感染到发病的全过程，细胞介导免疫作用显著大于体液免疫，抗结核免疫力主要由淋巴细胞及巨噬细胞介导，而这当中，CD4淋巴细胞发挥主导作用。感染HIV后，HIV的包膜蛋白与宿主淋巴细胞上的CD4抗原具强大亲和力，外膜上的gp120与CD4抗原组成结合物，介导抗体依赖细胞毒作用，使CD4细胞发生破坏，CD4细胞数量减少。 HIV可以感染骨髓干细胞，使CD4细胞减少，对结核菌的免疫力显著下降，结核菌得以大量繁殖而导致发病。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,1、TB是HIV/AIDS最常见的机会性感染。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,2、TB可以发生在HIV感染的任何阶段，但是经常发生在HIV感染的早期。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,3、艾滋病多合并播散型和肺外结核。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,4、肺结核的胸片表现不典型。 A.HIV感染早期的肺结核病变，与未感染HIV者相同。病灶多位于肺上叶，可呈双侧浸润，有空洞形成，肺有纤维化和皱缩。 B.当HIV感染进展，机体免疫功能受到抑制时，临床症状出现进一步改变，X线上呈现不典型性改变，以中下部病变为多，空洞形成少，胸腔积液、纵隔淋巴结肿大较多。CD4300/ul，肺结核呈典型改变。CD4300/ul，病变呈播散型，播及两肺或其他器官，有的呈进行性，原发性肺结核，肺门淋巴结肿大，肺间质浸润或肺下叶浸润。CD4200/ul，4%的病人发生菌血症。CD4100/ul，49%的病人发生菌血症。,.,CD4细胞水平较低时肺结核病灶常见于下肺,.,病灶进展迅速,类似于炎性改变,.,常常合并其他的肺部感染性疾病如PCP等,.,有些肺部无明显病灶,但痰结核菌阳性,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,5、结核菌检查阳性率低。痰涂片结核菌检查阳性率低，且CD4水平越低检出率越低，主要是因为巨噬细胞内的结核菌容易丧失抗酸性、而且肺外结核和播散型多，CD4细胞水平越低发生干酪样坏死的可能越低， 所以必须进行痰、血液、胸水、腹水、骨髓等标本的培养。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,6.非结核分枝杆菌培养阳性率高HIV感染患者免疫功能低,非结核分枝杆菌感染几率高,因此做结核菌培养尤为重要.,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,7、结核菌素(PPD)试验阳性率低。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,8、艾滋病合并结核病的症状呈非特异性。 发热、咳嗽超过3周，伴咳痰、体重下降，应该考虑有无合并结核的可能。 发热、盗汗、体重下降或不适。 应仔细与艾滋病的消耗综合症、MAC、CMV或其他的机会性感染鉴别。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,9、TB不论是否合并HIV感染，是可以治愈的。但合并HIV后抗结核治疗的效果较差，副作用多。,.,HIV/AIDS混合感染结核的特点,10、艾滋病合并结核病的病理存在差异 典型TB：干酪性坏死性肉芽肿。肉芽肿的周边有Langhans多核巨细胞、组织细胞、淋巴细胞，肉芽肿中心为干酪样坏死。如做抗酸染色可见少数结核杆菌。 HIV/AIDS&TB：由于病程发展迅速，肉芽肿多不能见到干酪样坏死。抗酸染色可见大量结核杆菌。,.,结核病的诊断,.,肺结核的诊断,典型肺结核临床症状和胸部X线表现。* 抗结核治疗有效。 临床可排除其它非结核性肺部疾患。 PPD（5TU）强阳性；血清抗结核抗体阳性。 痰结核菌PCR+探针检测呈阳性。 肺外组织病理证实结核病变。 支气管或肺部组织病理证实结核病变。8 . 检出抗酸分支杆菌。,.,TB的影象学检查方法,X-光胸片是诊断肺结核的最重要方法. HIV感染者常规做肺部X线检查结核阴性者:CD4350者一般半年检查一次,CD4在200-350之间一般3-5个月拍胸片一次,200以下一般2-3个月一次 结核阳性者(包括X-线诊断及痰菌诊断)强化期:每1-2月拍一次,继续期2-3个月一次. 儿童TB应要照侧位片,.,结核病实验室检查,细菌学(一) 涂片染色镜法:抗酸染色直接涂片 灵敏度：104105杆菌/ml，属低敏感性的方法。,.,结核病实验室检查,细菌学(二) 分离培养法: 高灵敏的抗酸杆菌检出方法。在固体培养基中单个结核菌形成菌落约需培养3周以上的时间。 培养法检查往往需要4-8周或更长时间，而延误临床诊断和疗效判定,.,结核病实验室检查,细菌学(三) 分离培养法： 过去结核菌BACTEC 460检测系统：可灵敏检测液体培养基系统中早期生长细菌，初次分离培养阳性率一般可提高10%左右。现在多用生物梅里埃培养系统。 阳性报告时间缩短至10日左右。 可培养非结核分枝杆菌,.,痰检方法,HIV感染者常规做痰细菌学检查首次应留夜间、早晨及即时痰涂片TB诊断为阳性者：治疗2个月、治疗5和6月（初治）或7、8月（复治）再查早晨及即时痰；如强化期结束后痰阳性则治疗3月末再查痰一次。TB阴性者查痰次数同X-检查项目要求对所有HIV感染者做痰及血结核菌培养,.,血培养结核菌,一般不常用，但在双重感染患者做血培养仍有较高的阳性率，可常规培养或胸片高度怀疑TB时做培养,.,结核病实验室检查,血清免疫学（参考） 通过测定人体的结核抗体及结核抗原的一种快速简单检查技术。 由于结核菌的抗原性和特异性差；检测敏感性低。 仍为结核病诊断，特别菌阴肺结核和肺外结核诊断中有价值的实验室辅助检查之一。,.,结核病实验室检查,病理检查：一贯认为持续性淋巴结肿大（PGL）是HIV/AIDS常见的体征，近年来发现PGL大多为淋巴结核，我们曾做29例病人的淋巴结活检，结果结核21例，其他有炎性变、青霉菌。,.,在结核病人群中常规开展HIV筛查,结核病人群中应常规做HIV筛查，但之前必须作好VCT。,.,HIV/AIDS&结核病的治疗,.,HIV/AIDS&结核病,抗结核治疗原则和方法 与HIV(-)的结核病人 大体相同！,.,治疗原则,采用强有力的化疗药物，规律全程地用药，杀灭结核菌，消除传染性，同时给结核病变的修复创造条件，是肺结核治疗的基本。当使用化疗药物，痰菌不能转阴，或虽已阴转但病灶修复不充分，病灶内仍残留活菌将来复发可能性较大时，才使用外科疗法。,.,化疗原则,早期、 规律、 全程、 联合、适量、 督导。,.,化疗全疗程分为两个阶段 强化期 巩固期,强化期杀死繁殖期菌群，防止或减少继发 耐药菌产生 巩固期杀死残留病灶内少数代谢低下或半静止状态的结核菌，防止复发,.,结核病的治疗药物,一线药物：INH（H）、RMP（R）、PZA（Z）、EMB（E）、SM（S）。 二线药物：对氨水杨酸(PAS)、乙硫异烟胺(ethionamide)、环丝氨酸(cyctoserine)、喹诺酮。,.,HIV/AIDS&结核病的药物用法与剂量,.,HIV/AIDS&结核病 治疗方案与疗程的选择,.,双重感染的抗结核治疗原则,.,AIDS 合并TB感染时的HAART,.,结核耐药的选药方法,交叉耐药性与耐药稳定性 明确有单向交叉那要性的药物有紫霉素、阿米卡星、链霉素、乙（丙）硫异烟胺和氨硫脲。明确有双向交叉耐药性的药物有异烟肼、利福类（利福平、利福定、利福喷汀、利福布汀等），阿米卡星和卡那霉素，乙硫异烟胺和丙硫异烟胺，氟喹诺酮类，环丝氨酸和特立齐酮。结核菌对不同抗结核药的耐药性不尽相同链霉素、氨硫脲、环丝氨酸、乙（丙）硫异烟胺一旦耐药不易复敏、而异烟肼、对氨基水杨酸纳耐药后经停用一段时间后85%可以复敏。,.,结核耐药可供选择的化学药物,可以根据结核菌药敏选择药物，耐多药结核（MDR-TB）至少已经耐利福平、异烟肼，考虑到药物的耐药稳定性，利福平、链霉素一旦耐药后不应再用，异烟肼最不稳定，在耐药的情况下仍有一定的抗结核作用，还可以延缓其他抗结核药物的耐药性，乙氨丁醇对结核菌的细胞壁有破壁作用，有效的促进其他药物进入细菌体内的速度，提升了细菌细胞内的药物浓度，根据以上特点，在MDR-TB病例中，我们可以选择相关药物，同时加用氟喹诺酮类，对氨基水杨酸纳等。,.,抗HIV药物和抗TB药物之间的相互作用,1茚地那韦(IDV)与利福平： 利福平使IDV的血药浓度降低 89%，所以建议不联合使用。2IDV与利福布丁：利福布丁使IDV的浓度降低 32%，而IDV使利福布丁的浓度增加2倍。所以如果合用，利福布丁剂量必须降低到 150 mg /d(或300 mg,Biw-Tiw)；而IDV 剂量改为1000 mg,Tid。3依非韦伦(EFV)与利福平： 利福平使EFV的浓度降低2533%，但是初步的药代动力学研究显示，将EFV 的剂量增加到800mg/d，可以弥补利福平的影响。,.,抗HIV药物和抗TB药物之间的相互作用,4EFV与利福布丁：EFV的浓度无变化，利福布丁的浓度降低35%。二者合用要增加利福布丁剂量至 450600 mg/d (或600 mg,Biw-Tiw)，EFV剂量不变。5去羟肌苷(ddI)与异烟肼：因为二者都容易引起外周神经炎，所以合用时可能会增加发生外周神经炎的危险，故应慎重。6ddI与乙胺丁醇：因为二者合并使用可以增加胰腺炎的发生，所以在应用的过程中严密监测血淀粉酶。,.,抗HIV药物和抗TB药物之间的相互作用,7奈韦拉平(NVP)与利福平：利福平可以使NVP的浓度降低37%，如果确实没有其他可以替换的药物，可以小心使用，但是关于使用多大剂量，目前缺乏资料。8NVP与利福布丁：利福布丁虽然可以使NVP降低16%，但是仍可以使用标准剂量。,.,保持患者良好依从性,作好治疗前、治疗时的咨询 做好抗病毒治疗的基线检查 定期检查，一般每月检查肝功、血常规。 定期检查CD4水平、病毒载量。,.,HIV/AIDS患者结核的预防,在HIV/AIDS患者中是否进行结核病的预防是有争议的。 但HIV/AIDS患者如果具有潜在的结核感染，其发生活动性结核的危险明显增加。 大量的前瞻性研究显示异烟肼的预防应用可以减少这种危险。,.,HIV阳性者的结核病预防,关于卡介苗（BCG）的接种：仅HIV阳性而无HIV感染的临床症状者，接种效果良好，但BCG不适合AIDS患者或临床有HIV感染表现者，原因是：（1）BCG可因免疫缺陷而无效；（2）由于患者免疫缺陷可在体内致病或造成病变播散。 预防性抗结核化疗：对HIV/AIDS病人实行预防性化疗，可以改善HIV感染者的生存条件和寿命，但须除外活动性或耐INH结核病患者，否则将贻误治疗。有报告显示，服INH作预防性化疗较对照组，患活动性肺结核的危险性显著降低，达40%左右。,.,HIV/AIDS患者结核的预防方案,主要的适应症PPD 试验5mm硬结和有高危接触史。 过去PPD阳性而没有治疗过。 CD4200/ul。 方案 H 300mg/d,9M/12M。 R/L 600mg/d + Z 20mg/kg/d ,2M/6M。 如果病人不能按时服药，应用活动性TB治疗方案，以减少耐药性的产生。,.,非结核分枝杆菌病,.,非结核分枝杆菌病的定义,非结核分枝杆菌病（NTM）是指由非结核分枝杆菌所引起的疾病。 NTM病多继发于慢性肺病如慢性阻塞性肺病、支气管扩张、肺尘埃沉着病和肺结核等；近年在HIV感染者中发现很多NTM，是HIV/AIDS常见并发症。NTM：指结核分枝杆菌复合群（包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌）和麻风分枝杆菌以外的其它分枝杆菌。,.,NTM特点,临床特点：病程长，临床症状轻，症状与X线表现不相称，抗结核治疗效果差，原始耐药的比例高，细菌学复发率高。 影像学诊断：两肺同时受累多见，右侧多于左侧；肺上叶尖前段多见；多形态表现，滲出、增殖、纤维和干酪性病变；易合并空洞；病变向邻近肺野扩散；可伴有胸腔积液；球形病灶多在3cm以内；病变吸收慢。,.,诊断标准,1.NTM感染：培养阳性 2.NTM病可疑者： 经正规抗结核治疗无效的结核病患者， 痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者； 痰液显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌； 标本中分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和生长与结核分枝杆菌复合群有异； 初治结核病患者首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药； 接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者； 有免疫缺陷但已除外肺结核的肺病患者；,.,NTM治疗,治疗原则根据患者既往用药史和药敏试验结果，选用敏感药物组合成有效的化疗方案。选择至少2种敏感或未曾使用过的抗NTM药物。强化期以敏感药物23种+其他药物34种共612个月，巩固期至少有4种药物共1218个月，或在抗酸杆菌阴转后继续治疗至1824个月，至少12个月。,.,治疗药物,.,利福霉素类及其衍生物,特点： 对RFP耐药菌株的抗菌活性较强；对NTM具有良好的抗菌作用；衍生物半衰期长达840小时，是RFP的210倍，适用于间歇化疗；对繁殖期和休眠期分枝杆菌均有一定的抗菌作用。,.,利福布汀（RBU）为一种半合成的利福霉素S螺旋哌啶衍生物，特点是脂溶性好，巨嗜细胞内浓度高，组织内浓度为血清的510倍，血半衰期长（16小时），对RFP耐药菌和MAC的抗菌活性最强。 利福喷丁（RPE） 其对MAC的抗菌活性亦较RFP强，巨嗜细胞内浓度为细胞外60倍。,.,新型氟喹诺酮类,特点：此类药物有不少具有较强的抗分 枝杆菌活性，对NTM亦有一定的抗菌作用。主要优点是胃肠道易吸收，半衰期长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。,.,氧氟沙星（OFLX） 在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度，OFLX有在巨嗜细胞内聚积的趋势，在巨嗜细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨嗜细胞中产生协同作用。 环丙沙星（CPFX） 具有较强的抗菌活性，在此类药物中CPFX对MAC具有较强的抗菌作用。 左氧氟沙星（LVFX） 具有抗菌作用。在体内吸收后渗透人支气管-肺屏障的浓度极高。,.,司帕沙星（SPFX）该药抗MAC作用与EMB有协同作用，而与RFP合用则有拮抗作用，可通过与EMB合用来克服。 洛美沙星 对结核杆菌和除MAC外的NTM具有一定的抗菌活性。 多氟沙星 对结核分枝杆菌、堪萨斯及偶然分枝杆菌具有明显的抗菌作用。 乙胺沙星 该药对NTM（除MAC外）也有较强的抗菌作用。 莫西沙星和加替沙星也有一定作用。,.,氨基糖甙类,阿米卡星 对MAC作用不大，对其他NTM有一定的作用。 巴龙霉素 对NTM有一定作用。 妥布霉素 抗龟分枝杆菌强于AMK。,.,新型大环内酯类,克拉霉素 抗MAC作用是红霉素的832倍。肺组织中的浓度是血清浓度的10倍，细胞内浓度为细胞外的9倍。 罗红霉素、阿奇霉素也有一定作用。,.,吩嗪类药物 氯法齐明已成为AIDS患者并MAC感染的一种主要药物，对组如堪萨斯、组如瘰疬、组如偶然分枝杆菌等亦有一定的抗菌作用。 EMB 对MAC、堪萨斯、瘰疬、海分枝杆菌等均有一定的作用，无交叉耐药性。 多西环素、SMZ、头孢西丁、泰能等也有一定作用。,.,【预后】堪萨斯分枝杆菌肺病，多数发生于原肺部健康者，且多数对抗结核药敏感，预后佳。而MAC、瘰疬、龟、偶然、脓肿等分枝杆菌肺病，药物不敏感，预后不理想。NTM皮肤感染经积极药物并外科手术病灶，疗效多较好。AIDS合并播散性NTM病疗效差，预后也差。,.,.,
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